β阻滞剂的临床应用进展与回顾
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β阻滞剂的临床应用进展与回顾
首都医科大学心血管疾病研究所 北京红十字朝阳医院心脏中心 胡大一
A.从循证医学的模式看
β阻滞剂在冠心病一级和二级预防中的应用
β阻滞剂在高血压治疗中的应用
β阻滞剂和利尿剂是两类有充分临床试验证据可降血压，同时明显改善疗人预后的抗高血压药物。
MAPHY试验表明在同样降压使用时，β阻滞剂比利尿剂更著地降低了心肌梗死和猝死的危险。
一、 β阻滞剂在心绞痛治疗中的应用
β阻滞剂是可改善不稳定性心绞痛预后，即减少心肌梗死、猝死和难治性心绞痛的唯一抗心绞痛药物，而钙拮抗剂与硝酸醋类药物为控制减轻症状的药物。
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β阻滞剂是治疗劳力型心绞痛最重要的药物。
二、 β阻滞剂在急性心肌梗死早期的应用
1. 早期静脉用药可限制缩小梗死面积，保护左室功能
2. 早期静脉用药可预防减少心室颤动，减少利多卡因的用量
3. 早期静脉用药可控制难治性心绞痛
4. 早期静脉用药并早期溶栓可减少溶栓后再梗死，心肌缺血和降低病死率；可能减少溶栓的脑出血并发症。
三、 β阻滞剂在心肌梗死后二级预防中的重要地位
显著减少梗死后病人的再梗死率，猝死率和总死亡率。有糖尿病的梗死病人，有心肌缺血、心电不稳定、在室射血分数明显下降的病人获益更大。
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四、 β阻滞剂的抗心律失常作用
在心肌梗死和慢性心力衰竭病人的恶性室性心律失常的一级预防中的重要作用。
长QT综合征的药物治疗
五、 β阻滞剂在慢性心力衰竭治疗中的重要地位
CIBIS-Ⅱ，MERIT-HF试验的里程碑定义。
如何在慢性心力衰竭病人合理使用β阻滞剂？
① 用于血液动力学稳定的病人
② 从小剂量开始Start low
③ 缓慢递增剂量Go Slow
④ 用药的第一个月在部分病人可能出现症状恶化，不必停药
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⑤ 用药后心衰在清醒静息时，不慢于50次/分左右
六、 drug-effect or class-effect
预防猝死应选用脂溶性β阻滞剂
应选用对心卒有明显减慢的β阻滞剂
应选用无内源拟交感活性的β阻滞剂
选择性β阻滞剂还是非选择性β阻滞剂？
B.β阻滞剂临床应用回顾
1 药效学
β阻滞剂根据对β1受体的选择作用，有或无内在拟交感活性、有或无膜稳定性而进一步分类，后者的临床重要性较小。β1选择性阻滞剂与非选择性阻滞剂相比，选择性阻剂可产生同样或更大的作用并更具安全性。因此，当机体处于高肾上腺素水平状态，非选择性阻滞剂(与β1与选择性阻滞剂相比)可因为同时阻滞了β1和β2肾上腺素的作用，产生未被拮抗的α缩血管效应而诊发高血压反应。其次，由于保护了β2的扩血管的作用，β1阻滞剂对哮喘患者的支气管痉挛作用较小，并保护了β2兴奋剂如异丙肾和沙丁胺醇扩张支气管的作用。第三，与非选择性阻滞剂相比，β1阻滞剂对代谢的紊乱作用相对较小。高选择性β1阻滞剂对血浆低密脂、高密脂和甘油三脂的影响很小或者没有，并且它不延长胰岛素诱导的低糖血症。并且，β1阻滞剂不改变骨骼肌纤维慢收缩的代谢，其Na+/K泵不受影响，因此，β1阻滞剂具有更好的耐受性。β1阻滞剂的典型代表有β1高度选择阻断的比索洛尔(康可)。
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2 药物动力学
β阻滞剂分为两组，一组为脂溶性的如普萘洛尔，另一组为水溶性的如阿替洛尔，而比索洛尔(康可)介于亲脂和亲水范围之间，脂溶的β阻滞剂通常能被快速和完全吸收，在肝脏快速代谢，受血浆蛋白影响较大，可分布到全身各脏器，半衰期短，其代谢物无活性。水溶的β阻滞剂吸收较慢且不完全，代谢极少，多从肾脏以原形排出，受血浆蛋白的影响较小，不能广泛分布到各脏器，半衰期长。在肝脏完全代谢的药物的血药浓度有很大不同。可减少肝血流的疾病，如心衰、肝硬化，可降低肝脏清除率，延长药物的半衰期。这种情况下必须减少用药剂量。另一方面，水溶性的、不被代谢的药物，在肾功能不全时，药物半衰期延长，也必须减量使用。比索洛尔(康可)综合了亲水和亲脂β阻滞剂的优点。由于它在清除率上的平衡作用，即50%以原形从肾脏非出，则在肝脏及肾脏疾病患者，无需调节剂量。
