肝癌临床研究
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2001年10月4日
上海医科大学肝癌研究所、中山医院 汤钊猷 我国 27个省 1990一92年抽样调查表明，肝癌死亡率在癌症死亡率中已由过去的第三位上升为第二位，达 20.37/10万。肝癌临床研究的进展始于本世纪的 50年代，近年并有加速发展之势。但就整个肝癌而言，疗效仍不满意。 1998年美国报道肝癌的相对 5年生存率,1974— 76年， 1980-82年和 l986— 93年间，白人分别为 4%， 4%和 6%，黑人分别为1%， 2%和 4%。我国肝癌高发区江苏省启东县 1972— 81年和 1982— 91年间肝癌的相对5年生存率分别为 2.2%和 2. 3%，几乎没有什么提高。为此，肝癌临床研究仍任重道远。； 一、长期生存肝癌病人的主要治疗方法 至 1992年底我所共有 320位生存 5年以上肝癌病人，包括 10O位 1O年以上者。其中小肝癌切除最多，大肝癌切除次之，不能切除肝癌的缩小后切除占第三位，切除以外的姑息性外科治疗占第四位。结合我所与文献资料，导致生存期明显延长的治疗主要有：(l)小肝癌切除，我所806例切除的 5年生存率为 63. 4%。(2)大肝癌切除，我所 1061例切除5年生存率为 39.6%。(3)不能切除肝癌的缩小后切除，我所 93例作姑息性外科治疗缩小后切除者 5年生存率为 64.7%， 70例经导管动脉内化疗栓塞治疗缩小后切除者为 56.0%。(4)复发的再切除，我所 155例 5年生存率自第一次手术起算为 50.9%。(5)切除以外的姑息性外科治疗，如冷冻治疗、肝动脉结扎、插管等，我所 784例姑息性外科治疗(包括93例其后作二期切除者)的 5年生存率为 21.6%。(6)肝移植，法国报道， 113例伴肝硬化肝癌作肝移植 5年生存率为 32%，而同期 102例切除为 31%，但肝移植无瘤生存率明显较高。(7)经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)，程留芳等报道 240例 5年生存率为 18.9%(含少数其后 作二期切除者)。(8)其他还有经皮瘤内无水乙醇注射(PEI)治疗小肝癌、中医合并外放射治疗等，也有获得生存 5年以上者。为此，外科治疗仍占主要地位，其他局部治疗的地位有上升趋势。 二、肝癌的外科治疗进展 肝癌外科治疗的主要进展包括：早期切除、难切部位肝癌的一期切除、再切除、不能切除肝癌的二期切除、姑息性外科治疗、以及肝移植等。吴孟超等 2051例切除 5年生存率为36. 1%。我所 1866例切除 5年生存率为 50.6%。 1.小肝癌的治疗，小肝癌外科治疗取得较好的远期疗效主要是由于：(1)在高危险人群和年度体检中用甲胎蛋白和超声显像普查或监测。我所前瞻性研究提示，对高危人群每6月筛查，结果 1期病人比例、切除率、和 2年生存率分别为76.3%、 70.8%、和77.5%，明显高于对照组。(2)对伴肝硬化者用局部切除代替肝叶切除；结果提高了切除率、降低了手术死亡率，且局部切除的 5年生存率优于肝叶切除(我所为 64. 2%对 55. 8%)。过去小肝癌切除的 5年生存率高低不一， 1996年文献报道小肝癌切除的 5年生存率为 50%左右，如Inoue等235例为 49.7%， Nakajima等52例为 57%， Lee等48例为50%， Nagashima等44例为 53%。’我所 806例为 63.4%，明显高于大肝癌切除(n = 1061)的 39.6%。近年由于局部治疗的兴起，出现了一些新的问题，如超声导引瘤内无水乙醇注射(PEI)能否取代手术切除。 Livraghi等报道 391例单个<= 5Ocm小肝癌，比较切除、PEI、和无治疗的 3年生存率,结果切除与 PEI相仿，均明显高于无治疗者。 Child A者—切除 79%，PEI71%，无治疗26%； Child B者—切除 40%， PEI4l%，无治疗 13%。 