钙拮抗剂治疗高血压、冠心病的发展新方向及安全性
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2001年10月4日
钙拮抗剂治疗高血压、冠心病的发展新方向及安全性
北京友谊医院 顾复生
钙拮抗剂或称钙通道阻滞剂是治疗高血压、冠心病的常用药物，自1966年德国学者Fleckenstein提出选择性钙拮抗剂的药理学概念以来，3种化学结构完全不同的选择性钙拮抗剂维拉帕米、双氢吡啶类、地尔硫卓进入临床使用也已达20年。治疗高血压最常应用的是双氢吡啶类，治疗心绞痛常用的是双氢吡啶类及地尔硫卓；维拉帕米主要用于某些心律失常及高血压的治疗，也应用于心绞痛，可以认为拮抗剂是心血管病治疗学发展中继β受体阻滞剂后的又一个“里程碑”。近年来，由于分子生物学技术的迅速发展，明确了双氢吡啶类对细胞慢Ca2+通道的主要作用部位在L型电压依赖型通道α单位和受激动型通道。用药后使Ca2+通道开放的数目减少，阻滞 Ca2+进入细胞内，从而起到血管平滑肌松弛，血管阻力降低，减少心肌能量和氧的消耗，避免细胞受Ca2+超负荷所致的损伤、抗血小板聚集以及抗动脉粥样硬化等作用。现就以下某些问题进行讨论。
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一、 钙拮抗剂长效制剂的进展：
钙拮抗剂问世20年来，药物品种至今有报道的已达数十种，但上述3个代表性药(称之为原始型药物)仍是当前临床主要应用的药物，长效药物包括长效剂型及长作用药代学的开发，在心血管病的药物中，钙拮抗剂是在这方面进展最为显著的一组药物。长效剂型是将普通剂进行改革，包括缓释剂型和控释剂型。缓释剂型是按一级速率释放药物，释药量先多(有的药品其释放药物的峰值可能仍然超过理想血药范围)随后为非恒速释放。一般缓释剂型在一次服药后在16～18小时内已低于有效血药浓度范围。钙拮抗剂中硝苯地平缓释型(Adalat SR)每粒剂量为20mg 是率先生产的剂型。在80年代末广泛应用，至今钙拮抗剂中缓释剂型按上市时间早晚排列的药物是缓释异博定240mg，非洛地平5mg，拉西地平4mg，地尔硫卓90mg等级释剂型控释剂型是按零级速率释放的药物，即口服后药物平缓释放达到治疗所需的血药浓度范围，药品是在全胃肠系统按时按量主动释放达到血药浓度稳定能发挥到疗效超过18小时。心血管药物中的代表性药物是Adalat GITS，硝苯地平胃肠系统控释片(当前国内商品名为拜新同30mg)。
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钙拮抗剂中长作用药代学的药物是双氢吡啶类中的氨氯地平(络活喜5mg)，本药起效较慢，服药7～10天以后才出现降压效果。
以上这些二氢吡啶类长效药物共同的药效相似，均具有血管选择性作用、降压、抗冠状动脉痉挛以及抗心肌缺血的效果明确，24小时降压作用平稳，降压效应谷/峰比值≥50%，服药后头痛、面红、心悸等副作用发生率比短作用的普通片明显减少，但踝部水肿仍可见。维拉帕米缓释片(240mg/d)可用于心率偏快、肥胖超重伴糖代谢障碍的青壮年男性高血压患者，地尔硫卓缓释片(90mg/d)还可用于慢性心房颤动伴心室率快的患者。
二、 钙拮抗剂发展新方向
1、 钙拮抗剂的抗动脉粥样硬化研究
近年来对血管内皮功能十分重视。研究结果已证实Ca2+参与了动脉粥样硬化形成。钙拮抗剂具有保护血管内皮，直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制中性粒细胞和巨噬细胞的趋化活动，抑制或预防脂质氧化所致的内皮损伤，抑制基质的合成，阻碍钙在斑块的蓄积，增加一氧化氮的合成以及抗血小板聚集作用，上述动物实验结果启发了临床研究思路。有一项国际试验已结束，此项试验为“硝苯地平抗动脉粥样硬化治疗国际试验(International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic therapy,INTACT)”，此试验始于1990年至1996年，将<65岁的348例患者入组，每一个病例均于入选时行冠状动脉造影，并随机分为用药组和安慰剂组，应用硝苯地平普通片5～20mg,1日3次。