3 临床作用
3.1 高血压
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3.1.1 作用模式
β阻滞剂治疗高血压病的作用模式仍不完全清楚。Cruickshank 或Prichard对其可能的机制进行了阐述。它们包括中枢神经系统、交感神经活性抑制、肾素血管紧张素系统、血容量、前列腺扩血管素、钙离子、心钠素和压力感受器再设置。不具有ISA或扩血管作用的β阻滞剂，通过减少心输出量降压，并不降低外周血管阻力。由于非选择性阻滞剂阻滞了外周血管β2受体，可升高外周血管阻力(通过反拮抗收缩作用)，该药与β1阻滞剂相比。在某种程度上降压效果稍弱一些，而具有中到高度ISA作用的药物，降低心输出量的降压作用弱。
3.1.2 降压程度
使用β阻滞剂治疗、血压基线越高，降压程度越显著。中到重度高血压患者的血压可降低20/12 mmHg左右，轻度高血压患者可降低10/6 mmHg，而重度高血压患者可降低血压50/40 mmHg。
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3.1.3 患者的选择
大量研究表明，β阻滞剂用于高肾素活性的患者效果最好，因为高肾素活性可反射性增强交感神经活性。Amabile 或Serradimigni报道，与硝苯地平一样，比索洛尔(康可)具有降低老年人轻到中度高血压的效果。最近的有关轻到中度高血压的研究发现比索洛尔(康可)对收缩和舒张压的降压效果与患者的年龄无关，而在老年患者(>65岁)，比索洛尔(康可)和卡托普利的降压效果同样显著。
3.1.4 β阻滞剂的差异
血压与心输出量和外周阻力有关。因此，具有轻到高度内在拟交感活性的β阻滞剂可减少输出量，其降压作用相对较弱；而非选择性阻滞剂阻滞了外周血管β2受体引起外周力增加，这也削弱了药物本身的降压效果。理论上说，最有效的β阻滞应该是有高度选择性、不具有内在拟交感活性的β阻滞剂，而实际上，比索洛尔(康可)正是这样的药物，它在降低24小时血压的效果较阿替洛尔强。
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3.1.5 生命质量
另一项长期的研究也显示，与依那普利和卡托普利相比，使用普萘洛尔的生命质量差。但使用β1阻滞剂则与ACEI无区别。在这一点上，比索洛尔(康可)的效果亦与依那普利无差别。在影响生命质量这一方面，选择性阻滞剂和ACEI的作用都优于硝苯地平。患者生命质量百分数资料显示，比索洛尔的作用与卡托普利也是相同的，两个治疗组的主观评分是相当的。
1. 1.6 β阻滞剂在青年及老年高血压患者的差异
β阻滞剂通过减慢心率、降低血压及左室收缩力以减少心肌需氧量，故适用于心绞痛，虽然这种作用在左室容量增大、室壁张力增加后减弱。后者是β阻滞剂在心绞痛治疗中起效时，由血压心率积降低造成的(心率*收缩压)。实际上，部分患者用β阻滞后心绞痛反而加重，这可能与心脏容量损害性增加有关及室壁张力过高而超出了药物良性作用有关。大部分年轻、中年的中度高血压患者，心脏容量及左室大小是正常的，在β阻滞剂后出现的任何一种增加心脏产生缺血事件的阈值。
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而老年高血压患者的情况可能不同。心脏容量和左室大小随着年龄的增中而增大，顺应性随着纤维的增多而减小，与年轻人的心脏相比。老年人在活动时的心输出量是减少的。老年人的心脏储备能力减少，因此，β阻滞剂诱导的左室容量/室外壁张力的增加可能抵销、或超过其减少氧耗的作用。在收缩期室壁张力和冠脉血流储备之间存在着一种负性相关(r＝0.82)储备力的降低可导致应激事件的发生。相反，利尿剂可减少左室容量，因而，可减小室壁张力，增加老年高血压患者已增大的心脏的冠状脉血流储备，且可逆转老年人的左室肥厚。急性或亚急性心肌缺血，如陈旧心肌梗塞、β阻滞的产生的良性作用在各年龄组中都很明显。在这里，老年患者与无心脏病的患者一样，从中获得的益处与年轻者的至少是相同的。β阻滞剂减弱了正常或高血压性心脏的收缩力，在心功能极差、显性心肌缺血中，β阻滞剂可增加射血分数，特别是活动时的射血分数。
4 心绞痛
3. 1作用模式