Lencioni等报道 lO5例单个<5cm肝癌， PEI的 3年生存率为 68%。但 5年生存率仅 32%。但 Shiina等报道 140例<=2Cm小肝癌，PEI治疗的 5年生存率为 55%，单个结节者达 72%。 Uchida等用肝段碘油栓塞治疗 51例<= 3Cm小肝癌， 5年生存率亦达 57%。作者认为，凡有手术指征者，切除仍应作为首选，因无论 PEI或 TACE均难以达到 100%消灭肿瘤的目的；但对不适于手术，或无手术经验者，认真的、反复多次的 PEI是可取的治疗，尤其是<2cm的小肝癌；对有经验者，肝段栓也是可选用的疗法。 2。大肝癌外科治疗：大肝癌手术切除的疗效仍不断有所提高。近年部分文献的切除后 5年生存率为： 32.9%(杜竞辉等 407例，含小肝癌)， 35%(Iai等 194例，含22%小肝癌)， 38%(Lise等 100例)， 40%(Bismuth等 68例，不伴肝硬化)， 41%(Vauthey等 106例，肝硬化仅占33%)， 44.1%(Kosuge等 480例)， 50%(Takenaka等 280例，含 I期病人)，我所 1061例大肝癌 5年生存率为 39.6%，大小肝癌合并共 1866例， 5年生存率为犯。 6%。近年的趋势是：(l)明显提高了难切部位肝癌的切除率，如继珊段肝癌的切除后，近年又有关于 i段肝癌的切除经验。 1998年伪kaya硼等报道 30例尾叶肝癌切除的 5年生存率达 41%。(2)对合并门静脉、肝静脉、下腔静脉较局限的癌栓采用较积极的外科治疗。Tanaka等报道；2例门脉主干或第一分支有癌栓者作切除和癌栓摘除，中位生存期 305天，而保守治疗者仅 90天。(3)对原先不能耐受巨量肝切除者，先行超声导引肝内门脉无水乙醇注射，待对侧肝代偿增大后再行肝癌切除， Shimamura等报道7例。(4)认为 Child A肝硬化合并ALT(SGPT)明显升高者，手术死亡率也明显升高。 Noun等报道手术死亡率为：ALT<2N(<正常值 2倍)者为 3.9%， 2N一 4N者为 13.0%，>4N者达 37.5%。3.对亚临床期复发的再切除，我所 155例复发的再切除，其 5年生存率自第 1次手术起算为 50.9%；吴孟超等 95例为 53.2%。 Imaoka等 31例复发再切除的 5年生存率达79%，而 142例复发行 TACE治疗者仅 13%。 Lee等 25例再切除 5年生存率为 65.1%，12例作 TAE治疗者仅22.5%。对不能切除者，单个小的复发可用 PEI，多个复发可用 TACETAE合并 PEI的疗效优于单用 TAE。 4.不能切除肝癌的缩小后切除：不能切除肝癌的缩小后切除是近年出现的一个有重要意义的方面。我所 93例二期切除的 5年生存率为64.7%。吴孟超等 73例二期切除 5年生存率为 61.5%。有效的肿瘤缩小疗法乃问题的关键。近年研究提示，多种方法的综合得当,以及新疗法的参与，有可能获得 1 +1>2的结果。此外， TACE治疗后如肿瘤缩小，也可作二期切除，其疗效也好。我所 59例 TACE治疗肿瘤缩小后切除的 5年生存率为 56%。王悦华等 33例 TACE后二期切除的 5年生存率为 39.2%。彭淑情等 144例不能切除肝癌用手术插管化疗拴塞(HACE)/TAE治疗后 ll例获二期切除， 5年生存率为60. 5%。元云飞等报道 HACE/TACE治疗肿瘤缩小后二期切除 13例的 5年生存率为 62.3%。 5.姑息性外科治疗：我们将切除以外的各种外科治疗如肝动脉结扎、插管、冷冻、微波、术中瘤内乙醇注射等统称姑息性外科治疗。我所 235例肝癌冷冻治疗的 5年生存率39. 8%，其中酗例小肝癌为 55. 4%；进一步分析 5年生存率提示， 78例单纯冷冻治疗为26.9%， 58例冷冻加肝动脉结扎插管者为 39.6%， 27例切除加冷冻治疗残癌者为 46.0%72例冷冻后切除者达60. 4%。 6.肝移植在肝癌治疗中的地位：近年无论美国或法国均认为，肝移植治疗小肝癌的疗效较好。 