在随访到第3年时复查冠状动脉造影，结果显示用药组明显降低了新的粥样斑块病灶形成；此项研究继续进入第二个3年观察，入组188例(54%)，有120例在第6年时重复冠状动脉造影，其中有51例在第一个3年服用安慰剂，第二个3年用硝苯地平(PN组)，6年内均用硝苯地平(NN组)者59例，结果显示这两组患者新的狭窄病灶发生率均明显减少，PN组的狭窄数从44处降至12处(下降73%)，病例数由32例减到12例(减少63%)，NN组从32处下降至7处下降(78%)，病例数由21例减到7例(减少67%。于第6年时NN组比PN组新的狭窄病灶少30%，有58%的NN组患者，39%的PN组患者一直保持没有新的狭窄病灶发生：[Puul R, et al.Pcter Cippoi tand wolfgang rafflonbeul,on behalf of the INTACT group investigators. Journal of Cardiovascular pharmacology,1996.28(Suppl),S10].这一临床冠状动脉造影结果证明硝苯地平有抗动脉粥样硬化的作用。在这一领域研究的还有拉西地平，此药的动物实验也证明有抗动脉粥样硬化作用。目前正在进行的临床试验有“拉西地平抗动脉粥样硬化欧洲试验(The European Lacidipine Study on Atherosclerosis.ELSA)”。此项设计包括1965例高血压患者，观察颈动脉粥样斑块的进展，颈动脉壁的厚度，有无新的斑块形成。用拉西地平和氨酰心安两组药物对比观察，此项试验预计2000年完成。
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1. 钙拮抗剂在心肌梗死二级预防中的临床试验
国际有几项多中心临床试验。关于硝苯地平的试验有“以色列硝苯地平二级预防再梗死的临床试验(Secondary Prevention Reinfarction Israell Nifedipine T rial.SPRINT)”这一试验用随机双盲安慰剂对照的急性心肌梗死患者共2276例，于急性心肌梗死后7～21天内，对1130例患者用硝苯地平(N组)每日30mg，1146例患者用安慰剂(P组)，年龄30～74岁，随访1年，结果总死亡65例，N组为5.8%，P组为5.7%，非致死性再发心肌梗死在N组为4.4%，P组为4.8%，因副作用退出试验在N组为3.9%，P组为1.9%。
维拉帕米也有相似研究“丹表维拉帕米梗死研究Ⅰ和Ⅱ(Danish Verapamil Infarction Trial.DAVIT ⅠandⅡ)”第一个试验包括急性1436例717例用维拉帕米(V组)，719例用安慰剂(P组)，年龄<75岁。用药方法：急性期时先用0.1mg/kg静脉注射40mg，日服3次共12个月。结果在6个月内发生再梗死者在V组为7.0%，P组为8.3%；总死亡率V组为12.8%，P组为13.9%；发生传导阻滞V组37例，P组11例(P<0.01)。第二个实验(DAVITⅡ)的设计，在心肌梗死入了院后7～15天内开始用药用维拉帕米40mg，每日服3次，总病例数1775例，其中878例用维拉帕米，897例用安慰剂；年龄<76岁，随访18个月，结果总死亡率在V组为11.3%，P组为13.8%；主要事件发生率V组为18.0%，P组为21.6%(P＝0.03)，患者住院时有心力衰竭者其死亡率V组为17.9%，P组为17.5%，揭示有心力衰竭者用维拉帕米效果不佳。
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地尔硫卓也有大规模临床试验“多中心地尔硫卓心肌梗死后试验(Multicenter Diltinzern Postinfarction Trial.MDPIT)”选择急性心肌梗死患者共2466例，其中1234例用地尔硫卓(Dil组)，1232例用安慰剂(P组)，年龄25～75岁，于心肌梗死后3～15天内用地尔硫卓60mg，日服2次或4次，随访52个月，平均25个月，结果总死亡人数在Dil组166例，P组167例，主要事件发生次数Dil组为202次，P组为226次；Dil组发生率比P组少11%，将左心室射血分数<0.40并有心力衰竭的患者进行分析发现Dil组有21%(61/297例)，P组有12%(39/326例)，P＝0.004，说明心功能差者地尔硫卓有加重心力竭的作用，其副作用如1度房室传导阴滞或低血压在Dil为662例，P组为607例。
3. 钙拮抗剂对心力竭患者预后的研究
3种钙拮抗剂的离体动物实验均有负性变时和变力作用，但在体实验结果则有所不同，尤以二氢吡啶类。因其对血管平滑肌有强的扩张作用，反射性引起内源性儿茶酚胺激活效应，使得心率加快，但负性肌力作用并不明显。钙拮抗剂对已有心功能障碍的患者是否可以应用，效果如何？是否会增加心血管事件发生率，一直是临床关注的问题。