, 百拇医药 硝酸脂类和钙离子拮抗剂类药物可通过扩张冠脉血管增加供氧量，β而阻滞剂对心绞痛的作用可能因合以达到药效。β阻滞剂对心绞痛的作用可能因合适的起搏心律而无法发挥其作用，虽然这个现象并不完全，推测这与负性收缩力有关。β阻滞剂诱导的左室容量扩大，室壁张力可增加心肌需氧量，这可能抵消了上述的一些作用，这无疑可解释部分患者使用β阻滞剂后心绞痛加重的原因。因为，在大部分患者中，β阻滞剂增加了左室射血分数，改善了运动中的心肌缺血。相反的，无缺血患者的射血分数是减少的。冠脉血流由于β阻滞而减少了约20%，主要通过自身再调节反应减少心肌需氧。β阻滞剂通过向缺血区如心内膜下区分流纠正心肌缺血时血流的不正常颁。有证据证实，β阻滞通过改变呼吸商(从0.83-0.93)来改善心肌缺血机制。呼吸商的改变提示从利用自由脂肪酸向利用葡萄糖的转化在缺血的心肌组织中，磷酸肌酸和ATP增加，乳酸的代谢也在多环节得到改善，在抗缺血作用中，β阻滞剂对血流的影响如改变氧离曲线、血小板活性、血浆粘滞度等，相对次要。
4.2 静态心肌缺血
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经过24-48小时后60-80%的心肌缺血事件已处与静止状态，伴发的疼痛可加重了缺血负荷，这种静止状态的心肌缺血可增加危及生命的室性心律失常和猝死的发生，提示预后差。有趣的是，静态心肌缺血事件可或不立即伴随出现心率增快。推测后一种情况是由于冠脉功能性痉挛造成的，β阻滞剂对之的效果应该较差，但Chierchia等指出β1阻滞剂可阻滞不增快心率的静态心肌缺血事件，而效果要比可增快心率的缺血事件的效果好。这种原本未能料及的作用可能是通过降低心肌需氧，导致了冠脉痉挛造成的心肌缺血的阈值增高。
4.3 β阻滞剂对稳定心绞痛的作用
静脉制剂对于增加心绞痛病人的作功是强效、迅速、灵验的。口服用药，多数病人在1-3小时起效，同安慰剂组对照，确实能增加20-30%的耐受力，并且有相当少的心绞痛发作及需要较少的硝酸脂药物。
吸烟加重心绞痛可能是因为尼古丁诱导冠脉痉挛，及交感神经兴奋使心率、血压升高，血小板黏附性增加，另外与氧被-氧化碳结合生成碳氧血红蛋白而消耗有关。β阻滞剂的抗心绞痛作用能被吸烟所抑制。
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所有的β阻滞剂都有抗心绞痛作用。具有不同程度拟交感活性的药物与不具有该活性的药物相比，降低了其抗心肌缺血的作用。
4.4 β阻滞剂与其它抗心绞痛药物的比较及联合应用
β阻滞剂作为抗缺血及抗心绞痛药物比硝酸脂更有效。同样，无论是24小时作用还是7-10点的敏感区段，β阻滞剂明显优越于硝苯地平。
最近的一次关于比索洛尔(康可)和硝苯吡啶的对比是在TIBBS(Total Ischemic Burden Bisoprolol Study)研究中。这是一次随机、双盲的试验，包括330名在运动心电图和动态心电图中有阳性结果的稳定心绞痛病人。在最初4周的治疗后，比索洛尔(康可)和硝苯吡啶都使缺血的发生明显减少，但在缺血过程中，比索洛尔(康可)产生了比硝苯吡啶明显优越的临床效果。另外，比索洛尔(康可)能减低缺血的晨峰。
HINT研究表明，在心梗前心绞痛，单独用硝苯吡啶能增加心脏事件，而用美托洛尔或与硝苯吡啶合用，却能明显降低心脏事件的发生。
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对稳定心绞痛的非随机回顾性研究表明，普萘洛尔能降低冠脉事件。这些推测已经被FDA的一项关于51例心绞痛研究的报告而证实。该报告认为β阻滞剂能降低24%的心血管事件(包括心梗、室性心律失常、不稳定心绞痛)，而用钙拮抗剂的对照组却增加63%。在设安慰剂对照所对306例每日有缺血发作的病人的研究中，β1阻滞剂能增加1年的无病存活并能延长发生首发事件的时间。
5 心梗之后
5.1 作用方式
与对心绞痛的治疗遵循相同的规律。可是，还有与之不同的机制，就是降低梗塞的范围(对重构过程有益)，防止心脏破裂，阻止危及生命的室性心律失常，以及会预防斑块的破裂。
5.2 坏死的范围
心梗的范围可以间接地用心电图变化(R波消失及Q波出现的速率)，血浆CRK或CKNb水平，及陀闪烁法来估计。β阻滞剂用得越早，它在限制梗塞范围方面的作用越明显。较好的途径是静脉给药。如果能在疼痛发作的4小时以内给予静脉的β阻滞剂，则能减少25%的坏死面积。原因主要是β阻断作用。坏死面积是与心率正相关的，因此不具有拟交感活性的β阻滞剂效果更好。