Bismuth报道小于 3厘米小肝癌作肝移植的 3年生存率为60%，而切除者仅 39%。Mazzaferro等报告48例伴有肝硬化的小肝癌作肝移植，手术死亡率 17%， 4年生存率 75%，复发率仅 8%。肝移植的 5年生存率与肿瘤大小有关，例如单个肿瘤< 4厘米者为 57.1%，4— 8厘米者为 44.4%，>8厘米者仅 11.1%； Selby等 1995年报道 105例肝癌作肝移植的5年生存率为 36%，其中 Ⅰ期者为 75%， Ⅱ期者68%， Ⅲ期者 52%， Ⅳa期者 1 1%。1997年Michel等汇总法国 6所医院资料， 113例伴肝硬化肝癌作肝移植 5年生存率为 32%，而同期 102例切除为 31%，但肝移植无瘤生存率明显较高。但对发展中国家而言，仍存在供肝来源、费用、与乙肝复发等问题。 三、肝癌的局部治疗 肝癌的局部治疗可分为经手术和不经手术两方面，经手术者即上述的姑息性外科治疗。不经手术的局部治疗主要包括放射介入和超声介入治疗。其中经导管动脉化疗栓塞(TACE)已成为不能切除肝癌非手术疗法中的首选。 1.放射介入治疗： TAE或 TACE的疗效已得到肯定，但由于癌结节周边的血供来自门静脉，故单用难以根治。程留芳等报道 24O例的 5年生存率为 18.9%(包括少数其后作二期切除者)。刘崎等报告 621例的 5年生存率为7.5%，其中单个结节和无门脉癌栓者较好。Stefanini等认为凡肿瘤结节中碘油浓聚好的，疗效也好，碘油占瘤结节>75%者、 50— 75%和<50%的 3年生存率分别为 53%、 13%和 6%； 4年生存率分别为 30%、 0%和 0%。近年有用“肝段栓塞”、“肝内门静脉支栓塞 等来进一步提高疗效的。对有门脉癌栓者，如病人肝功能好、侧技循环好， TACE仍不失为多发结节型肝癌的可取疗法。 Uchida等(1996)肝段碘油栓塞 130例， 5年生存率为 26%，其中小肝癌者达 57%。TACE也有负面问题。Katsushima等报道 369例 TAE治疗后 2周内 13例(2.1%)内出现急性肝功能衰竭。通常随 TACE次数增加， GPT可显著上升，肝硬化可由Child A降为 Child B，由Child B变为Child C TACE的过度治疗(过分频繁和过高剂量)是当前需要注意的一个问题。为此，两次TACE间的间隔十分重要。通常，如碘油浓聚好，第 1- 2次TACE的间隔可 2个月左 右，第 2—3次的间隔可 3个月左右，以后视情况可再延长。 TACE还可能增加肺转移的机率(Liou等 1995)。 2.超声介入治疗，超声导引瘤内无水乙醇注射(PEI)是不能切除的、初发或复发的、结节数目不多的小肝癌(<=3cm)的有效疗法。其疗效仅次于切除， 1996年的文献报道 5年生存率为 30— 50%不等(Lencioni等 105例为 32%； Shiina等 140例<= 2cm者为 55%，如为单个结节者则达72%)。无水酒精不易弥散到整个肿瘤结节，故治疗不易彻底。近年有以15-50%醋酸代替无水酒精，Ohnishi等报道 91例小于 3厘米肝癌治疗后 5年生存率达49%。但 PEI治疗后也有出现针道癌种植者，Ishii等 348例 2厘米肝癌 PEl后出现 4例。此处还有用插入式微波将肿瘤固化等等。 3.介入疗法的综合应用：Tanaka等报告 83例 3厘米以上肝癌用 TAE合并 PEl治疗，其 5年生存率为 35%，其中 Child A、 3—5厘米者 22例， 5年生存率达 75%。Ohnishi等报道 TACE后仍有残癌者用瘤内 15—50%醋酸注射治疗 19例，其5年生存率达61%。张亚奇等报告姑息性切除后合并 TACE治疗 39例的 4年生存率为 38. 7%，而 55例单纯姑息性切除者为 0%。 四、放射疗法 过去放射治疗是肝癌非手术治疗的首选方法，近年由于以 TACE为主的局部治疗的兴 起而略感逊色。放射治疗适于肿瘤局限不能切除肝癌，不宜或不愿作放射介入治疗者。上海医科大学肿瘤医院用放疗合并健脾理气中药获得比单用放疗更好的疗效。