抗 组 织 胺 药 物 进 展
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2001年10月4日
抗 组 织 胺 药 物 进 展
北京医科大学第三医院药剂科 方娟娟
当H1受体兴奋时，血管扩张，毛细血管通透性增加，血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋。H1受体阻断药能减轻或取消H1受体效应，该类药基于对H1受体的选择性和中枢抑制镇静作用不同，分为两类：传统的抗组织胺(以下简称为“抗组胺”)药为第一代，新型的基本无中枢抑制镇静作用的为第二代。
第一节 第一代抗组胺药概述
一.常用第一代抗组胺药
1.乙醇胺类
盐酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride
富马酸氯马斯汀Clemastine Fumarate
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茶苯海明(乘晕宁)Dimenhydrinate
2.乙二胺类
安他唑啉(安他心)Antazoline
盐酸曲吡那敏Tripelennamine Hydrochloride
3.丙胺类
马来酸氯苯那敏(扑尔敏)Chlopheniramine maleata
4.哌嗪类
盐酸羟嗪(安泰乐)Hydroxyzine Hydrochloride
盐酸去氯羟嗪Decloxizine Hydrochloride
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盐酸美克洛嗪Meclozine
5.吩噻嗪类
盐酸异丙嗪Promethazine Hydrochloride
6.其它类
盐酸赛庚啶Cyproheptadine Hydrochloride
富马酸酮替芬Ketotifen Fumarate
盐酸曲普利定Triprolidine Hydrochloride
二.第一代抗组胺药特点
1.从化学结构上有一个乙胺基母核和各种取代基。如苯海拉明为乙醇胺类、曲吡那敏乙二胺类、扑尔敏为丙胺类、异丙嗪为吩噻嗪类等。
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2.本类药除作用于H1受体外，还能阻断胆碱能受体、5-羟色胺，有中枢性抗胆碱作用、镇静催眠作用、局麻作用等。
3.该类药口服后，容易由胃肠道吸收，在肠道吸收良好，约在服药后30分钟、注射后15分钟发挥作用，并具有肠溶性，能透过血脑屏障，作用时间3-6小时，各药之间仅有很小差别，半衰期较短，需要每天多次服用。
4.当与乙醇同用时，能使其中枢镇静作用加强。
5.酮替芬与曲普利定处于第1、2代之间，与第1代相比，其抗H1受体作用强，半衰期较长，但与第2代不同，除有抗组胺作用外，还能抑制胆碱能受体，能稳定抑制肥大细胞释放组胺与慢反应物质等，现常将酮替芬作为抗哮喘药。
第1代抗组胺药最突出的中枢抑制作用，具有脂溶性，能够透过血脑屏障，所以突出的问题是嗜睡镇静作用，此外，由于对受体选择性差，作用广泛，故能导致便秘、排尿困难、口干、恶心和呕吐等副作用，这就限制了它的应用。镇静作用最强的是乙醇胺类和吩噻嗪类，乙二胺类介于中间，丙胺类的中枢镇静作用较弱。第1代抗组胺药的不良反应因人而异，其发生严重程度在同类药物中也不一，应根据具体情况选用。
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第二节 第二代抗组胺药概述
一.第二代抗组胺药
1.阿司咪唑Astemizole
2.特非那定Terfenadine
3.阿伐斯汀Acrivastine
4.氯雷他定Loratadine
5.西替利嗪Cetrizine
二.第二代抗组胺药作用特点
1.第二代抗组胺药结构与第一代完全不同，一般分子较大并通常伴长链。
2.作用于外周H1受体，脂溶性低，不透过血脑屏障，一般无中枢抑制镇静作用，但超过推荐剂量时，镇静作用的发生率增加。选择性作用于H1受体，无抗胆碱能及抗肾上腺素能α受体的作用及抗5-羟色胺的作用。
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3.口服吸收好，经肝P450药酶代谢，其代谢物也有活性，使药物作用时间延长。