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5.3 心脏破裂
目前认为心脏破裂在心梗后急性期内死亡原因中并不少见。TSTS-I研究β1阻断能显著降低显著破裂的发生率。
5.4危及生命的室性心律失常
拟交感活性的β阻滞剂能显著减少急性心梗后室性心动过速和室颤的发生率。它能降低引起室颤的长Q-T间期。斑块破裂、再梗塞及潜在坏死。
并没有直接的证据表明β阻滞剂能防止斑块破裂，但它可以通过减慢血流速度而达到这一目的。这样通过β阻断能减少大约20%的再梗率。在低心率及非拟交感活性的β阻滞剂能明显降低潜在心梗(只有疼痛而没有心电图表现)发展成显性心梗的几率。
5.5 死亡率
短期静脉用药继以口服用药，有两项研究涉及这一问题，而且用的都是β1阻滞剂。MIAMI对5778名患者进行的设安慰剂对照的试验表明，1周的β阻滞剂能使死亡率降低13%。更大的涉及16105名患者进行的ISIS-I研究中，随机的接受静脉用药物口服atenolol治疗，得出的结果是降低15%的心血管死亡率。事实上，效果在0-1天内明显，而且越早应用越好。而且，降低死亡率主要是防止了心肌破裂。不利的作用却很少。
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晚期用药，Yusuf等人得出的结果是后期长期使用β阻剂能使死亡率降低20%，而且这种作用可持续6年以上。尤其是在具有高危因素的病人，例如吸烟，高龄，并发心衰及糖尿病者。β阻滞能降低30%的猝死。特别是凌晨敏感时段。Yusuf认为非Q波心梗与透壁心梗得到的益处是相似所。接受溶栓治疗所病人也同样会有收益。
5.6 应选用何种β阻滞剂？
在心梗后期，药物的拟交感活性看来是不利的特性。Pindolol and oxrenolol 仅能降低10%死亡率。而无拟交感活性的药物(如比索洛尔)则能降低30%。β1阻断看来是有利的，因其能降低心率。另外，3类抗心律失常特性，如索他洛尔，并没有被证实是有益的，很可能是因为原来的心律失常影响。目前还没有证据表明脂溶性药物与水溶性药物的作用有任何区别。
6 充电性心衰
β阻滞剂由于具有减弱心肌收缩力的作用，而被认为是引起心衰而不是治疗心衰的药物。当然，给予充血性心衰的病人β阻断，会通过减弱左室收缩力及心输出量而使病情恶化，而且即使给予很少量状态。可是，如果小剂量并逐渐加量的给予β阻滞剂，多数人都能耐受急性的β阻断作用，而其长期的血液动力学的改善是可想而知的。
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6.1 作用方式
Cruickschank and Prichard Doughty and Ertl都对这个问题进行了研究。在衰竭的心脏会出现一些神经激素的代偿改变，包括心钠素、血浆肾素活性及血浆去甲肾上腺素水平。当这些改变起到代偿作用的同时，也成为死亡率的预测因素之一。
儿茶酚胺水平的增加，除增加心脏作功和耗氧量外，对心脏还有直接的毒性作用。这导致β1受体下调而β2受体不受影响。β1受体对儿茶酚胺的敏感性下降了，β1受体于腺苷酸环化酶的不搭配导致了鸟嘌呤核酸抑制蛋白的增加。
β阻滞剂能降低衰竭心脏的去甲肾上腺素水平，增加β受体的密度，增加鸟嘌呤核酸抑制蛋白，增加鸟嘌呤核酸抑制蛋白受体对儿茶酚胺的敏感性，抑制其对心脏的直接毒性作用，这就降低了心脏作功和耗氧量，心率的下降增加了冠脉的充盈时间。β受体阻滞剂也能降低心梗后心衰的猝死。
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6.2 β阻滞剂的血流动力学作用
衰竭心脏对β阻滞剂的初始反应是使收缩力下降20%及心脏指数下降10%。但是，这会被大多数的人所耐受；可是一小部分人却产生不利的反应，陷人低输出量状态。
Ertl用列表的方式对β阻滞剂在心衰时的血流动力学进行研究。活动能力平均增加25%，同时心率下降20%。要说明的是，有17%的病例由于不能耐受而终止治疗。尽管心脏指数仅被轻度增加，但是左室射血分数却被明显的提高了。由22%提高到31%，血质变化不大，但平均楔压却从20降至14mmHg.