近年有用立体放疗(Conformal radiation therapy)者，有报道X刀治疗局限性肝癌， 24月时 72%无发展；还有用质子(Proton)聚焦放疗的。内放射治疗常用者为肝动脉内注射 131 I-碘油， Ra0ul等的随机分组临床试验表明， 73例 131 I-碘油的 3年和 4年生存率分别为 14%和 10%，而 69例TACE组则分别为 3%和 0%。肝癌的抗体导向治疗尚未成熟。已作临床试验者如 131 I-铁蛋白抗体、 131 I-抗人肝癌单克隆抗体等的动脉内应用，常可缩小肿瘤，变不能切除为能切除。但单抗动脉内应用，约三分之一的病人产生人抗鼠抗体(HAMA)而影响其反复应用。解决办法是制备人源单抗或基因工程人一鼠嵌合抗体。 五、化疗、生物治疗与综合治疗 肝癌的化学治疗进展不大，可能与多药耐药基因(MDR)有关。常用者仍为顺氯铵铂、 阿霉素或表阿霉素、丝裂霉素、 5一氟脲嘧啶或氟苷等。肝动脉内给药效果较肯定，全身用药效果极微。有报道三苯氧胺对晚期肝癌可延长生存期。 Cheng等用三苯氧胺合并 Etoposide治疗晚期肝癌，约四分之一病人获部分缓解。郑天荣等认为雌激素受体阳性的肝癌，三苯氧胺是一种可供选择的治疗。但 Castells等通过 120例双盲临床试验认为三苯氧胺对晚期肝癌无效。也有实验研究提示三苯氧胺在二乙基亚硝胺诱发肝癌中有促癌作用(Kim等 1996)Chao等通过临床 Ⅱ期试验认为甲地孕酮(Megestrol)虽无直接抗癌作用，但有症状改善作用。过去用的生物治疗剂疗效不够显著。目前常用者为干扰素、白介素 2、淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)等，但其疗效也仍有待更多的实践。已证实一些老的生物治疗剂如OK432、 MBV等可诱导一些淋巴因子和 LAK的前体。生物治疗适用于消灭少量的残癌，故对防治复发转移有意义。 Kuwans等认为干扰素治疗有预防肝癌作用，用干扰素者发生肝癌的机率为 1.2%人年，而未用干扰素者则达 10.4%人年；Mazzella 等亦观察到干扰素对丙型肝炎相关肝硬化有预防肝癌作用。 Yamauchi等用自体肿瘤特异细胞毒 T细胞(CTL)治疗晚期肝癌 18例；结果 CR3例， PR2例，治后中位生存期 21月， 1例CR生存 6年，而单纯LAK治疗中位生存期仅 2月。近年的新型瘤苗、基因治疗等为肝癌的生物治疗提供了诱人的前景，但其临床应用仍需相当时日。 综合多种治疗方法是值得研究的方向。 Harada等用切除加 TACE加 PEl治疗 14例Ⅳa期肝癌， 5年生存率达47. 7%，优于切除加TACE。 Lygidakis等肝动脉插管合并脾动脉插管灌注白介素-2和干扰素治疗 102例肝癌，与 91例单用肝动脉插管比，平均生存期为 22.3月对 10.2月。 六、复发转移的防治研究 我所过去资料，肝癌根治性切除后的复发率为 61.5%，即使小肝癌也达 43.5%。Ezaki等报道单个小于 4厘米肝癌切除后 5年复发率达 61%。 复发的来源：我所过去用 HBV—DNA和 p53基因型分析表明，肝内复发既有单中心发 生，也有多中心发生。 Kumada等认为，肝内复发属肝内转移者(多见于 3年内，分化相似)占 50.9%，属多中心发生者(见于各个时期)占 49.1%。复发的预测：预测指标包括血中的标志物和对切除标本的检测。在层次上，包括病理水平、细胞水平、和分子水平。根据文献，与肝癌复发有关或有助预测复发的指标有：(1)术后肝炎状态(ALT高者)易复发。而肝炎状态常伴有血中 ICAM— 1的升高。(2)瘤结节压 力高者易播散(Tanaka等 1997)。(3)对DNA倍体的价值意见不一(Balsells等 1996， Terru等 1997)。(4)增殖细胞核抗原PCNA(Hino等 1997)。(5)雄激素和/或雌激素受体阳性者肝内复发率高(Nagasue等 1995)。