噬血细胞综合征与感染
本报讯美国波士顿Beth Israel医院的Fisman医师综合介绍了噬血细胞综合征与感染的关系。
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)是于1939年首次得到描述的一种不寻常的综合征，其特征是发热、脾肿大、黄疸，以及在骨髓和其他组织中噬血细胞作用(红细胞、白细胞、血小板及其前体细胞被巨噬细胞吞噬)等所见。HLH可与恶性、遗传性或自身免疫病相似，但它也突出地与EB病毒感染相关联。
了解此综合征与感染的关系是重要的，因为：1散发性和家族性HLH病例均被感染促发；2HLH可与感染性疾病相似；3HLH可掩盖促发本病的感染性疾病(如内脏利什曼病)；4对HLH的病理生理学有较好的了解，可以搞清免疫系统和感染因子之间的相互作用。[Emerg Infect Dis 2000, 6(6)]
临床及实验室特征组织细胞学会为HLH提出诊断标准，包括临床、实验室和组织病理学特征。发热和脾肿大是最常见的临床征象，但肝肿大、淋巴结肿大、黄疸和皮疹(斑丘疹或结节性突起)亦可见到。中枢神经系统的表现中脑病、假性脑膜炎和惊厥是报告得最多的。这些临床所见可提示急性病毒感染，如EBV、巨细胞病毒(CMV)感染、病毒性肝炎或急性HIV血清转化。
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最突出的实验室异常有血细胞减少，而且可以是严重的。可有溶血伴高胆红素血症和铁蛋白的显著升高。血清(原文如此，应为血浆)纤维蛋白原显著地低，并且可有弥漫性血管内凝血(DIC)。HLH病人循环中纤维蛋白降解物和血清铁蛋白的增高似乎与死亡危险的增加相关。
组织病理学方面，在骨髓、脾脏和淋巴结中以及偶在中枢神经系统和皮肤可见噬血细胞现象。被激活的巨噬细胞可吞噬红细胞、白细胞和血小板、它们的前体细胞和细胞碎片。这些吞噬细胞内似乎填满了其他血细胞。噬血细胞现象也可在肝内存在，但肝脏汇管区淋巴细胞浸润也很常见。
流行病学HLH似乎可发生于所有年龄，虽然遗传性和散发性病例主要在儿童中有过报告；在瑞典，大约每年每百万人中发生1.2例。香港和台湾曾报告大组病例。夏季发病可能较多。
家族型HLH在年幼儿童中以常染色体隐性遗传方式发生；有关基因可能的位点在第9号和10号染色体的长臂上。HLH也可作为Chediak-Higashi综合征的并发症或在X-连锁淋巴增生综合征病人中EBV感染后发生。在这些病人中，致命性传染性单核细胞增多症在病理上与HLH无法区分。
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HLH与感染在HLH病人，某种不平常微生物的弥散性感染可能提示病人有免疫受损；对感染进行治疗后HLH可消退，这又提示HLH可能是继发于基础感染的。对所有满足HLH诊断标准的病人都应作最初的诊断性试验，包括血液和尿液的常规培养和胸部X线检查，以对一些疾病如粟粒型结核进行筛查。对EBV、CMV和小DNA病毒B19也应进行筛查，方法可用血清学试验、PCR、原位杂交或(在考虑CMV时)免疫荧光抗体试验。还应当考虑对HIV和人类疱疹病毒6型进行血清学检查，应当采取咽部和直肠拭子作病毒分离。因为HLH与真菌感染相关，应当对所有的HLH病人都考虑作溶解-离心血培养和检测真菌抗原的试验。即使是确定了某种感染已知与HLH相关，仍应对骨髓或其他组织标本进行细胞标志和T细胞受体基因重排试验，以确定是否有基础的T细胞淋巴瘤。
对基础感染微生物进行广泛检测时，应以流行病学资料和病人的病史为指导。例如，对有基础HIV感染的HLH病人，常发现艾滋病病人容易发生的感染(如肺炎球菌性疾病、肺囊虫病以及马尼弗青霉菌感染)并且与T细胞淋巴瘤相关。对有旅游史或动物暴露史的病人，则应作利什曼原虫病、布氏杆菌病、立克次体病和疟疾等感染的筛查。在骨髓移植病人，应试图从尿、鼻咽和直肠拭子以及组织标本中分离腺病毒。
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病理生理学对血细胞及其前体细胞的吞噬是噬血细胞综合征的标志。对血细胞的吞噬大多是由单核细胞、巨噬细胞完成的。HLH病人脾脏巨噬细胞展示一种被激活的表型，带有MHC一类和二类分子表达的增多和M-CSF受体表达的增多。HLH中对血小板的吞噬增多可受抗血小板IgG增加的促进, 这已在小DNA病毒B19相关HLH报告过。