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长效药物氨氯地平结果已有报道。这一临床试验为“前瞻性随机氨氯地平存活评估(Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation,PRAISE)”，将1153例经地高辛、利尿剂及血管紧张素转换酶抑制剂治疗后，左心室射血分数仍<0.30(平均了0.21)的重度心力衰竭患者随机分组，双盲法给予氨氯地平5～10mg/d(Aml组，571例)。安慰剂(P组，582例)，原有治疗不变。随访6～33个月(平均13.8个月)，结果致命性事件的总和在Aml组为39%，P组为42%，而将非缺血性心力衰竭患者单列分析，则心血管事件的总和在Aml组为28%，P组为35%(P<0.01)。说明此长效药对无心绞痛患者的存活具有有利作用。但是从这一临床试验的肺水肿发生率来看则缺血性心脏病患者中Aml组为6%，P组为4%；非缺血性心脏病患者中Aml组为7%，P组为1%(P<0.05)，Aml组发生肺肿多于P组。这一临床试验说明氨氯地平使非缺血性扩张性心肌病患者的死亡率和事件发生率的危险性下降。该试验表明氨氯地平不增加重度心力衰竭患者心血管病的发生率或死亡率，对晚期左心室功能不全的冠心病患者或高血压患者是安全的。
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长效制剂对心功能影响的临床试验正在进行的还有拉西地平、二氢吡啶类控释剂型等研究。
综上所述。对心功能不全来说长效制剂安全性确优于过去的3种钙拮抗剂普通片。但是在临床对患者治疗个体化仍至关重要，可以认为钙拮抗剂可有效地降血压，对伴有心肌梗死的高血压或冠状动脉痉挛为主的心绞痛，钙拮抗剂仍然可以安全应用。在长达数年应用时需调整好适合剂量并监测心功能，注意肺水种的发生。
对左心室肥厚及心室舒张功能的研究，已经有不少的报道。如维拉帕米、硫氨卓酮普通片显示有利的作用，二氢吡啶类对此报道不多。
4. 双氢吡啶治疗高血压的临床试验进展
钙拮抗剂中双氢吡啶类药物控制血压(降血压)的效果是十分显著的。硝苯地平在国内应用经验已有20多年，近年来，我国有二项大规模前瞻性试验，上海老年高血压硝苯地平试验于1992年结束，此项试验是随机单盲安慰剂对照前瞻性多中心临床试验。入选1632名老年高血压患者，治疗时间为3年，硝苯地平每日不超过60mg，和安慰剂组对比，硝苯地平长期治疗可使老年高血压患者脑卒中和心血管病的发生率和对照组相比分别降低57%和59%另一项高血压联盟领导的老年收缩期高血压随讥双盲安慰剂对照前瞻试验，此项试验以尼群地平为第1线降压药，可加用卡托普利及/或双氢氮噻嗪等药，观察组1253例，对照组1141例，观察期为6年。结果治疗组的心血管总事件(致死及非致死性)明显低于对照组，在糖尿病组改善预后更为显著，证明钙拮抗剂是较理想的降压药物。
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三、 钙拮抗剂应用的安全性问题
快作用短效硝苯地平可以产生致心肌缺血的作用。有些冠心病患者服用硝苯地平后心率加快，心绞痛症状加重，其在可能是血压下降过速过低，冠脉灌注压下降，交感神经活性增强出现反射性心率加快，心肌需氧量增加，导致心肌缺血加重。当前，已不赞成用口含或急服硝苯地平来治疗血压突然升高的患者，美国FDA已禁用。
钙拮抗剂长期应用的安全性问题是1995、1996年的热点新闻，1995年美国华盛顿州大学的Psaty,Furbery等人报道了他们们对拮抗剂的评论。他们调查大量病例资料，这一项工作是用回顾性的荟萃分析方法来总结的资料，提出钙拮抗中促进冠心病患者的死亡危险，他们尤其是对硝苯地平治疗高血压持否定态度。当时新闻谋介的的操作引起了社会轰动效应，同时也引发了医学界的广泛争论。当时不少专家认为，尽管Psaty等的回顾研究分析方法严谨性、科学性不足，但这项研究提出了一个重要问题，新的长效钙拮抗剂如长作用的氨氯地平控释硝苯地平，缓释地尔硫卓、维拉帕米等会不会也产类似结果？
