新型抗心律失常药物伊布利特
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继续寻找安全有效的抗心律失常药物仍然是当前心血管药物研究者的重要任务之一。心房颤动(房颤)、心房扑动(房扑)是临床上常见的心律失常。房扑、房颤可引起心悸等症状。房扑、房颤伴快速心室率时可引起血流动力学变化，使血压降低，冠状动脉灌注减少。长期房扑、房颤易使心房内产生血栓和血栓脱落。房扑、房颤还可引起心脏结构的变化(心房扩大、心室肥厚)，使器质性心脏病加重[1]。目前使房扑、房颤复律特别是快速复律的药物尚较少。近年研究表明新型抗心律失常药物伊布利特(ibutilide)是一种速效、安全的抗心律失常药物，特别对快速终止房扑、房颤疗效较好。伊布利特也是美国FDA第1个批准的静脉应用治疗房扑、房颤的药物[2]。本文对伊布利特的药理作用、药代动力学、临床应用、不良反应等作一综述。
1 药理作用
伊布利特具有延长复极的作用，因此一般将其归入第Ⅲ类抗心律失常药物。体外动物实验结果表明伊布利特可延长兔心室肌有效不应期，当伊布利特浓度为10-9 mol/L时，可延长游离豚鼠心室肌的动作电位时间[3]。整体动物实验结果表明伊布利特可终止犬动物模型的持续房扑和房颤，延长QT时间[4]。伊布利特尚可减少犬急性心肌梗死模型室颤和室速的发生率，并降低室颤时除颤阈值。当伊布利特剂量为0.03 mg/kg时可延长AH时间、房室文氏周期长度、心房心室有效不应期、右室单相动作电位时间和校正的QT时间(QTc)。一项研究表明伊布利特可使右房有效不应期从202.2 ms延长到268.9 ms，右房单相动作电位时间从242.1 ms延长到323.6 ms，右室有效不应期从234.5 ms延长到283.0 ms，右室单相动作电位时间从267.7 ms延长到340.2 ms，QTc时间从418.2 ms延长到514.6 ms[3]。与索他洛尔不同，伊布利特在各种心房起搏频率下均延长心房不应期[3]。
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临床研究表明伊布利特起效快，在10 min内快速静脉滴注伊布利特0.03 mg/kg时或在8 h内缓慢静脉滴注0.1 mg/kg时，可使QTc时间延长38%～43%[5]。QTc延长的幅度与伊布利特的血浆浓度成正相关。伊布利特对QRS时间无明显影响。本药对心率、血压及其他血流动力学指标无明显影响。伊布利特无明显负性肌力作用。静脉滴注本药后原有心功能不全者心输出量、肺动脉压、肺毛细血管楔嵌压等均无明显变化[5]。
对心脏电生理的研究表明：
1.1 抑制复极时K+外向电流 心肌细胞复极时K+外流是促进心肌细胞复极的主要离子流。Ca2+、Na+内流和K+外流的相对速率决定了复极Ⅱ相平台期的长短。伊布利特有抑制复极时K+外向电流的作用[3]，这也是本药作为Ⅲ类抗心律失常药物的理由。通过对K+外向电流的抑制，伊布利特可延长动作电位时间，延长QT时间，延长心肌的有效不应期。
1.2 促进平台期缓慢内向Na+电流 这是本药独特的电生理特性，其他Ⅲ类抗心律失常药物无此作用。研究表明伊布利特在常用剂量下即有此作用。伊布利特通过这一作用可延长动作电位时间，延长心肌的有效不应期和QT时间，减慢传导，使折返激动不易形成。本药的这一作用使其具有更强的快速转化房扑、房颤为窦性节律的作用[3]。
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1.3 促进平台期内向Ca2+电流 这是本药区别于其他Ⅲ类抗心律失常药物的另一个特点。在复极Ⅱ相时由于Ca2+内流，抵消了部分K+外流的作用，使复极Ⅱ相出现平台期。最终K+外流速率超过Ca2+内流，或Ca2+内流停止使复极Ⅱ相结束。伊布利特通过促进Ca2+内流[3]，也可起到延长动作电位时间和延长QT时间的作用。
此外，本药尚有阻滞延迟的整流K+电流作用[6]。但本药的这一作用目前尚未发现与其临床抗心律失常作用之间的关系。
2 药代动力学
伊布利特静脉应用后，迅速分布于细胞外液。血浆分布容积为6.6～13.4 min/L，41%的药物与血浆蛋白相结合。大部分药物在肝脏代谢。除一个代谢产物外，其余7个代谢产物均无活性。伊布利特t1/2为3～6 h。本药代谢不受地高辛、β-阻滞剂、钙通道拮抗剂影响。本药口服后生物利用度低，故一般均以静脉滴注[3]。
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3 临床应用
3.1 临床应用结果 对伊布利特的临床研究始于90年代初。1991年，DiMarco[7]采用安慰剂对照的方法用伊布利特治疗17例持续房扑和19例持续房颤患者，起始剂量为0.005 mg/kg在10 min内滴完，无效者隔5 min后再滴注0.01 mg/kg。仍无效者隔5 min后再滴注伊布利特0.02 mg/kg。本药剂量为0.005 mg/kg时10%患者转为窦性节律，累计剂量为0.015 mg/kg时50%患者转为窦性节律，当累计剂量为0.035 mg/kg时90%患者转为窦性节律。所有患者QTc时间均有不同程度延长。