在HLH，γ干扰素(IFN-γ)、可溶性IL-2受体、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1和IL-6都显著增多，这些因子造成单核细胞的过多激活。有人报告，HLH病人中IL-18分泌过多，这可进一步促进T淋巴细胞和NK细胞产生IFN-γ和TNF-α的产生以及在淋巴细胞中诱发Fas配基的表达。这可触发肾、肝和心脏中细胞凋亡。
治疗和预后由于HLH罕见，尚未有人进行有对照的临床治疗试验。对于同非EBV相关的反应性HLH，支持护理和治疗基础感染可使60%至70%的恢复。在成年HLH病人，年龄大于30岁似乎与死亡危险增加有关。EBV相关的HLH如不经治疗，几乎普遍是致命的，病人通常死于出血、感染或多器官衰竭。此综合征的不良预后提示，对病人一开始就应当用化疗和免疫疗法治疗，无论是否认为他们是家族性HLH。建议用依托泊甙(对巨噬细胞有毒性)和地塞米松进行化疗，对有神经系统症状或持续性脑脊液异常的病人用鞘内甲氨蝶呤。在一组EBV相关HLH儿童病例，研究者在17例病儿中的15例诱导出了完全的缓解。对T淋巴细胞在HLH中重要作用日益增多的认识导致了一种建议，即与环孢素A免疫疗法联用化疗。抗胸腺细胞球蛋白也可能在治疗中有一定作用。
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对婴儿HLH，即使缺乏阳性家族史，也应考虑家族性HLH。同种异体骨髓移植对取得缓解的家族性HLH是首选治疗。对没有清楚诊断家族性HLH的病人，在化疗和免疫治疗8周后如仍未取得缓解，则应考虑作骨髓移植。处于缓解状态但无明确的家族性HLH诊断的病人，应当密切监测以视是否出现复发。
对静脉内免疫球蛋白在HLH治疗中的作用尚不清楚。对EBV相关HLH，阿昔洛韦似乎无效。但是，对与其他病毒病原体感染相关的HLH，却有在抗病毒化疗后出现缓解的报告。
评论 噬血细胞综合征是一种少见病，既有遗传性发病者，也有感染引起者。临床上难以区分两者。但即使是前者，也常受感染促发或被感染加重。感染中最常见者是EBV感染。国内儿科已有报告。上文对其治疗指出了一些方向。, 百拇医药
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)是于1939年首次得到描述的一种不寻常的综合征，其特征是发热、脾肿大、黄疸，以及在骨髓和其他组织中噬血细胞作用(红细胞、白细胞、血小板及其前体细胞被巨噬细胞吞噬)等所见。HLH可与恶性、遗传性或自身免疫病相似，但它也突出地与EB病毒感染相关联。
了解此综合征与感染的关系是重要的，因为：1散发性和家族性HLH病例均被感染促发；2HLH可与感染性疾病相似；3HLH可掩盖促发本病的感染性疾病(如内脏利什曼病)；4对HLH的病理生理学有较好的了解，可以搞清免疫系统和感染因子之间的相互作用。[Emerg Infect Dis 2000, 6(6)]
临床及实验室特征组织细胞学会为HLH提出诊断标准，包括临床、实验室和组织病理学特征。发热和脾肿大是最常见的临床征象，但肝肿大、淋巴结肿大、黄疸和皮疹(斑丘疹或结节性突起)亦可见到。中枢神经系统的表现中脑病、假性脑膜炎和惊厥是报告得最多的。这些临床所见可提示急性病毒感染，如EBV、巨细胞病毒(CMV)感染、病毒性肝炎或急性HIV血清转化。
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最突出的实验室异常有血细胞减少，而且可以是严重的。可有溶血伴高胆红素血症和铁蛋白的显著升高。血清(原文如此，应为血浆)纤维蛋白原显著地低，并且可有弥漫性血管内凝血(DIC)。HLH病人循环中纤维蛋白降解物和血清铁蛋白的增高似乎与死亡危险的增加相关。
组织病理学方面，在骨髓、脾脏和淋巴结中以及偶在中枢神经系统和皮肤可见噬血细胞现象。被激活的巨噬细胞可吞噬红细胞、白细胞和血小板、它们的前体细胞和细胞碎片。这些吞噬细胞内似乎填满了其他血细胞。噬血细胞现象也可在肝内存在，但肝脏汇管区淋巴细胞浸润也很常见。
流行病学HLH似乎可发生于所有年龄，虽然遗传性和散发性病例主要在儿童中有过报告；在瑞典，大约每年每百万人中发生1.2例。香港和台湾曾报告大组病例。夏季发病可能较多。