尽管心室的输出增加了，单心肌耗氧量并没有变化，反映了在缺氧状态心脏的氧利用率的增加。这样降低磷酸肌酸与ATP的比值被纠正了。
6.3 β阻滞剂对生存的影响
充血性心衰使用β阻滞剂的近期效果最近的信息是来自于美托洛尔在扩张性心肌病中的作用，心功能不全的比索洛尔的研究试验(CIBIS)。CIBIS(I)的试验中，涉及了641例不同病因引起的充血性心衰(有或无心肌梗塞)。它们随机地给予比索洛尔(康可)或安慰剂，另外在给予利尿剂和血管扩张性心肌病诊断的患者亚群，都显示了显著的死亡率下降。最新的CIBIS(II)的结果已公布，发现比索洛尔(康可)可以降低慢性充血性心衰死亡率达32%。
7 总结
β阻滞剂在治疗高血压、心绞痛、心梗后状态中有肯定的作用。在高血压中，它们是中年男性(预防中风及心梗)的选择性用药，特别是当病人不吸烟时，以及合并心绞痛、心率失常、焦虑、偏头痛、青光眼等引起高血压或其它适于β阻滞剂的情况。在老年人，β阻滞剂同样有效，且可单一用药，也可与小剂量利尿剂合用。由于β1阻断有明显抗高血压作用，易耐受的β1选择性药是更可取的。
与硝酸脂一样，β阻滞剂也是治疗稳定性心绞痛的首先药物，在心梗后，无论是静脉还是口服用药，均可明显降低死亡率和发生率。, http://www.100md.com
首都医科大学心血管疾病研究所 北京红十字朝阳医院心脏中心 胡大一
A.从循证医学的模式看
β阻滞剂在冠心病一级和二级预防中的应用
β阻滞剂在高血压治疗中的应用
β阻滞剂和利尿剂是两类有充分临床试验证据可降血压，同时明显改善疗人预后的抗高血压药物。
MAPHY试验表明在同样降压使用时，β阻滞剂比利尿剂更著地降低了心肌梗死和猝死的危险。
一、 β阻滞剂在心绞痛治疗中的应用
β阻滞剂是可改善不稳定性心绞痛预后，即减少心肌梗死、猝死和难治性心绞痛的唯一抗心绞痛药物，而钙拮抗剂与硝酸醋类药物为控制减轻症状的药物。
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β阻滞剂是治疗劳力型心绞痛最重要的药物。
二、 β阻滞剂在急性心肌梗死早期的应用
1. 早期静脉用药可限制缩小梗死面积，保护左室功能
2. 早期静脉用药可预防减少心室颤动，减少利多卡因的用量
3. 早期静脉用药可控制难治性心绞痛
4. 早期静脉用药并早期溶栓可减少溶栓后再梗死，心肌缺血和降低病死率；可能减少溶栓的脑出血并发症。
三、 β阻滞剂在心肌梗死后二级预防中的重要地位
显著减少梗死后病人的再梗死率，猝死率和总死亡率。有糖尿病的梗死病人，有心肌缺血、心电不稳定、在室射血分数明显下降的病人获益更大。
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四、 β阻滞剂的抗心律失常作用
在心肌梗死和慢性心力衰竭病人的恶性室性心律失常的一级预防中的重要作用。
长QT综合征的药物治疗
五、 β阻滞剂在慢性心力衰竭治疗中的重要地位
CIBIS-Ⅱ，MERIT-HF试验的里程碑定义。
如何在慢性心力衰竭病人合理使用β阻滞剂？
① 用于血液动力学稳定的病人
② 从小剂量开始Start low
③ 缓慢递增剂量Go Slow
④ 用药的第一个月在部分病人可能出现症状恶化，不必停药
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⑤ 用药后心衰在清醒静息时，不慢于50次/分左右
六、 drug-effect or class-effect
预防猝死应选用脂溶性β阻滞剂
应选用对心卒有明显减慢的β阻滞剂
应选用无内源拟交感活性的β阻滞剂
选择性β阻滞剂还是非选择性β阻滞剂？
B.β阻滞剂临床应用回顾
1 药效学
β阻滞剂根据对β1受体的选择作用，有或无内在拟交感活性、有或无膜稳定性而进一步分类，后者的临床重要性较小。β1选择性阻滞剂与非选择性阻滞剂相比，选择性阻剂可产生同样或更大的作用并更具安全性。因此，当机体处于高肾上腺素水平状态，非选择性阻滞剂(与β1与选择性阻滞剂相比)可因为同时阻滞了β1和β2肾上腺素的作用，产生未被拮抗的α缩血管效应而诊发高血压反应。其次，由于保护了β2的扩血管的作用，β1阻滞剂对哮喘患者的支气管痉挛作用较小，并保护了β2兴奋剂如异丙肾和沙丁胺醇扩张支气管的作用。第三，与非选择性阻滞剂相比，β1阻滞剂对代谢的紊乱作用相对较小。高选择性β1阻滞剂对血浆低密脂、高密脂和甘油三脂的影响很小或者没有，并且它不延长胰岛素诱导的低糖血症。并且，β1阻滞剂不改变骨骼肌纤维慢收缩的代谢，其Na+/K泵不受影响，因此，β1阻滞剂具有更好的耐受性。β1阻滞剂的典型代表有β1高度选择阻断的比索洛尔(康可)。
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2 药物动力学