(6)近年报道较多者为 AFP mRNA，认为有助检出循环中的肝癌细胞(Funaki等 1997， jiang等 1997)，并出现了半定量的方法，但 AFP mRNA并非肝癌循环中微转移所特异者(Lemoine等 1997)，而白蛋白 mRNA则无用(Barbu等 19Q7)。(7)此外还有与细胞外基质有关的，如 MMP— 9升高提示血管侵犯(Hqyaldha等 1996)或包膜浸润(Arii等 1996)， TIMP— 1的表达可能提示肺转移(Nakatsukasa等1996)。(8)血中P53蛋白的抗体阳性预后差(Shiota等 1997)。(9)尿中TGFβ1升高预后差。(10)近年引人注目的是肿瘤血管相关的指标，如测定血中 VEGF浓度( Salven等1997)；用抗 CD34检测瘤内微血管密度MVD，等等，都与肝癌预后密切相关；同样，血中血小板源内皮细胞生长因子(PD— ECGF)升高，肿瘤血管也多； CD44表达者提示侵犯血管(Mathew等 1996)。我所发现血的检测方面：血中血栓调节蛋白(Thrombomodulin，ELISA法)与门脉癌栓形成和肝内播散呈负相关；血清中细胞间粘附分子(slCAM—1)，血浆PAI— l(纤溶酶原激活物的抑制剂)，和血清 VEGF(血管内皮生长因子)水平与肝癌侵袭转移呈正相关。在切除标本检测方面：基质金属蛋白酶 MMP— 2在癌的表达高于癌周肝，则预后差；有 p53突变者复发率高、生存率低； VEGF表达与预后呈正相关；小肝癌肿瘤血管密度(MVD)高者预后差；但上皮钙粘蛋白(E-cadherin) mRNA转录指数与肝癌转移性呈负相关。尽管已有一些苗头，但要获得符合临床需求-敏感、简便易行、价廉者，仍需 作大量工作。复发转移的预防：文献报道，对术前 TACE的评价，就可切除肝癌而言，多持否定态度，“不延长生存期，应避免”(Harada等 1996， Uchida等 1996)；对< 8厘米者不利，对>8厘米者有利(彭淑镰等 1996)。术中的预防包括预防医源性播散，但有说服力的材料不多。术后的预防，采用的办法殊多，主要为术后 TACE，多认为有效，但严格的前瞻性临床随机分组试验仍不多见。 Takenaka报道3年生存率 TACE为 86%，口服化疗为 50%，对照仅15%。与对照组比，术后肝动脉内化疗的 3年生存率为 71%对 32%(Nakashima等 l996)；但 Kohno(1996)等认为一次大剂量动脉内应用表阿霉素对提高远期疗效无助。韩有志等资料表明术后 HAI和/或 PVI使 5年复发率略有下降(与对照组比为 72.0%对 80.7%)。口服5—Fu类制剂仅对合并轻度肝功能异常者有用(Yamamoto等 1996)。Ono等(1997)的前 瞻性随机分组试验，术后长期给予表阿霉素与 HCFU并不优于对照组。 Lai等(l998)的随机分组试验结果相仿，术后应用静脉表阿霉素合并肝动脉内化疗碘油，与对照组比，复发率为 77%对 47%， 3年生存率为18%对 48%，不仅预后更差，且肝外复发也多。我所 109例根治性切除后2月作碘油 CT，其中 68例(62.4%)未见残癌，以 TACE(隔 5月一次，一般 2次)加干扰素治疗， 3年复发率为 14.7%(我所过去报道为 32.5%)， 3年生存率为85.6%；另一组 105例根治性切除后，经手术肝动脉和/或门静脉插管化疗，每 2月一疗程，平均 3.4疗程， 3年复发率 18%。前已述及，用干扰素治疗乙型或丙型肝炎有预防肝癌的作用(Kuwana等 1997， Ikeda等 1998)。为此，根治术后长期应用干扰素当有可能降低复发 率。另外， Muto等报道，术后口服维甲酸类药物-Polyprenoic acid,久随访 38月(中位时间)，复发率为 27%，而对照组达 49%。复发转移的实验模型：开展肝癌复发转移实验性研究，需要有裸鼠人肝癌高转移模型和高转移潜能的人肝癌细胞株。关于前者，我所建成LCI-D20模型，根据“种子与土壤”学说，将 30例肝癌手术切除标本移植于裸鼠肝脏，获得 l株裸鼠人肝癌转移模型，为国际上首例(IntJ Cancer l996； 66： 239)。