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关于钙拮抗剂的另一项轰动性报告是Pahorm等人于1996年报道他们的回顾性观察研究，结果表明钙拮抗剂增设癌症发病率，他们解释钙拮抗剂掏细胞凋亡，导致癌症发展，这一材料发表后也曾引起人们评论。这一研究也是回顾性分析，结果是从小样本病人中得出的，研究也未设对照组，无法用来与用钙拮抗剂的高血压病人和非高血压病人中癌症发病率进行对比。心血管药物中也还有一些影响细胞凋亡过程的其他药物，因而对钙拮抗剂和癌发生推理依据实在不足。
近4年来国际临床试验集中对长效制剂的钙拮抗剂进行了大规模前瞻性研究。控释硝苯地平(中国商品拜新同)有以下一些研究：MATH(MODERN Approach to the treatment of Hypertension)这是一项随机开放自身对照多中心的临床前瞻性研究，人选病例1155名舒张压95-110mmHg的轻中度高血压患者，目的是研究拜新同的疗效和安全性。设计达标血压为舒张压<90mmHg,开始用药每日30mg,6周后未达标的可调正剂量递增30mg，最高剂量为每日180mg。结果是50%以上的病人血压降到<90mgHg,>65岁的老年患者有效率85%，剂量较小于65岁者少，黑人与白种人，糖尿病和非糖尿病人，正常体重和超重者降压反应相同。血尿酸的水平明显下降(P<0.001)，副作用仍为下肢水肿及头痛(14.4%)。
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N-CAP (Nifedipine GITS Circadian Antischemia Program.)是一项随机单盲自身对照多中心临床试验，目的是观察慢性稳定性心绞痛应用Adalat GITS可否改善心绞痛及无症状心肌缺血的昼夜规律，人选病例207例，具备条件是48小时Holter ECG至少有2次无症状心肌心血，或每周之次可用硝酸甘油缓解的心绞痛发作目标是上述症状性缺血心绞痛消除。开始用药30mg/日一周，无效时可递增加量达到目标后继续用药4周。结果Adalat GITS明显降低心绞痛发作，由5.7-1.8次(P＝0.0001)，心肌缺血发作及持续时间均有改善(P＝0.001)。在安慰剂组心绞痛等缺血发作明显增加。早或晚服药疗效相等，主要副作用为水肿，而且是剂量依赖性的。除此之外还有23个用Adalat GITS 治疗高血压的临床试验，其中19个为对照性比较试验，所有试验者在美国进行，分析包括2645名患者，其中1325名是在对照试验中。用于对比的非钙拮抗剂药物多数是β-阻滞剂(339名55%)，阿替洛尔和双氢克尿塞(273名45%)。49%服用Adalat GITS的患者治疗时间>16周，16%达12个月，14%达2年，结果服用控释硝苯地平的患者总死亡率是低的。心血管因素死亡率为1.6/1000病人年(2例)，心梗的发生率在Adalat GITS组为3.3/1000病人年(1例)，在非拮抗组05.3/1000病人年(1例)没有发现高血压患者的死亡率和心血管事件发生率的明显增加。
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另一个缓释拮抗剂非洛地平(商品名为波依定)近来被HOT试验(Hypertension Optinal treatment)证实，用非洛地平治疗后，平均收缩压和平均舒张压均降低，未见心血管事件增多，也未见伴有冠心病病人的病情恶化，HOT试验用非洛地平病人的总死亡率和心血管病病死率明显降低，表明长效拮抗剂作为降压基本药物可被伴有缺血性心脏病病人接受，未见心血管事件增多。
正在进行中的试验有INSIGHT(Interna tional Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension treatment)国际拜新同抗高血压干预研究。研究目的是比较拜新同利尿剂长期治疗伴有心血管危险因素的高血压患者的疗效，及对心脑血管意外发病率和死亡率的影响，本项研究采用随机双盲，利尿剂对照、前瞻性、多中心试验，入选病例6600名，高血压患者用药剂量拜新同30-60mg/每日或双氢克尿噻25～50 mg/每日。此项试验1994年开始,1999年结束，预期与利尿剂组相比，拜新同将使心血管意外和脑血管意外的发生率进一步降低25%。
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ACTION也是一项随机双盲安慰剂对照前瞻性多中心的试验，研究6000名中度冠心病患者，观察5年，1996年起至2003年结束，评价拜新同长期治疗慢性稳定型心绞痛疗效及心脑血事件发病率和死亡率的影响，每日用量30mg-60mg.