4.阿司咪唑、特非那定依赖肝细胞色素P450药酶代谢，当与对酶抑制作用药物如酮康唑、依曲康唑、红霉素、西咪替丁等同时使用时，其血药浓度升高，可引起心律失常；有先天性肝细胞色素P450药酶缺乏的人也增强其毒性。
5.与乙醇同用时未见其有增强中枢镇静作用现象。
第三节 第二代抗组胺药简介
1.阿司咪唑：在第二代抗组胺药中，它与特非那定、氯雷他定相比其抗组胺作用弱，但作用持久，半衰期1-2天，其活性代谢物去甲基阿司咪唑T1/2长达9-13天，起效慢，坚持用药4-8周疗效显著，长时间用药比其它抗组胺药效果好，后作用好，停药后还有作用。起效时间主要取决于药物与H1受体结合的速度，维持作用的时间主要取决于药物与H1受体解离的速度。为之，阿司咪唑不能迅速缓解急性荨麻疹症状，而对慢性荨麻疹疗效明显，可缓解速发性或慢性哮喘症状，对异位性皮炎，接触性皮炎及其它过敏反应骚痒的疗效不理想，不能替代传统的第一代抗组胺药。阿司咪唑上市以来有的病人反应疗效不好，主要是针对性不强，未选择好适应症。
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2.特非那定：其代谢物特非那定羧酸才有抗组胺作用，本身无抗组胺作用，且其结构是引起心律失常的根源，所以目前在美国与法国已宣布特非那定不再生产应用，而用特非那定羧酸，我国专家认为特非那定短期、按规定剂量用，疗效肯定也是安全的，作为新一代抗组胺药仍然是可选用的。
3.氯雷他定：起效快，作用发生时间为1小时，半衰期为8-11小时，其结构也能引起心脏毒性，但比较小，发生率低，其代谢物脱羧基乙氧基氯雷他定也有作用，半衰期为14-17小时。该药又一特点为双通道排出，40%由肾排出，60%由肝脏排出。所以与阿司咪唑、特非那定相比其心脏毒性及酶抑制药物对其影响都比它们小，无明显的药物蓄积作用，是目前第2代抗组胺药中较好较安全的药物，半衰期居中，每天给药一次即可。
4.阿伐斯汀：抗组胺作用强，且作用出现快，约1.5小时达峰效应，半衰期为1.5小时左右，只有13%在肝脏代谢转化为活性代谢物阿伐斯丙烯酸，大部分以原形由肾排出，作用出现快，消失也快，是第2代抗组胺药中唯一需多次服用的药物，每日3次。
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5.西替利嗪：是羟嗪的衍生物，分子小，易透过血脑屏障，半衰期也短，约为10小时，中枢抑制镇静作用较明显，超过50%病人有困倦作用，一天服1次不能维持疗效，一天服用2次有明显困倦作用。
第四节 关于抗组胺药的副作用
抗组胺药的副作用主要有中枢抑制、抗胆碱作用、心脏毒性及体重增加等四大类，但并不是所有抗组胺药都有这四类副作用。在选药时可针对病人的具体情况选择副作用比较小的品种。
一.中枢抑制作用：
在中枢神经系统和周围组织中均有H1受体，前者与警觉有关，后者与过敏反应有关，传统的第一代抗组胺药可通过血脑屏障，故可与中枢神经系统的H1受体结合引起嗜睡的副作用；有些抗组胺药本身就同时具有抗焦虑和抗抑郁作用。如羟嗪(安他乐)是治疗更年期综合征的常用药，这些药同时又有很好的抗组胺作用，如用这类药治疗过敏病，其中枢抑制作用是显而易见的。第二代抗组胺药虽无嗜睡作用，但这是一个相对的概念，例如阿司咪唑动物实验证明，当用低剂量时中枢神经系统内的含量甚微，但用超大量时，中枢神经系统与周围组织中阿司咪唑分布无关。其它新型抗组胺药也都有此规律，由于患者存在个体差异，多数人服一定剂量的新型抗组胺药无困倦，少数人却可产生困倦，故不可将新型抗组胺药的无嗜睡作用说得太绝对化。对于驾驶员、高空作业、危险工种、精细工种等避免用传统抗组胺药，即使应用新型抗组胺药也应有所警惕。
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二.抗胆碱作用：
一些抗胆碱药抗胆碱作用较为突出。肥大细胞和嗜碱细胞表面有许多胆碱受体，胆碱受体的激动可使其释放化学物质，胆碱受体的抑制在一定程度上也可抑制过敏反应的发生，所以对抗胆碱作用要一分为二：抗胆碱与过敏的协同作用应视为药理作用，抗胆碱引起的一系列不适，如口干舌燥应视为副作用；对患闭角性青光眼或前列腺增生的老人应更为注意，应尽量选用抗胆碱作用较微的药物。
