AⅡ受体拮抗剂临床应用研究
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2001年10月4日
血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ，简称AⅡ)受体拮抗剂作为一类新型降压药物近年来受到普遍关注，世界卫生组织在《99高血压指南》中已将其列入治疗高血压的六大类药物之一。随着对其研究的深入，发现它还有治疗心力衰竭、保护肾功能等方面的作用，被视为临床使用价值很高的一线药物。
AⅡ受体拮抗剂有以下的特点：①高亲和性，在各种组织中，它对特异性AⅡ结合部位具有高度亲和性。②高选择性，对拮抗AT1高选择性，较AT2高3000倍。③高特异性，对其它激素受体无亲和力。④无激动剂活性，对离体血管平滑肌标本无任何血管活性。⑤无血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的作用，不影响AI向AⅡ转化，也不加强缓激肽的减压效能。缓激肽被认为与ACEI引起的多种不良反应有关，包括咳嗽、血管神经性水肿和低血压等。而AⅡ 受体拮抗剂没有上述作用，所以当患者因服用ACEI而出现咳嗽和血管神经性水肿时，AⅡ受体拮抗剂是理想的替代品。AⅡ受体拮抗剂主要是沙坦类，属于苯基四唑取代的咪唑类低分子量非肽类药物，目前国内临床使用的主要是氯沙坦和缬沙坦两种。
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治疗高血压
使用氯沙坦每日1次，50毫克或100毫克，能有效治疗轻中度高血压，耐受性好。最大降压效果一般出现在3周～6周。一项多中心、随机双盲302例轻中度原发性高血压临床研究表明，氯沙坦50毫克～100毫克与氨氯地平5毫克～10毫克降压效果相同，治疗后舒张压均明显下降。能平稳控制24小时血压而不改变其正常波动，谷值比可达 70%～80%。另一项国内用氯沙坦治疗高血压研究显示：选择高血压病人26例进行临床治疗观察，其中Ⅰ期3例，Ⅱ期14例，Ⅲ期9例；合并冠心病24例，合并肾功能不全3例，合并心功能不全21例。晚饭后口服1次，服药两周后，血压下降显效17例，有效7例，无效2例，总有效率92.3%。治疗前后收缩压分别为170.07士3.61毫米汞柱，141.33士2.26毫米汞柱；舒张压97.74士2.56毫米汞柱，75.34士7.74毫米汞柱，差异显著。在多项安慰剂对照研究中，氯沙坦50毫克～100毫克/天，用药4周～12周，对轻中度高血压有明显降压作用，其降压幅度及有效率与β-受体阻断剂氨酰心安、利尿剂双氢克尿塞、钙拮抗剂缓释费洛地平、控释硝苯吡啶、ACEI依那普利、赖诺普利等标准降压药物基本相同。对严重高血压则需与氯噻嗪或其它降压药物联用。一项179例严重高血压治疗研究发现，氯沙但50毫克/天，连用12周，22%的病人仍可单药维持降压疗效，30%的病人需联用氯噻嗪(2.5毫克/天～25毫克/天)，46%的病人需加费洛地平或氨酞心安，或者二者同用，2%的病人需加其它药物。所有病人血压下降26/19毫米汞柱。
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逆转左心室肥厚
离体实验表明，AⅡ能刺激正常及心梗后心肌细胞增殖。表现为心肌细胞体积及蛋白含量的增加.而AⅡ受体拮抗剂能阻断AⅡ诱导的心肌肥厚作用，抑制AⅡ诱导的去甲肾上腺素的释放，调节交感神经的功能，从而降低左心室舒张压，减轻心肌肥大及纤维化。德国法兰克福大学医学院一项研究表明，长期使用氯沙坦可显著降低左心室肥厚(LVH)程度，且其下降水平明显大于氨酰心安治疗后的下降水平，两者之间有统计学差异。欧洲心脏学会第18届学术会议提出， LVH是一个独立于血压之外的引发心血管疾病的重要危险因素，而ACEI可潜在地使心脏AⅡ上调，所以AⅡ受体拮抗剂在治疗中可能会比其它降压药物发挥更大的作用。
抗心力衰竭及心功能不全
心衰主要见于65岁以上的患者，且预后不良，会导致过早死亡。高血压是引起心衰的主要原因之一，有效的降压无疑会降低发生心衰的危险。在心梗后心衰模型实验中，氯沙坦对血流动力学参数的影响与卡托普利相同，均能降低左心室舒张末期压，减少左室舒张未容积，降低总血容量，增加静脉容量，但不影响平均动脉压、心率和左房压。基因表达异常所致，能量不足与心脏神经内分泌有关。在心功能不全时，肾-血管紧张素系统被激活，交感神经兴奋导致儿茶酚胺分泌增加。儿茶酚胺对心肌细胞有直接毒害作用，而氯沙坦可抑制交感神经兴奋性，减少儿茶酚胺分泌及降低心肌缺血状况，对高血压引起的心功能不全疗效比较好。另外，国内用氯沙坦干预病毒性心肌炎恢复期及其对心功能的影响研究表明，干预后氯沙坦能部分阻逆心脏反应性增生胶原，提高心排出量，改善心功能。
保护肾脏功能，延缓肾功能恶化