β阻滞剂分为两组，一组为脂溶性的如普萘洛尔，另一组为水溶性的如阿替洛尔，而比索洛尔(康可)介于亲脂和亲水范围之间，脂溶的β阻滞剂通常能被快速和完全吸收，在肝脏快速代谢，受血浆蛋白影响较大，可分布到全身各脏器，半衰期短，其代谢物无活性。水溶的β阻滞剂吸收较慢且不完全，代谢极少，多从肾脏以原形排出，受血浆蛋白的影响较小，不能广泛分布到各脏器，半衰期长。在肝脏完全代谢的药物的血药浓度有很大不同。可减少肝血流的疾病，如心衰、肝硬化，可降低肝脏清除率，延长药物的半衰期。这种情况下必须减少用药剂量。另一方面，水溶性的、不被代谢的药物，在肾功能不全时，药物半衰期延长，也必须减量使用。比索洛尔(康可)综合了亲水和亲脂β阻滞剂的优点。由于它在清除率上的平衡作用，即50%以原形从肾脏非出，则在肝脏及肾脏疾病患者，无需调节剂量。
3 临床作用
3.1 高血压
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3.1.1 作用模式
β阻滞剂治疗高血压病的作用模式仍不完全清楚。Cruickshank 或Prichard对其可能的机制进行了阐述。它们包括中枢神经系统、交感神经活性抑制、肾素血管紧张素系统、血容量、前列腺扩血管素、钙离子、心钠素和压力感受器再设置。不具有ISA或扩血管作用的β阻滞剂，通过减少心输出量降压，并不降低外周血管阻力。由于非选择性阻滞剂阻滞了外周血管β2受体，可升高外周血管阻力(通过反拮抗收缩作用)，该药与β1阻滞剂相比。在某种程度上降压效果稍弱一些，而具有中到高度ISA作用的药物，降低心输出量的降压作用弱。
3.1.2 降压程度
使用β阻滞剂治疗、血压基线越高，降压程度越显著。中到重度高血压患者的血压可降低20/12 mmHg左右，轻度高血压患者可降低10/6 mmHg，而重度高血压患者可降低血压50/40 mmHg。
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3.1.3 患者的选择
大量研究表明，β阻滞剂用于高肾素活性的患者效果最好，因为高肾素活性可反射性增强交感神经活性。Amabile 或Serradimigni报道，与硝苯地平一样，比索洛尔(康可)具有降低老年人轻到中度高血压的效果。最近的有关轻到中度高血压的研究发现比索洛尔(康可)对收缩和舒张压的降压效果与患者的年龄无关，而在老年患者(>65岁)，比索洛尔(康可)和卡托普利的降压效果同样显著。
3.1.4 β阻滞剂的差异
血压与心输出量和外周阻力有关。因此，具有轻到高度内在拟交感活性的β阻滞剂可减少输出量，其降压作用相对较弱；而非选择性阻滞剂阻滞了外周血管β2受体引起外周力增加，这也削弱了药物本身的降压效果。理论上说，最有效的β阻滞应该是有高度选择性、不具有内在拟交感活性的β阻滞剂，而实际上，比索洛尔(康可)正是这样的药物，它在降低24小时血压的效果较阿替洛尔强。
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3.1.5 生命质量
另一项长期的研究也显示，与依那普利和卡托普利相比，使用普萘洛尔的生命质量差。但使用β1阻滞剂则与ACEI无区别。在这一点上，比索洛尔(康可)的效果亦与依那普利无差别。在影响生命质量这一方面，选择性阻滞剂和ACEI的作用都优于硝苯地平。患者生命质量百分数资料显示，比索洛尔的作用与卡托普利也是相同的，两个治疗组的主观评分是相当的。
1. 1.6 β阻滞剂在青年及老年高血压患者的差异
β阻滞剂通过减慢心率、降低血压及左室收缩力以减少心肌需氧量，故适用于心绞痛，虽然这种作用在左室容量增大、室壁张力增加后减弱。后者是β阻滞剂在心绞痛治疗中起效时，由血压心率积降低造成的(心率*收缩压)。实际上，部分患者用β阻滞后心绞痛反而加重，这可能与心脏容量损害性增加有关及室壁张力过高而超出了药物良性作用有关。大部分年轻、中年的中度高血压患者，心脏容量及左室大小是正常的，在β阻滞剂后出现的任何一种增加心脏产生缺血事件的阈值。
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而老年高血压患者的情况可能不同。心脏容量和左室大小随着年龄的增中而增大，顺应性随着纤维的增多而减小，与年轻人的心脏相比。老年人在活动时的心输出量是减少的。老年人的心脏储备能力减少，因此，β阻滞剂诱导的左室容量/室外壁张力的增加可能抵销、或超过其减少氧耗的作用。在收缩期室壁张力和冠脉血流储备之间存在着一种负性相关(r＝0.82)储备力的降低可导致应激事件的发生。相反，利尿剂可减少左室容量，因而，可减小室壁张力，增加老年高血压患者已增大的心脏的冠状脉血流储备，且可逆转老年人的左室肥厚。急性或亚急性心肌缺血，如陈旧心肌梗塞、β阻滞的产生的良性作用在各年龄组中都很明显。在这里，老年患者与无心脏病的患者一样，从中获得的益处与年轻者的至少是相同的。β阻滞剂减弱了正常或高血压性心脏的收缩力，在心功能极差、显性心肌缺血中，β阻滞剂可增加射血分数，特别是活动时的射血分数。
4 心绞痛
3. 1作用模式