总之，迄今没有证据显示使用控释硝苯地平、氨氯地平，非洛地平的患者发生死亡或心血管不良事件的危险性增加。
过去10年，众多研究表明钙离子的跨膜转运是系统血管阻力增加的重要调节者，而血管阻力增加是高血压状态的主要特征，钙拮抗剂通过直接舒张血管平滑肌而具有血管扩张作用，钙拮抗剂具有较强的心血管选择性，其适合应用除高血压病外，还适合应用于高血压合并冠心病，变异性心绞痛。钙拮抗剂对脂质代谢，糖代谢，钾代谢等没有不良作用。高血压被控制有效的人群中脑出血危险性明显下降的效果是不可忽视的有益结果。所以在治疗高血压病中钙拮剂是一类不可缺少的重要药。而且钙拮抗剂可以和ACEI，β阻滞剂等合用。对预防心脑肾靶器官损害是十分重要的。
我国应用硝苯地平的历史已达20多年，以往主要应用硝苯地平普通片，临床实践证明此药对高血压及变异型、稳定型心绞痛有良好的疗效，病人大多耐受良好。目前各种长效制剂肯定优于短效片，只要临床上医生用药合理，掌握好适应证及剂量，可减少不良作用的发生。供鉴国外大规模临床研究试验，可认为钙拮抗剂仍为治疗高血压病的重要药物。, 百拇医药
北京友谊医院 顾复生
钙拮抗剂或称钙通道阻滞剂是治疗高血压、冠心病的常用药物，自1966年德国学者Fleckenstein提出选择性钙拮抗剂的药理学概念以来，3种化学结构完全不同的选择性钙拮抗剂维拉帕米、双氢吡啶类、地尔硫卓进入临床使用也已达20年。治疗高血压最常应用的是双氢吡啶类，治疗心绞痛常用的是双氢吡啶类及地尔硫卓；维拉帕米主要用于某些心律失常及高血压的治疗，也应用于心绞痛，可以认为拮抗剂是心血管病治疗学发展中继β受体阻滞剂后的又一个“里程碑”。近年来，由于分子生物学技术的迅速发展，明确了双氢吡啶类对细胞慢Ca2+通道的主要作用部位在L型电压依赖型通道α单位和受激动型通道。用药后使Ca2+通道开放的数目减少，阻滞 Ca2+进入细胞内，从而起到血管平滑肌松弛，血管阻力降低，减少心肌能量和氧的消耗，避免细胞受Ca2+超负荷所致的损伤、抗血小板聚集以及抗动脉粥样硬化等作用。现就以下某些问题进行讨论。
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一、 钙拮抗剂长效制剂的进展：
钙拮抗剂问世20年来，药物品种至今有报道的已达数十种，但上述3个代表性药(称之为原始型药物)仍是当前临床主要应用的药物，长效药物包括长效剂型及长作用药代学的开发，在心血管病的药物中，钙拮抗剂是在这方面进展最为显著的一组药物。长效剂型是将普通剂进行改革，包括缓释剂型和控释剂型。缓释剂型是按一级速率释放药物，释药量先多(有的药品其释放药物的峰值可能仍然超过理想血药范围)随后为非恒速释放。一般缓释剂型在一次服药后在16～18小时内已低于有效血药浓度范围。钙拮抗剂中硝苯地平缓释型(Adalat SR)每粒剂量为20mg 是率先生产的剂型。在80年代末广泛应用，至今钙拮抗剂中缓释剂型按上市时间早晚排列的药物是缓释异博定240mg，非洛地平5mg，拉西地平4mg，地尔硫卓90mg等级释剂型控释剂型是按零级速率释放的药物，即口服后药物平缓释放达到治疗所需的血药浓度范围，药品是在全胃肠系统按时按量主动释放达到血药浓度稳定能发挥到疗效超过18小时。心血管药物中的代表性药物是Adalat GITS，硝苯地平胃肠系统控释片(当前国内商品名为拜新同30mg)。
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钙拮抗剂中长作用药代学的药物是双氢吡啶类中的氨氯地平(络活喜5mg)，本药起效较慢，服药7～10天以后才出现降压效果。
以上这些二氢吡啶类长效药物共同的药效相似，均具有血管选择性作用、降压、抗冠状动脉痉挛以及抗心肌缺血的效果明确，24小时降压作用平稳，降压效应谷/峰比值≥50%，服药后头痛、面红、心悸等副作用发生率比短作用的普通片明显减少，但踝部水肿仍可见。维拉帕米缓释片(240mg/d)可用于心率偏快、肥胖超重伴糖代谢障碍的青壮年男性高血压患者，地尔硫卓缓释片(90mg/d)还可用于慢性心房颤动伴心室率快的患者。
二、 钙拮抗剂发展新方向
1、 钙拮抗剂的抗动脉粥样硬化研究