三.关于抗组胺药心脏毒性
抗组胺药可引起心律失常，文献记载传统的抗组胺药苯海拉明有奎尼丁样作用，可使Q-T间期延长。第二代抗组胺药由于广泛应用在一些先进国家，ADR做的较好，使之及时发现阿司咪唑、特非那定可引起心脏副作用，表现为Q-T间期延长。在此基础上可发生尖端扭转型室性心动过速(TDP)。TDP是一种严重的心率紊乱，如处理不当可发生室颤，甚至出现心脏停搏而死亡，不少药物如红霉素、奎尼丁、可卡因、氟哌啶醇等都可引起TDP，所以引起TDP的副作用绝非抗组胺药所特有。
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阿司咪唑、特非那定引起该副作用基本因素有三点：(1)首先是由其化学结构决定，可引起心律不齐，但实际发生率很低，只有在超剂量、长时间服用才发生。(2)该类药依赖肝细胞色素P450药酶代谢，有些人先天缺乏该药酶，使药物在体内积聚，导致毒性产生。(3)药物相互作用，与药抑药物同用，导致血药浓度增高，产生此毒性。为此，美国FDA要求阿司咪唑药盒说明中强调规定剂量服用，不要与酮康唑、依曲康唑、红霉素、西米替丁等霉抑药物同用。
上述心脏副作用可能与加大剂量服用有关，严重的肝功能损害和药物相互作用都会影响药物的代谢，使血药浓度升高，阻滞心肌细胞钾离子通道，影响心肌细胞的复极。
对心脏病患者，低血钾者，严重肝功能不良者，最好不用这两种药物，若必须使用，建议先做心电图检查，有Q-T延长者应禁用。
四.关于体重增加的问题
一般在长期服用抗组胺药情况下，酮替芬、赛庚啶都有类似的报导，国内以阿司咪唑报导较多，也最为严重。其机制目前认为可能由于幽门有H1受体可使其收缩，当长期用抗组胺药时，使其收缩受到抑制，使胃的排空加速，使病人多有饥饿感，因而食欲增加，造成体重增加，国外报导阿司咪唑引起体重增加的副作用为3.6%，而国内有人报导这一副作用明显高于国外，这与我国人民的饮食习惯、饮食结构、营养知识不够普及有关。有人曾对一组长期服用阿司咪唑的病人进行随诊，发现如同时节制饮食，则无一例体重增加者。国外文献报导，如将阿司咪唑的疗程缩短至3周，体重增加的副作用也可明显减轻。所以在长期用抗组胺药时(超过3周)应注意低热量饮食，少吃甜腻食物，提倡平衡膳食，适当增加体力活动，这样是可以避免这一不良反应的。, 百拇医药
北京医科大学第三医院药剂科 方娟娟
当H1受体兴奋时，血管扩张，毛细血管通透性增加，血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋。H1受体阻断药能减轻或取消H1受体效应，该类药基于对H1受体的选择性和中枢抑制镇静作用不同，分为两类：传统的抗组织胺(以下简称为“抗组胺”)药为第一代，新型的基本无中枢抑制镇静作用的为第二代。
第一节 第一代抗组胺药概述
一.常用第一代抗组胺药
1.乙醇胺类
盐酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride
富马酸氯马斯汀Clemastine Fumarate
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茶苯海明(乘晕宁)Dimenhydrinate
2.乙二胺类
安他唑啉(安他心)Antazoline
盐酸曲吡那敏Tripelennamine Hydrochloride
3.丙胺类
马来酸氯苯那敏(扑尔敏)Chlopheniramine maleata
4.哌嗪类
盐酸羟嗪(安泰乐)Hydroxyzine Hydrochloride
盐酸去氯羟嗪Decloxizine Hydrochloride
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盐酸美克洛嗪Meclozine
5.吩噻嗪类
盐酸异丙嗪Promethazine Hydrochloride
6.其它类
盐酸赛庚啶Cyproheptadine Hydrochloride
富马酸酮替芬Ketotifen Fumarate
盐酸曲普利定Triprolidine Hydrochloride
二.第一代抗组胺药特点
1.从化学结构上有一个乙胺基母核和各种取代基。如苯海拉明为乙醇胺类、曲吡那敏乙二胺类、扑尔敏为丙胺类、异丙嗪为吩噻嗪类等。