, 百拇医药 硝酸脂类和钙离子拮抗剂类药物可通过扩张冠脉血管增加供氧量，β而阻滞剂对心绞痛的作用可能因合以达到药效。β阻滞剂对心绞痛的作用可能因合适的起搏心律而无法发挥其作用，虽然这个现象并不完全，推测这与负性收缩力有关。β阻滞剂诱导的左室容量扩大，室壁张力可增加心肌需氧量，这可能抵消了上述的一些作用，这无疑可解释部分患者使用β阻滞剂后心绞痛加重的原因。因为，在大部分患者中，β阻滞剂增加了左室射血分数，改善了运动中的心肌缺血。相反的，无缺血患者的射血分数是减少的。冠脉血流由于β阻滞而减少了约20%，主要通过自身再调节反应减少心肌需氧。β阻滞剂通过向缺血区如心内膜下区分流纠正心肌缺血时血流的不正常颁。有证据证实，β阻滞通过改变呼吸商(从0.83-0.93)来改善心肌缺血机制。呼吸商的改变提示从利用自由脂肪酸向利用葡萄糖的转化在缺血的心肌组织中，磷酸肌酸和ATP增加，乳酸的代谢也在多环节得到改善，在抗缺血作用中，β阻滞剂对血流的影响如改变氧离曲线、血小板活性、血浆粘滞度等，相对次要。
4.2 静态心肌缺血
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经过24-48小时后60-80%的心肌缺血事件已处与静止状态，伴发的疼痛可加重了缺血负荷，这种静止状态的心肌缺血可增加危及生命的室性心律失常和猝死的发生，提示预后差。有趣的是，静态心肌缺血事件可或不立即伴随出现心率增快。推测后一种情况是由于冠脉功能性痉挛造成的，β阻滞剂对之的效果应该较差，但Chierchia等指出β1阻滞剂可阻滞不增快心率的静态心肌缺血事件，而效果要比可增快心率的缺血事件的效果好。这种原本未能料及的作用可能是通过降低心肌需氧，导致了冠脉痉挛造成的心肌缺血的阈值增高。
4.3 β阻滞剂对稳定心绞痛的作用
静脉制剂对于增加心绞痛病人的作功是强效、迅速、灵验的。口服用药，多数病人在1-3小时起效，同安慰剂组对照，确实能增加20-30%的耐受力，并且有相当少的心绞痛发作及需要较少的硝酸脂药物。
吸烟加重心绞痛可能是因为尼古丁诱导冠脉痉挛，及交感神经兴奋使心率、血压升高，血小板黏附性增加，另外与氧被-氧化碳结合生成碳氧血红蛋白而消耗有关。β阻滞剂的抗心绞痛作用能被吸烟所抑制。
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所有的β阻滞剂都有抗心绞痛作用。具有不同程度拟交感活性的药物与不具有该活性的药物相比，降低了其抗心肌缺血的作用。
4.4 β阻滞剂与其它抗心绞痛药物的比较及联合应用
β阻滞剂作为抗缺血及抗心绞痛药物比硝酸脂更有效。同样，无论是24小时作用还是7-10点的敏感区段，β阻滞剂明显优越于硝苯地平。
最近的一次关于比索洛尔(康可)和硝苯吡啶的对比是在TIBBS(Total Ischemic Burden Bisoprolol Study)研究中。这是一次随机、双盲的试验，包括330名在运动心电图和动态心电图中有阳性结果的稳定心绞痛病人。在最初4周的治疗后，比索洛尔(康可)和硝苯吡啶都使缺血的发生明显减少，但在缺血过程中，比索洛尔(康可)产生了比硝苯吡啶明显优越的临床效果。另外，比索洛尔(康可)能减低缺血的晨峰。
HINT研究表明，在心梗前心绞痛，单独用硝苯吡啶能增加心脏事件，而用美托洛尔或与硝苯吡啶合用，却能明显降低心脏事件的发生。
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对稳定心绞痛的非随机回顾性研究表明，普萘洛尔能降低冠脉事件。这些推测已经被FDA的一项关于51例心绞痛研究的报告而证实。该报告认为β阻滞剂能降低24%的心血管事件(包括心梗、室性心律失常、不稳定心绞痛)，而用钙拮抗剂的对照组却增加63%。在设安慰剂对照所对306例每日有缺血发作的病人的研究中，β1阻滞剂能增加1年的无病存活并能延长发生首发事件的时间。
5 心梗之后
5.1 作用方式
与对心绞痛的治疗遵循相同的规律。可是，还有与之不同的机制，就是降低梗塞的范围(对重构过程有益)，防止心脏破裂，阻止危及生命的室性心律失常，以及会预防斑块的破裂。
5.2 坏死的范围
心梗的范围可以间接地用心电图变化(R波消失及Q波出现的速率)，血浆CRK或CKNb水平，及陀闪烁法来估计。β阻滞剂用得越早，它在限制梗塞范围方面的作用越明显。较好的途径是静脉给药。如果能在疼痛发作的4小时以内给予静脉的β阻滞剂，则能减少25%的坏死面积。原因主要是β阻断作用。坏死面积是与心率正相关的，因此不具有拟交感活性的β阻滞剂效果更好。
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5.3 心脏破裂
目前认为心脏破裂在心梗后急性期内死亡原因中并不少见。TSTS-I研究β1阻断能显著降低显著破裂的发生率。
5.4危及生命的室性心律失常
拟交感活性的β阻滞剂能显著减少急性心梗后室性心动过速和室颤的发生率。它能降低引起室颤的长Q-T间期。斑块破裂、再梗塞及潜在坏死。