家族型HLH在年幼儿童中以常染色体隐性遗传方式发生；有关基因可能的位点在第9号和10号染色体的长臂上。HLH也可作为Chediak-Higashi综合征的并发症或在X-连锁淋巴增生综合征病人中EBV感染后发生。在这些病人中，致命性传染性单核细胞增多症在病理上与HLH无法区分。
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HLH与感染在HLH病人，某种不平常微生物的弥散性感染可能提示病人有免疫受损；对感染进行治疗后HLH可消退，这又提示HLH可能是继发于基础感染的。对所有满足HLH诊断标准的病人都应作最初的诊断性试验，包括血液和尿液的常规培养和胸部X线检查，以对一些疾病如粟粒型结核进行筛查。对EBV、CMV和小DNA病毒B19也应进行筛查，方法可用血清学试验、PCR、原位杂交或(在考虑CMV时)免疫荧光抗体试验。还应当考虑对HIV和人类疱疹病毒6型进行血清学检查，应当采取咽部和直肠拭子作病毒分离。因为HLH与真菌感染相关，应当对所有的HLH病人都考虑作溶解-离心血培养和检测真菌抗原的试验。即使是确定了某种感染已知与HLH相关，仍应对骨髓或其他组织标本进行细胞标志和T细胞受体基因重排试验，以确定是否有基础的T细胞淋巴瘤。
对基础感染微生物进行广泛检测时，应以流行病学资料和病人的病史为指导。例如，对有基础HIV感染的HLH病人，常发现艾滋病病人容易发生的感染(如肺炎球菌性疾病、肺囊虫病以及马尼弗青霉菌感染)并且与T细胞淋巴瘤相关。对有旅游史或动物暴露史的病人，则应作利什曼原虫病、布氏杆菌病、立克次体病和疟疾等感染的筛查。在骨髓移植病人，应试图从尿、鼻咽和直肠拭子以及组织标本中分离腺病毒。
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病理生理学对血细胞及其前体细胞的吞噬是噬血细胞综合征的标志。对血细胞的吞噬大多是由单核细胞、巨噬细胞完成的。HLH病人脾脏巨噬细胞展示一种被激活的表型，带有MHC一类和二类分子表达的增多和M-CSF受体表达的增多。HLH中对血小板的吞噬增多可受抗血小板IgG增加的促进, 这已在小DNA病毒B19相关HLH报告过。
在HLH，γ干扰素(IFN-γ)、可溶性IL-2受体、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1和IL-6都显著增多，这些因子造成单核细胞的过多激活。有人报告，HLH病人中IL-18分泌过多，这可进一步促进T淋巴细胞和NK细胞产生IFN-γ和TNF-α的产生以及在淋巴细胞中诱发Fas配基的表达。这可触发肾、肝和心脏中细胞凋亡。
治疗和预后由于HLH罕见，尚未有人进行有对照的临床治疗试验。对于同非EBV相关的反应性HLH，支持护理和治疗基础感染可使60%至70%的恢复。在成年HLH病人，年龄大于30岁似乎与死亡危险增加有关。EBV相关的HLH如不经治疗，几乎普遍是致命的，病人通常死于出血、感染或多器官衰竭。此综合征的不良预后提示，对病人一开始就应当用化疗和免疫疗法治疗，无论是否认为他们是家族性HLH。建议用依托泊甙(对巨噬细胞有毒性)和地塞米松进行化疗，对有神经系统症状或持续性脑脊液异常的病人用鞘内甲氨蝶呤。在一组EBV相关HLH儿童病例，研究者在17例病儿中的15例诱导出了完全的缓解。对T淋巴细胞在HLH中重要作用日益增多的认识导致了一种建议，即与环孢素A免疫疗法联用化疗。抗胸腺细胞球蛋白也可能在治疗中有一定作用。
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对婴儿HLH，即使缺乏阳性家族史，也应考虑家族性HLH。同种异体骨髓移植对取得缓解的家族性HLH是首选治疗。对没有清楚诊断家族性HLH的病人，在化疗和免疫治疗8周后如仍未取得缓解，则应考虑作骨髓移植。处于缓解状态但无明确的家族性HLH诊断的病人，应当密切监测以视是否出现复发。
对静脉内免疫球蛋白在HLH治疗中的作用尚不清楚。对EBV相关HLH，阿昔洛韦似乎无效。但是，对与其他病毒病原体感染相关的HLH，却有在抗病毒化疗后出现缓解的报告。
评论 噬血细胞综合征是一种少见病，既有遗传性发病者，也有感染引起者。临床上难以区分两者。但即使是前者，也常受感染促发或被感染加重。感染中最常见者是EBV感染。国内儿科已有报告。上文对其治疗指出了一些方向。, 百拇医药