抗心律失常药物索他洛尔临床研究进展
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CAST(the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial)试验和ESVEM(the Electrophysiology Study Versus Electrocardiographic Monitoring)试验公布后，对严重恶性室性心律失常(特别是合并器质性心脏病者)的抗心律失常药物治疗的选择已由Ⅰ类药物转移到Ⅲ类药物。索他洛尔为近年抗心律失常药物的研究热点之一，现将其近年来临床研究进展作一综述。
1 索他洛尔的抗心律失常作用机制
1.1 Ⅱ类抗心律失常药物作用(β-受体阻滞作用)[1，2] 索他洛尔的β-受体阻滞作用可抑制多种与交感神经兴奋有关的心律失常。
1.2 Ⅲ类抗心律失常药物作用(延长动作电位作用)[1，2] 索他洛尔延长心肌细胞动作电位时间和有效不应期，而对动作电位0相上升速度无影响。其机制是钾通道阻滞作用，抑制2相(平台期)钾离子外流(延迟整流性钾电流Ikr)。现知较小剂量的索他洛尔即可表现为较强的β-受体阻滞作用，较大剂量时出现延长动作电位的作用，后者与其血浆浓度和剂量成正相关[3]。
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1.3 降低QT离散度(QTd) Day等[4]将急性心肌梗死(简称心梗)病人分为索他洛尔组和安慰剂组，发现两组QTc间期均先延长(心梗后1月最大)以后逐渐下降。索他洛尔组QTc延长时QTcd减低而安慰剂组随QTc延长QTd增大，尽管前组的QTc绝对值显著大于后组，但前组QTcd却明显低于后组。Singh等[5]发现24例QT明显延长的病人，10例先天性长QT综合征病人均记录到严重室性心律失常，而14例口服索他洛尔治疗的心梗病人均未记录到室性心律失常(尽管他们QTc>500 ms)，前者QTd显著大于后者(前者明显增大而后者QTd在正常范围内)。
1.4 抗颤动作用 Dorian等[6]在安置埋藏式心脏转复除颤器(ICD)前的电刺激诱发心室颤动(VF)的测试过程中，发现使用索他洛尔组的25例患者其最低除颤能量值显著较不用药组的23例患者为低(5.9±3.4J vs 16±10J,P0.05)。
1.5 对缺血心肌高度选择性作用 一些研究发现使用索他洛尔后狗心梗区动作电位的延长较非梗死区显著(41% vs14%)[2]。
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1.6 逆向使用依赖性(reverse-use dependence) 动作电位的延长程度在心率慢时较心率快时更加显著，这就是药物的逆向使用依赖性。细胞电生理和动物试验研究表明索他洛尔具有逆向使用依赖性[1，2]。但临床研究发现索他洛尔的逆向使用依赖性不明显。Kovoor等[8]报道冠心病患者以600和300 ms起搏，静注索他洛尔后右室的有效不应期(RVERP)变化相似，均较用药前增加13%～16%和13%～15%。Naitoh等[9]报道口服索他洛尔后电生理检查有效的VT/VF患者，600，400和300 ms起搏时RVERP延长的程度相似(分别延长16%、15%和20%)。
2 临床应用
索他洛尔作为广谱抗心律失常药物，特别适用于冠心病、高血压等器质性心脏病合并心律失常的治疗。
2.1 室性心律失常
2.1.1 复杂性室性早搏(VPCs)/短阵室性心动过速(VT) 口服索他洛尔能抑制冠心病和心肌病的VPCs、成对VPCs和短阵VT的发生，在用药物2～3天后即可起效。国外文献报道320～640 mg/d的总有效率为60%～70%[1，2]。最近国内陶萍等[10]和戚文航[11]报道应用索他洛尔120～320 mg/d治疗各种类型VPCs(功能性为主)有效率为62.8%～65.5%。索他洛尔对VPCs的疗效与Ⅰa类和Ⅰb类抗心律失常药物相似，低于英卡胺和氟卡胺(80%～85%)，高于其他β-受体阻断剂(普萘洛尔和美托洛尔)[1，2]，副作用相似或稍轻。戚文航[11]报道低剂量索他洛尔(120～160 mg/d)对其他药物无效的顽固性VPCs有效率仍达55.2%。Singh等[12]发现对其他药物无效的顽固性VPCs，索他洛尔对左室功能不良者疗效与左室功能正常者疗效相似，这与大多数抗心律失常药物对心功能正常者疗效佳而心功能差者疗效低的情况正相反。