, http://www.100md.com
2.本类药除作用于H1受体外，还能阻断胆碱能受体、5-羟色胺，有中枢性抗胆碱作用、镇静催眠作用、局麻作用等。
3.该类药口服后，容易由胃肠道吸收，在肠道吸收良好，约在服药后30分钟、注射后15分钟发挥作用，并具有肠溶性，能透过血脑屏障，作用时间3-6小时，各药之间仅有很小差别，半衰期较短，需要每天多次服用。
4.当与乙醇同用时，能使其中枢镇静作用加强。
5.酮替芬与曲普利定处于第1、2代之间，与第1代相比，其抗H1受体作用强，半衰期较长，但与第2代不同，除有抗组胺作用外，还能抑制胆碱能受体，能稳定抑制肥大细胞释放组胺与慢反应物质等，现常将酮替芬作为抗哮喘药。
第1代抗组胺药最突出的中枢抑制作用，具有脂溶性，能够透过血脑屏障，所以突出的问题是嗜睡镇静作用，此外，由于对受体选择性差，作用广泛，故能导致便秘、排尿困难、口干、恶心和呕吐等副作用，这就限制了它的应用。镇静作用最强的是乙醇胺类和吩噻嗪类，乙二胺类介于中间，丙胺类的中枢镇静作用较弱。第1代抗组胺药的不良反应因人而异，其发生严重程度在同类药物中也不一，应根据具体情况选用。
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第二节 第二代抗组胺药概述
一.第二代抗组胺药
1.阿司咪唑Astemizole
2.特非那定Terfenadine
3.阿伐斯汀Acrivastine
4.氯雷他定Loratadine
5.西替利嗪Cetrizine
二.第二代抗组胺药作用特点
1.第二代抗组胺药结构与第一代完全不同，一般分子较大并通常伴长链。
2.作用于外周H1受体，脂溶性低，不透过血脑屏障，一般无中枢抑制镇静作用，但超过推荐剂量时，镇静作用的发生率增加。选择性作用于H1受体，无抗胆碱能及抗肾上腺素能α受体的作用及抗5-羟色胺的作用。
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3.口服吸收好，经肝P450药酶代谢，其代谢物也有活性，使药物作用时间延长。
4.阿司咪唑、特非那定依赖肝细胞色素P450药酶代谢，当与对酶抑制作用药物如酮康唑、依曲康唑、红霉素、西咪替丁等同时使用时，其血药浓度升高，可引起心律失常；有先天性肝细胞色素P450药酶缺乏的人也增强其毒性。
5.与乙醇同用时未见其有增强中枢镇静作用现象。
第三节 第二代抗组胺药简介
1.阿司咪唑：在第二代抗组胺药中，它与特非那定、氯雷他定相比其抗组胺作用弱，但作用持久，半衰期1-2天，其活性代谢物去甲基阿司咪唑T1/2长达9-13天，起效慢，坚持用药4-8周疗效显著，长时间用药比其它抗组胺药效果好，后作用好，停药后还有作用。起效时间主要取决于药物与H1受体结合的速度，维持作用的时间主要取决于药物与H1受体解离的速度。为之，阿司咪唑不能迅速缓解急性荨麻疹症状，而对慢性荨麻疹疗效明显，可缓解速发性或慢性哮喘症状，对异位性皮炎，接触性皮炎及其它过敏反应骚痒的疗效不理想，不能替代传统的第一代抗组胺药。阿司咪唑上市以来有的病人反应疗效不好，主要是针对性不强，未选择好适应症。
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2.特非那定：其代谢物特非那定羧酸才有抗组胺作用，本身无抗组胺作用，且其结构是引起心律失常的根源，所以目前在美国与法国已宣布特非那定不再生产应用，而用特非那定羧酸，我国专家认为特非那定短期、按规定剂量用，疗效肯定也是安全的，作为新一代抗组胺药仍然是可选用的。
3.氯雷他定：起效快，作用发生时间为1小时，半衰期为8-11小时，其结构也能引起心脏毒性，但比较小，发生率低，其代谢物脱羧基乙氧基氯雷他定也有作用，半衰期为14-17小时。该药又一特点为双通道排出，40%由肾排出，60%由肝脏排出。所以与阿司咪唑、特非那定相比其心脏毒性及酶抑制药物对其影响都比它们小，无明显的药物蓄积作用，是目前第2代抗组胺药中较好较安全的药物，半衰期居中，每天给药一次即可。
4.阿伐斯汀：抗组胺作用强，且作用出现快，约1.5小时达峰效应，半衰期为1.5小时左右，只有13%在肝脏代谢转化为活性代谢物阿伐斯丙烯酸，大部分以原形由肾排出，作用出现快，消失也快，是第2代抗组胺药中唯一需多次服用的药物，每日3次。