一项研究[8]采用对照方法观察伊布利特和安慰剂治疗100例持续房颤(持续时间60 kg的患者，推荐剂量为1 mg在10 min内静滴完。如无效，相隔10 min后再以相同剂量静脉滴注。对体重, 百拇医药
1 药理作用
伊布利特具有延长复极的作用，因此一般将其归入第Ⅲ类抗心律失常药物。体外动物实验结果表明伊布利特可延长兔心室肌有效不应期，当伊布利特浓度为10-9 mol/L时，可延长游离豚鼠心室肌的动作电位时间[3]。整体动物实验结果表明伊布利特可终止犬动物模型的持续房扑和房颤，延长QT时间[4]。伊布利特尚可减少犬急性心肌梗死模型室颤和室速的发生率，并降低室颤时除颤阈值。当伊布利特剂量为0.03 mg/kg时可延长AH时间、房室文氏周期长度、心房心室有效不应期、右室单相动作电位时间和校正的QT时间(QTc)。一项研究表明伊布利特可使右房有效不应期从202.2 ms延长到268.9 ms，右房单相动作电位时间从242.1 ms延长到323.6 ms，右室有效不应期从234.5 ms延长到283.0 ms，右室单相动作电位时间从267.7 ms延长到340.2 ms，QTc时间从418.2 ms延长到514.6 ms[3]。与索他洛尔不同，伊布利特在各种心房起搏频率下均延长心房不应期[3]。
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临床研究表明伊布利特起效快，在10 min内快速静脉滴注伊布利特0.03 mg/kg时或在8 h内缓慢静脉滴注0.1 mg/kg时，可使QTc时间延长38%～43%[5]。QTc延长的幅度与伊布利特的血浆浓度成正相关。伊布利特对QRS时间无明显影响。本药对心率、血压及其他血流动力学指标无明显影响。伊布利特无明显负性肌力作用。静脉滴注本药后原有心功能不全者心输出量、肺动脉压、肺毛细血管楔嵌压等均无明显变化[5]。
对心脏电生理的研究表明：
1.1 抑制复极时K+外向电流 心肌细胞复极时K+外流是促进心肌细胞复极的主要离子流。Ca2+、Na+内流和K+外流的相对速率决定了复极Ⅱ相平台期的长短。伊布利特有抑制复极时K+外向电流的作用[3]，这也是本药作为Ⅲ类抗心律失常药物的理由。通过对K+外向电流的抑制，伊布利特可延长动作电位时间，延长QT时间，延长心肌的有效不应期。
1.2 促进平台期缓慢内向Na+电流 这是本药独特的电生理特性，其他Ⅲ类抗心律失常药物无此作用。研究表明伊布利特在常用剂量下即有此作用。伊布利特通过这一作用可延长动作电位时间，延长心肌的有效不应期和QT时间，减慢传导，使折返激动不易形成。本药的这一作用使其具有更强的快速转化房扑、房颤为窦性节律的作用[3]。
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1.3 促进平台期内向Ca2+电流 这是本药区别于其他Ⅲ类抗心律失常药物的另一个特点。在复极Ⅱ相时由于Ca2+内流，抵消了部分K+外流的作用，使复极Ⅱ相出现平台期。最终K+外流速率超过Ca2+内流，或Ca2+内流停止使复极Ⅱ相结束。伊布利特通过促进Ca2+内流[3]，也可起到延长动作电位时间和延长QT时间的作用。
此外，本药尚有阻滞延迟的整流K+电流作用[6]。但本药的这一作用目前尚未发现与其临床抗心律失常作用之间的关系。
2 药代动力学
伊布利特静脉应用后，迅速分布于细胞外液。血浆分布容积为6.6～13.4 min/L，41%的药物与血浆蛋白相结合。大部分药物在肝脏代谢。除一个代谢产物外，其余7个代谢产物均无活性。伊布利特t1/2为3～6 h。本药代谢不受地高辛、β-阻滞剂、钙通道拮抗剂影响。本药口服后生物利用度低，故一般均以静脉滴注[3]。
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3 临床应用
3.1 临床应用结果 对伊布利特的临床研究始于90年代初。1991年，DiMarco[7]采用安慰剂对照的方法用伊布利特治疗17例持续房扑和19例持续房颤患者，起始剂量为0.005 mg/kg在10 min内滴完，无效者隔5 min后再滴注0.01 mg/kg。仍无效者隔5 min后再滴注伊布利特0.02 mg/kg。本药剂量为0.005 mg/kg时10%患者转为窦性节律，累计剂量为0.015 mg/kg时50%患者转为窦性节律，当累计剂量为0.035 mg/kg时90%患者转为窦性节律。所有患者QTc时间均有不同程度延长。
一项研究[8]采用对照方法观察伊布利特和安慰剂治疗100例持续房颤(持续时间60 kg的患者，推荐剂量为1 mg在10 min内静滴完。如无效，相隔10 min后再以相同剂量静脉滴注。对体重, 百拇医药
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