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2.1.2 危及生命的快速性VT 静注索他洛尔终止持续性VT的疗效高于利多卡因。Ho等[13]报道对于冠心病和心肌病持续、自发性VT，静注索他洛尔使11/16例而利多卡因使3/17例VT终止。电生理检查诱发VT/VF的冠心病或心肌病患者，静注索他洛尔预防VT/VF再诱发的疗效高于静注奎尼丁和普鲁卡因酰胺[1，2]。早期小规模的临床研究发现电生理诱发VT/VF的患者(大部分为对Ⅰ类药物无效的顽固性者)短期(3天～6周)口服索他洛尔160～960 mg后，20%～65%重复电生理检查不再诱发VT/VF，另有5%～27%持续性VT变为非持续性VT或变得更加难以诱发。短期(2～5周)口服索他洛尔160～960 mg/d后，动态心电图检查显示73%～86%的VPCs、89%～94%成对VPCs和95%～98%的短阵VT被抑制，总有效(≥75%的VPCs被抑制)率可达51%～64%。电生理检查和动态心电图判断有效的VT/VF患者(不论有无冠心病)长期口服索他洛尔240～960 mg/d后随访，55%～100%的患者能有效地抑制VT/VF的复发[2]。近来更大规模的研究进一步表明对其他药物无效的VT/VF患者索他洛尔仍有很好的疗效[12，14，15]。研究表明索他洛尔抗颤动作用强于其抗心动过速的作用。Young等[16]发现电生理检查9例诱发VF和19例诱发VT的患者，口服索他洛尔后分别有8例和7例不再诱发心律失常。此15例患者在随访10.3±6.4个月心律失常无复发。Wichter等[17]报道索他洛尔治疗致心律失常性右室心肌病VT的结果，根据电生理检查和动态心电图检查索他洛尔的疗效优于胺碘酮、Ⅰ类药物、β-受体阻断剂和维拉帕米。同样对心脏结构正常的右室VT，索他洛尔疗效高于维拉帕米和氟卡胺[1]，但因样本数小，无统计学意义(P>0.05)。
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2.1.3 预防心梗后的猝死 1 456例心梗后病人使用索他洛尔320 mg，每日一次，发现早期(1月内)死亡率有增加的趋向，但在随访1年后死亡率有下降的趋向(降低18%)，同时伴有心梗复发率的降低。TEST试验(50例病人)发现心梗后伴有心律失常和心功能不全(射血分数500 ms)、性别(女性多见)、心功能情况、基础心脏病(有严重器质性心脏病)、原有心律失常性质(持续性VT/VF)、电解质紊乱(低血钾、低血镁)、肾功能不全和心动过缓等。此表明索他洛尔致心律失常作用在一定程度上是可以预测和预防的。
4 临床疗效的预测
多因素分析表明，预测长期口服索他洛尔疗效的因子有临床心律失常类型、病因和电刺激后心律失常是否能再诱发。Rankin等[32]报道根据心律失常的类型和冠心病的有无所建立的多因素模型的预测准确度达74%，如为冠心病患者，持续性VT、VF和非持续性VT在使用索他洛尔后被抑制的可能性分别为52%、59%和73%，若病因为非冠心病，则被抑制的可能性分别为52%、92%和96%。Rankin报道随访2年使用索他洛尔后心律失常被抑制者的无症状存活率为85%，而未被抑制者为49%[5]。
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早期的研究认为索他洛尔引起的QTc间期和RVERP的延长不能预测诱发心律失常能否被抑制[5，34]。最近Naitoh等[9]报道在VT/VF患者，口服索他洛尔有效者(电生理不再诱发VT/VF)QT间期、RVERP和RVERP增加百分数均明显大于无效者。
对索他洛尔短期疗效的判断，动态心电图往往优于电生理检查；对索他洛尔长期疗效的判断，动态心电图早期试验的结果无助于长期预后的判断，故价值低于电生理检查[33]。
5 剂量、用法、适应证和禁忌证
通常情况下索他洛尔的开始剂量为80～160 mg/d，分2次服用，剂量达160～320 mg/d常可以达到预期治疗效果。剂量增加应缓慢，最好每3～4天增加剂量一次。由于国人对β-受体阻断剂的耐受性较低，索他洛尔剂量似为160～320 mg/d较合适。静注治疗室上性和室性心律失常的常用剂量1.0～1.5 mg/kg，5～10 min内注射完毕。
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索他洛尔为广谱抗心律失常药物，主要适应证为危及生命的恶性室性心律失常(VT/VF)，亦适用其他药物无效的复杂性VPCs和室上性心律失常(主要是阵发性房颤、房扑)。索他洛尔使用的禁忌证除与其他β-受体阻断剂相同外，还有先天性和获得性QT延长综合征、低血钾或低血镁。