AⅡ受体拮抗剂能够通过拮抗AT1受体有效地阻断肾素—血管紧张素系统，从而改善AⅡ的直接效应，起到保护肾功能，防止肾衰发展等作用。加拿大Esmail报告，对原有肾功能不全者，不论是否耐受ACEI，在必要时仍可使用氯沙坦，但需监测肾功能，在肾损害迹象出现时，应立即停用。AⅡ受体拮抗剂是一组新的、有效的降压药物，它还可用于其它相关疾病的治疗，且副作用轻微，服用方法简单，每日1次，患者用药依从性好。, 百拇医药
AⅡ受体拮抗剂有以下的特点：①高亲和性，在各种组织中，它对特异性AⅡ结合部位具有高度亲和性。②高选择性，对拮抗AT1高选择性，较AT2高3000倍。③高特异性，对其它激素受体无亲和力。④无激动剂活性，对离体血管平滑肌标本无任何血管活性。⑤无血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的作用，不影响AI向AⅡ转化，也不加强缓激肽的减压效能。缓激肽被认为与ACEI引起的多种不良反应有关，包括咳嗽、血管神经性水肿和低血压等。而AⅡ 受体拮抗剂没有上述作用，所以当患者因服用ACEI而出现咳嗽和血管神经性水肿时，AⅡ受体拮抗剂是理想的替代品。AⅡ受体拮抗剂主要是沙坦类，属于苯基四唑取代的咪唑类低分子量非肽类药物，目前国内临床使用的主要是氯沙坦和缬沙坦两种。
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治疗高血压
使用氯沙坦每日1次，50毫克或100毫克，能有效治疗轻中度高血压，耐受性好。最大降压效果一般出现在3周～6周。一项多中心、随机双盲302例轻中度原发性高血压临床研究表明，氯沙坦50毫克～100毫克与氨氯地平5毫克～10毫克降压效果相同，治疗后舒张压均明显下降。能平稳控制24小时血压而不改变其正常波动，谷值比可达 70%～80%。另一项国内用氯沙坦治疗高血压研究显示：选择高血压病人26例进行临床治疗观察，其中Ⅰ期3例，Ⅱ期14例，Ⅲ期9例；合并冠心病24例，合并肾功能不全3例，合并心功能不全21例。晚饭后口服1次，服药两周后，血压下降显效17例，有效7例，无效2例，总有效率92.3%。治疗前后收缩压分别为170.07士3.61毫米汞柱，141.33士2.26毫米汞柱；舒张压97.74士2.56毫米汞柱，75.34士7.74毫米汞柱，差异显著。在多项安慰剂对照研究中，氯沙坦50毫克～100毫克/天，用药4周～12周，对轻中度高血压有明显降压作用，其降压幅度及有效率与β-受体阻断剂氨酰心安、利尿剂双氢克尿塞、钙拮抗剂缓释费洛地平、控释硝苯吡啶、ACEI依那普利、赖诺普利等标准降压药物基本相同。对严重高血压则需与氯噻嗪或其它降压药物联用。一项179例严重高血压治疗研究发现，氯沙但50毫克/天，连用12周，22%的病人仍可单药维持降压疗效，30%的病人需联用氯噻嗪(2.5毫克/天～25毫克/天)，46%的病人需加费洛地平或氨酞心安，或者二者同用，2%的病人需加其它药物。所有病人血压下降26/19毫米汞柱。
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逆转左心室肥厚
离体实验表明，AⅡ能刺激正常及心梗后心肌细胞增殖。表现为心肌细胞体积及蛋白含量的增加.而AⅡ受体拮抗剂能阻断AⅡ诱导的心肌肥厚作用，抑制AⅡ诱导的去甲肾上腺素的释放，调节交感神经的功能，从而降低左心室舒张压，减轻心肌肥大及纤维化。德国法兰克福大学医学院一项研究表明，长期使用氯沙坦可显著降低左心室肥厚(LVH)程度，且其下降水平明显大于氨酰心安治疗后的下降水平，两者之间有统计学差异。欧洲心脏学会第18届学术会议提出， LVH是一个独立于血压之外的引发心血管疾病的重要危险因素，而ACEI可潜在地使心脏AⅡ上调，所以AⅡ受体拮抗剂在治疗中可能会比其它降压药物发挥更大的作用。
抗心力衰竭及心功能不全
心衰主要见于65岁以上的患者，且预后不良，会导致过早死亡。高血压是引起心衰的主要原因之一，有效的降压无疑会降低发生心衰的危险。在心梗后心衰模型实验中，氯沙坦对血流动力学参数的影响与卡托普利相同，均能降低左心室舒张末期压，减少左室舒张未容积，降低总血容量，增加静脉容量，但不影响平均动脉压、心率和左房压。基因表达异常所致，能量不足与心脏神经内分泌有关。在心功能不全时，肾-血管紧张素系统被激活，交感神经兴奋导致儿茶酚胺分泌增加。儿茶酚胺对心肌细胞有直接毒害作用，而氯沙坦可抑制交感神经兴奋性，减少儿茶酚胺分泌及降低心肌缺血状况，对高血压引起的心功能不全疗效比较好。另外，国内用氯沙坦干预病毒性心肌炎恢复期及其对心功能的影响研究表明，干预后氯沙坦能部分阻逆心脏反应性增生胶原，提高心排出量，改善心功能。
保护肾脏功能，延缓肾功能恶化
AⅡ受体拮抗剂能够通过拮抗AT1受体有效地阻断肾素—血管紧张素系统，从而改善AⅡ的直接效应，起到保护肾功能，防止肾衰发展等作用。加拿大Esmail报告，对原有肾功能不全者，不论是否耐受ACEI，在必要时仍可使用氯沙坦，但需监测肾功能，在肾损害迹象出现时，应立即停用。AⅡ受体拮抗剂是一组新的、有效的降压药物，它还可用于其它相关疾病的治疗，且副作用轻微，服用方法简单，每日1次，患者用药依从性好。, 百拇医药