此模型的肝内、肺、和淋巴结转移率可达 100%，其染 色体90%为异倍体，已传 50余代，仍保持转移的特性，是研究肝癌转移的可取模型；后者，最近也建成接种于裸鼠肝脏出现肺转移的 MHCC 97细胞株(即将发表)。 复发转移的分子机理。在分子水平研究与癌细胞侵袭性有关的癌基因、生长因子和细胞外基质相关因子，将为研究预测预后指标和干预治疗的靶提供线索。我所研究表明，与肝癌侵袭性呈正相关的癌基因、抑癌基因、生长因子等有： P16(CDKN2)突变、 P53突变、P21(ras)、 mdm—2、 C— erbB— 2、 TGFβ、 EGFR、 VEGF、 MMP— 2、 ICAM— 1、uPA及其受体uPA-R与抑制剂 PAI-1等。与侵袭性呈负相关者如：nm23—H1、Kai— 1、 TIMP-2整合蛋白 α5和 E-钙粘蛋白等。上述者在小肝癌和大肝癌中的表达虽略有差别，但尚无统计学意义。说明即使小肝癌也同样存在生物学特性的问题。复发转移的实验性干预：近年较热的是针对肿瘤血管， 1997年 science刊登了 Barinaga“针对肿瘤血管设计治疗”的文章。其途径有二，一乃抗血管生成，二乃堵塞已生成的血管。抗肿瘤血管生成有血小板因子 4、 TNP470(Tanaka等 1996)、阻断 VEGF的Thalidomide、白介素 12(1996年 Okuno等认为IL-12所以能抑制实验性肝转移，是因其能增强肝窦淋巴细胞的细胞毒活性)、金属蛋白酶抑制剂 Marimastat、肿瘤本身产生的抑血管生成物Thrombospondin、钙通道阻断剂 CAI、而最有希望的是Angiostatin(Sim等 1997)和作用更强的 Endostatin。 Somatostatin的同类药 Octreotide acetate能抑制实验性肿瘤血管生成(Danesi等 1997)。Ono等(1996)报道一种治疗溃疡病的药— Isogladine可抑制肿瘤的新生血管。用抗体—组织因子(Tissue factor)复合物可达到靶向肿瘤血管栓塞(Huang等1997)。针对抗肿瘤血管的基因治疗也有了不少研究(Kong等 1998)。近年还注意到一氧化氮(No)与血管生成密切有关，侵袭性癌其NO合成酶(NOS)高于非侵袭性癌，且肿瘤血管也多；用 NOS抑制剂 L— NAME可抑制肿瘤和血管生成(Gallo等 1998)。也有针对细胞外基质的干预，如BB—94抑制实验性淋巴道与血道转移(Eccles等 1996)。还有报道肝细胞生长因子(HGF对转基因鼠有抑制转移作用(Shiota等 1996)。我所有了裸鼠人肝癌转移模型，即可在此模型上进行干预性治疗的试验。我们探索了反义 H— ras 使用能诱导更多T淋巴细胞去攻击肝癌细胞的双功能抗体(抗HBx/抗CD3)，使用基质金属蛋白酶抑制剂 EB94，使用抗肿瘤血管生成的TNP—470、苏拉明(Suramin)、 CAI以及 VEGF反义寡核苷酸等干预治疗，均观察到肿瘤生长的抑制和肺转移灶的减少。(Laio等 1996， 1997；Xia等 1997； 卜文等 1997；李晓明等 1998；任正刚等 1998)。 七、问题与展望 以下可能是有待研究的重要问题：普查的“耗费与效益’； AFP阴性小肝癌的早期诊断；外科与其他疗法综合应用的模式；如何解决局部治疗的不彻底性；综合治疗中如何平衡治疗过度和治疗不足的问题；切除后的高复发率一肝癌的多中心发生，肝癌侵犯血管导致肝内播散；合并失代偿肝硬化等等。肝癌复发转移的临床研究才刚开始，至今证明各种实体瘤的复发转移规律在肝癌也适用，但肝癌的特殊规律还没有找到，而要获得与肝癌复发转移的相关基因是一个十分困难的课题。尽管在分子水平上已发现不少线索，但要将其翻译成临床有用的常规则还有很长的路要走。无疑生物学、特别是分子生物学的研究将起重要作用，但利用现有的办法进行随机分组的临床的干预试验也不可偏废。, http://www.100md.com