作者简介：陈椿(1967— )，男(汉族)，江苏兴化人，硕士，博士在读，主要研究方向为心律失常。
作者单位：陈椿(南京医科大学第一附属医院心脏科 江苏南京 210029)
黄元铸(南京医科大学第一附属医院心脏科 江苏南京 210029)
参考文献：
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1 索他洛尔的抗心律失常作用机制
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1.2 Ⅲ类抗心律失常药物作用(延长动作电位作用)[1，2] 索他洛尔延长心肌细胞动作电位时间和有效不应期，而对动作电位0相上升速度无影响。其机制是钾通道阻滞作用，抑制2相(平台期)钾离子外流(延迟整流性钾电流Ikr)。现知较小剂量的索他洛尔即可表现为较强的β-受体阻滞作用，较大剂量时出现延长动作电位的作用，后者与其血浆浓度和剂量成正相关[3]。
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1.3 降低QT离散度(QTd) Day等[4]将急性心肌梗死(简称心梗)病人分为索他洛尔组和安慰剂组，发现两组QTc间期均先延长(心梗后1月最大)以后逐渐下降。索他洛尔组QTc延长时QTcd减低而安慰剂组随QTc延长QTd增大，尽管前组的QTc绝对值显著大于后组，但前组QTcd却明显低于后组。Singh等[5]发现24例QT明显延长的病人，10例先天性长QT综合征病人均记录到严重室性心律失常，而14例口服索他洛尔治疗的心梗病人均未记录到室性心律失常(尽管他们QTc>500 ms)，前者QTd显著大于后者(前者明显增大而后者QTd在正常范围内)。
1.4 抗颤动作用 Dorian等[6]在安置埋藏式心脏转复除颤器(ICD)前的电刺激诱发心室颤动(VF)的测试过程中，发现使用索他洛尔组的25例患者其最低除颤能量值显著较不用药组的23例患者为低(5.9±3.4J vs 16±10J,P0.05)。
1.5 对缺血心肌高度选择性作用 一些研究发现使用索他洛尔后狗心梗区动作电位的延长较非梗死区显著(41% vs14%)[2]。
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1.6 逆向使用依赖性(reverse-use dependence) 动作电位的延长程度在心率慢时较心率快时更加显著，这就是药物的逆向使用依赖性。细胞电生理和动物试验研究表明索他洛尔具有逆向使用依赖性[1，2]。但临床研究发现索他洛尔的逆向使用依赖性不明显。Kovoor等[8]报道冠心病患者以600和300 ms起搏，静注索他洛尔后右室的有效不应期(RVERP)变化相似，均较用药前增加13%～16%和13%～15%。Naitoh等[9]报道口服索他洛尔后电生理检查有效的VT/VF患者，600，400和300 ms起搏时RVERP延长的程度相似(分别延长16%、15%和20%)。
2 临床应用
索他洛尔作为广谱抗心律失常药物，特别适用于冠心病、高血压等器质性心脏病合并心律失常的治疗。
2.1 室性心律失常
2.1.1 复杂性室性早搏(VPCs)/短阵室性心动过速(VT) 口服索他洛尔能抑制冠心病和心肌病的VPCs、成对VPCs和短阵VT的发生，在用药物2～3天后即可起效。国外文献报道320～640 mg/d的总有效率为60%～70%[1，2]。最近国内陶萍等[10]和戚文航[11]报道应用索他洛尔120～320 mg/d治疗各种类型VPCs(功能性为主)有效率为62.8%～65.5%。索他洛尔对VPCs的疗效与Ⅰa类和Ⅰb类抗心律失常药物相似，低于英卡胺和氟卡胺(80%～85%)，高于其他β-受体阻断剂(普萘洛尔和美托洛尔)[1，2]，副作用相似或稍轻。戚文航[11]报道低剂量索他洛尔(120～160 mg/d)对其他药物无效的顽固性VPCs有效率仍达55.2%。Singh等[12]发现对其他药物无效的顽固性VPCs，索他洛尔对左室功能不良者疗效与左室功能正常者疗效相似，这与大多数抗心律失常药物对心功能正常者疗效佳而心功能差者疗效低的情况正相反。