并没有直接的证据表明β阻滞剂能防止斑块破裂，但它可以通过减慢血流速度而达到这一目的。这样通过β阻断能减少大约20%的再梗率。在低心率及非拟交感活性的β阻滞剂能明显降低潜在心梗(只有疼痛而没有心电图表现)发展成显性心梗的几率。
5.5 死亡率
短期静脉用药继以口服用药，有两项研究涉及这一问题，而且用的都是β1阻滞剂。MIAMI对5778名患者进行的设安慰剂对照的试验表明，1周的β阻滞剂能使死亡率降低13%。更大的涉及16105名患者进行的ISIS-I研究中，随机的接受静脉用药物口服atenolol治疗，得出的结果是降低15%的心血管死亡率。事实上，效果在0-1天内明显，而且越早应用越好。而且，降低死亡率主要是防止了心肌破裂。不利的作用却很少。
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晚期用药，Yusuf等人得出的结果是后期长期使用β阻剂能使死亡率降低20%，而且这种作用可持续6年以上。尤其是在具有高危因素的病人，例如吸烟，高龄，并发心衰及糖尿病者。β阻滞能降低30%的猝死。特别是凌晨敏感时段。Yusuf认为非Q波心梗与透壁心梗得到的益处是相似所。接受溶栓治疗所病人也同样会有收益。
5.6 应选用何种β阻滞剂？
在心梗后期，药物的拟交感活性看来是不利的特性。Pindolol and oxrenolol 仅能降低10%死亡率。而无拟交感活性的药物(如比索洛尔)则能降低30%。β1阻断看来是有利的，因其能降低心率。另外，3类抗心律失常特性，如索他洛尔，并没有被证实是有益的，很可能是因为原来的心律失常影响。目前还没有证据表明脂溶性药物与水溶性药物的作用有任何区别。
6 充电性心衰
β阻滞剂由于具有减弱心肌收缩力的作用，而被认为是引起心衰而不是治疗心衰的药物。当然，给予充血性心衰的病人β阻断，会通过减弱左室收缩力及心输出量而使病情恶化，而且即使给予很少量状态。可是，如果小剂量并逐渐加量的给予β阻滞剂，多数人都能耐受急性的β阻断作用，而其长期的血液动力学的改善是可想而知的。
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6.1 作用方式
Cruickschank and Prichard Doughty and Ertl都对这个问题进行了研究。在衰竭的心脏会出现一些神经激素的代偿改变，包括心钠素、血浆肾素活性及血浆去甲肾上腺素水平。当这些改变起到代偿作用的同时，也成为死亡率的预测因素之一。
儿茶酚胺水平的增加，除增加心脏作功和耗氧量外，对心脏还有直接的毒性作用。这导致β1受体下调而β2受体不受影响。β1受体对儿茶酚胺的敏感性下降了，β1受体于腺苷酸环化酶的不搭配导致了鸟嘌呤核酸抑制蛋白的增加。
β阻滞剂能降低衰竭心脏的去甲肾上腺素水平，增加β受体的密度，增加鸟嘌呤核酸抑制蛋白，增加鸟嘌呤核酸抑制蛋白受体对儿茶酚胺的敏感性，抑制其对心脏的直接毒性作用，这就降低了心脏作功和耗氧量，心率的下降增加了冠脉的充盈时间。β受体阻滞剂也能降低心梗后心衰的猝死。
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6.2 β阻滞剂的血流动力学作用
衰竭心脏对β阻滞剂的初始反应是使收缩力下降20%及心脏指数下降10%。但是，这会被大多数的人所耐受；可是一小部分人却产生不利的反应，陷人低输出量状态。
Ertl用列表的方式对β阻滞剂在心衰时的血流动力学进行研究。活动能力平均增加25%，同时心率下降20%。要说明的是，有17%的病例由于不能耐受而终止治疗。尽管心脏指数仅被轻度增加，但是左室射血分数却被明显的提高了。由22%提高到31%，血质变化不大，但平均楔压却从20降至14mmHg.
尽管心室的输出增加了，单心肌耗氧量并没有变化，反映了在缺氧状态心脏的氧利用率的增加。这样降低磷酸肌酸与ATP的比值被纠正了。
6.3 β阻滞剂对生存的影响
充血性心衰使用β阻滞剂的近期效果最近的信息是来自于美托洛尔在扩张性心肌病中的作用，心功能不全的比索洛尔的研究试验(CIBIS)。CIBIS(I)的试验中，涉及了641例不同病因引起的充血性心衰(有或无心肌梗塞)。它们随机地给予比索洛尔(康可)或安慰剂，另外在给予利尿剂和血管扩张性心肌病诊断的患者亚群，都显示了显著的死亡率下降。最新的CIBIS(II)的结果已公布，发现比索洛尔(康可)可以降低慢性充血性心衰死亡率达32%。
7 总结
β阻滞剂在治疗高血压、心绞痛、心梗后状态中有肯定的作用。在高血压中，它们是中年男性(预防中风及心梗)的选择性用药，特别是当病人不吸烟时，以及合并心绞痛、心率失常、焦虑、偏头痛、青光眼等引起高血压或其它适于β阻滞剂的情况。在老年人，β阻滞剂同样有效，且可单一用药，也可与小剂量利尿剂合用。由于β1阻断有明显抗高血压作用，易耐受的β1选择性药是更可取的。
与硝酸脂一样，β阻滞剂也是治疗稳定性心绞痛的首先药物，在心梗后，无论是静脉还是口服用药，均可明显降低死亡率和发生率。, http://www.100md.com