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5.西替利嗪：是羟嗪的衍生物，分子小，易透过血脑屏障，半衰期也短，约为10小时，中枢抑制镇静作用较明显，超过50%病人有困倦作用，一天服1次不能维持疗效，一天服用2次有明显困倦作用。
第四节 关于抗组胺药的副作用
抗组胺药的副作用主要有中枢抑制、抗胆碱作用、心脏毒性及体重增加等四大类，但并不是所有抗组胺药都有这四类副作用。在选药时可针对病人的具体情况选择副作用比较小的品种。
一.中枢抑制作用：
在中枢神经系统和周围组织中均有H1受体，前者与警觉有关，后者与过敏反应有关，传统的第一代抗组胺药可通过血脑屏障，故可与中枢神经系统的H1受体结合引起嗜睡的副作用；有些抗组胺药本身就同时具有抗焦虑和抗抑郁作用。如羟嗪(安他乐)是治疗更年期综合征的常用药，这些药同时又有很好的抗组胺作用，如用这类药治疗过敏病，其中枢抑制作用是显而易见的。第二代抗组胺药虽无嗜睡作用，但这是一个相对的概念，例如阿司咪唑动物实验证明，当用低剂量时中枢神经系统内的含量甚微，但用超大量时，中枢神经系统与周围组织中阿司咪唑分布无关。其它新型抗组胺药也都有此规律，由于患者存在个体差异，多数人服一定剂量的新型抗组胺药无困倦，少数人却可产生困倦，故不可将新型抗组胺药的无嗜睡作用说得太绝对化。对于驾驶员、高空作业、危险工种、精细工种等避免用传统抗组胺药，即使应用新型抗组胺药也应有所警惕。
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二.抗胆碱作用：
一些抗胆碱药抗胆碱作用较为突出。肥大细胞和嗜碱细胞表面有许多胆碱受体，胆碱受体的激动可使其释放化学物质，胆碱受体的抑制在一定程度上也可抑制过敏反应的发生，所以对抗胆碱作用要一分为二：抗胆碱与过敏的协同作用应视为药理作用，抗胆碱引起的一系列不适，如口干舌燥应视为副作用；对患闭角性青光眼或前列腺增生的老人应更为注意，应尽量选用抗胆碱作用较微的药物。
三.关于抗组胺药心脏毒性
抗组胺药可引起心律失常，文献记载传统的抗组胺药苯海拉明有奎尼丁样作用，可使Q-T间期延长。第二代抗组胺药由于广泛应用在一些先进国家，ADR做的较好，使之及时发现阿司咪唑、特非那定可引起心脏副作用，表现为Q-T间期延长。在此基础上可发生尖端扭转型室性心动过速(TDP)。TDP是一种严重的心率紊乱，如处理不当可发生室颤，甚至出现心脏停搏而死亡，不少药物如红霉素、奎尼丁、可卡因、氟哌啶醇等都可引起TDP，所以引起TDP的副作用绝非抗组胺药所特有。
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阿司咪唑、特非那定引起该副作用基本因素有三点：(1)首先是由其化学结构决定，可引起心律不齐，但实际发生率很低，只有在超剂量、长时间服用才发生。(2)该类药依赖肝细胞色素P450药酶代谢，有些人先天缺乏该药酶，使药物在体内积聚，导致毒性产生。(3)药物相互作用，与药抑药物同用，导致血药浓度增高，产生此毒性。为此，美国FDA要求阿司咪唑药盒说明中强调规定剂量服用，不要与酮康唑、依曲康唑、红霉素、西米替丁等霉抑药物同用。
上述心脏副作用可能与加大剂量服用有关，严重的肝功能损害和药物相互作用都会影响药物的代谢，使血药浓度升高，阻滞心肌细胞钾离子通道，影响心肌细胞的复极。
对心脏病患者，低血钾者，严重肝功能不良者，最好不用这两种药物，若必须使用，建议先做心电图检查，有Q-T延长者应禁用。
四.关于体重增加的问题
一般在长期服用抗组胺药情况下，酮替芬、赛庚啶都有类似的报导，国内以阿司咪唑报导较多，也最为严重。其机制目前认为可能由于幽门有H1受体可使其收缩，当长期用抗组胺药时，使其收缩受到抑制，使胃的排空加速，使病人多有饥饿感，因而食欲增加，造成体重增加，国外报导阿司咪唑引起体重增加的副作用为3.6%，而国内有人报导这一副作用明显高于国外，这与我国人民的饮食习惯、饮食结构、营养知识不够普及有关。有人曾对一组长期服用阿司咪唑的病人进行随诊，发现如同时节制饮食，则无一例体重增加者。国外文献报导，如将阿司咪唑的疗程缩短至3周，体重增加的副作用也可明显减轻。所以在长期用抗组胺药时(超过3周)应注意低热量饮食，少吃甜腻食物，提倡平衡膳食，适当增加体力活动，这样是可以避免这一不良反应的。, 百拇医药