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2.1.2 危及生命的快速性VT 静注索他洛尔终止持续性VT的疗效高于利多卡因。Ho等[13]报道对于冠心病和心肌病持续、自发性VT，静注索他洛尔使11/16例而利多卡因使3/17例VT终止。电生理检查诱发VT/VF的冠心病或心肌病患者，静注索他洛尔预防VT/VF再诱发的疗效高于静注奎尼丁和普鲁卡因酰胺[1，2]。早期小规模的临床研究发现电生理诱发VT/VF的患者(大部分为对Ⅰ类药物无效的顽固性者)短期(3天～6周)口服索他洛尔160～960 mg后，20%～65%重复电生理检查不再诱发VT/VF，另有5%～27%持续性VT变为非持续性VT或变得更加难以诱发。短期(2～5周)口服索他洛尔160～960 mg/d后，动态心电图检查显示73%～86%的VPCs、89%～94%成对VPCs和95%～98%的短阵VT被抑制，总有效(≥75%的VPCs被抑制)率可达51%～64%。电生理检查和动态心电图判断有效的VT/VF患者(不论有无冠心病)长期口服索他洛尔240～960 mg/d后随访，55%～100%的患者能有效地抑制VT/VF的复发[2]。近来更大规模的研究进一步表明对其他药物无效的VT/VF患者索他洛尔仍有很好的疗效[12，14，15]。研究表明索他洛尔抗颤动作用强于其抗心动过速的作用。Young等[16]发现电生理检查9例诱发VF和19例诱发VT的患者，口服索他洛尔后分别有8例和7例不再诱发心律失常。此15例患者在随访10.3±6.4个月心律失常无复发。Wichter等[17]报道索他洛尔治疗致心律失常性右室心肌病VT的结果，根据电生理检查和动态心电图检查索他洛尔的疗效优于胺碘酮、Ⅰ类药物、β-受体阻断剂和维拉帕米。同样对心脏结构正常的右室VT，索他洛尔疗效高于维拉帕米和氟卡胺[1]，但因样本数小，无统计学意义(P>0.05)。
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2.1.3 预防心梗后的猝死 1 456例心梗后病人使用索他洛尔320 mg，每日一次，发现早期(1月内)死亡率有增加的趋向，但在随访1年后死亡率有下降的趋向(降低18%)，同时伴有心梗复发率的降低。TEST试验(50例病人)发现心梗后伴有心律失常和心功能不全(射血分数500 ms)、性别(女性多见)、心功能情况、基础心脏病(有严重器质性心脏病)、原有心律失常性质(持续性VT/VF)、电解质紊乱(低血钾、低血镁)、肾功能不全和心动过缓等。此表明索他洛尔致心律失常作用在一定程度上是可以预测和预防的。
4 临床疗效的预测
多因素分析表明，预测长期口服索他洛尔疗效的因子有临床心律失常类型、病因和电刺激后心律失常是否能再诱发。Rankin等[32]报道根据心律失常的类型和冠心病的有无所建立的多因素模型的预测准确度达74%，如为冠心病患者，持续性VT、VF和非持续性VT在使用索他洛尔后被抑制的可能性分别为52%、59%和73%，若病因为非冠心病，则被抑制的可能性分别为52%、92%和96%。Rankin报道随访2年使用索他洛尔后心律失常被抑制者的无症状存活率为85%，而未被抑制者为49%[5]。
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早期的研究认为索他洛尔引起的QTc间期和RVERP的延长不能预测诱发心律失常能否被抑制[5，34]。最近Naitoh等[9]报道在VT/VF患者，口服索他洛尔有效者(电生理不再诱发VT/VF)QT间期、RVERP和RVERP增加百分数均明显大于无效者。
对索他洛尔短期疗效的判断，动态心电图往往优于电生理检查；对索他洛尔长期疗效的判断，动态心电图早期试验的结果无助于长期预后的判断，故价值低于电生理检查[33]。
5 剂量、用法、适应证和禁忌证
通常情况下索他洛尔的开始剂量为80～160 mg/d，分2次服用，剂量达160～320 mg/d常可以达到预期治疗效果。剂量增加应缓慢，最好每3～4天增加剂量一次。由于国人对β-受体阻断剂的耐受性较低，索他洛尔剂量似为160～320 mg/d较合适。静注治疗室上性和室性心律失常的常用剂量1.0～1.5 mg/kg，5～10 min内注射完毕。
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索他洛尔为广谱抗心律失常药物，主要适应证为危及生命的恶性室性心律失常(VT/VF)，亦适用其他药物无效的复杂性VPCs和室上性心律失常(主要是阵发性房颤、房扑)。索他洛尔使用的禁忌证除与其他β-受体阻断剂相同外，还有先天性和获得性QT延长综合征、低血钾或低血镁。
作者简介：陈椿(1967— )，男(汉族)，江苏兴化人，硕士，博士在读，主要研究方向为心律失常。
作者单位：陈椿(南京医科大学第一附属医院心脏科 江苏南京 210029)
黄元铸(南京医科大学第一附属医院心脏科 江苏南京 210029)
参考文献：
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