近年来对血管内皮功能十分重视。研究结果已证实Ca2+参与了动脉粥样硬化形成。钙拮抗剂具有保护血管内皮，直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制中性粒细胞和巨噬细胞的趋化活动，抑制或预防脂质氧化所致的内皮损伤，抑制基质的合成，阻碍钙在斑块的蓄积，增加一氧化氮的合成以及抗血小板聚集作用，上述动物实验结果启发了临床研究思路。有一项国际试验已结束，此项试验为“硝苯地平抗动脉粥样硬化治疗国际试验(International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic therapy,INTACT)”，此试验始于1990年至1996年，将<65岁的348例患者入组，每一个病例均于入选时行冠状动脉造影，并随机分为用药组和安慰剂组，应用硝苯地平普通片5～20mg,1日3次。在随访到第3年时复查冠状动脉造影，结果显示用药组明显降低了新的粥样斑块病灶形成；此项研究继续进入第二个3年观察，入组188例(54%)，有120例在第6年时重复冠状动脉造影，其中有51例在第一个3年服用安慰剂，第二个3年用硝苯地平(PN组)，6年内均用硝苯地平(NN组)者59例，结果显示这两组患者新的狭窄病灶发生率均明显减少，PN组的狭窄数从44处降至12处(下降73%)，病例数由32例减到12例(减少63%)，NN组从32处下降至7处下降(78%)，病例数由21例减到7例(减少67%。于第6年时NN组比PN组新的狭窄病灶少30%，有58%的NN组患者，39%的PN组患者一直保持没有新的狭窄病灶发生：[Puul R, et al.Pcter Cippoi tand wolfgang rafflonbeul,on behalf of the INTACT group investigators. Journal of Cardiovascular pharmacology,1996.28(Suppl),S10].这一临床冠状动脉造影结果证明硝苯地平有抗动脉粥样硬化的作用。在这一领域研究的还有拉西地平，此药的动物实验也证明有抗动脉粥样硬化作用。目前正在进行的临床试验有“拉西地平抗动脉粥样硬化欧洲试验(The European Lacidipine Study on Atherosclerosis.ELSA)”。此项设计包括1965例高血压患者，观察颈动脉粥样斑块的进展，颈动脉壁的厚度，有无新的斑块形成。用拉西地平和氨酰心安两组药物对比观察，此项试验预计2000年完成。
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1. 钙拮抗剂在心肌梗死二级预防中的临床试验
国际有几项多中心临床试验。关于硝苯地平的试验有“以色列硝苯地平二级预防再梗死的临床试验(Secondary Prevention Reinfarction Israell Nifedipine T rial.SPRINT)”这一试验用随机双盲安慰剂对照的急性心肌梗死患者共2276例，于急性心肌梗死后7～21天内，对1130例患者用硝苯地平(N组)每日30mg，1146例患者用安慰剂(P组)，年龄30～74岁，随访1年，结果总死亡65例，N组为5.8%，P组为5.7%，非致死性再发心肌梗死在N组为4.4%，P组为4.8%，因副作用退出试验在N组为3.9%，P组为1.9%。
维拉帕米也有相似研究“丹表维拉帕米梗死研究Ⅰ和Ⅱ(Danish Verapamil Infarction Trial.DAVIT ⅠandⅡ)”第一个试验包括急性1436例717例用维拉帕米(V组)，719例用安慰剂(P组)，年龄<75岁。用药方法：急性期时先用0.1mg/kg静脉注射40mg，日服3次共12个月。结果在6个月内发生再梗死者在V组为7.0%，P组为8.3%；总死亡率V组为12.8%，P组为13.9%；发生传导阻滞V组37例，P组11例(P<0.01)。第二个实验(DAVITⅡ)的设计，在心肌梗死入了院后7～15天内开始用药用维拉帕米40mg，每日服3次，总病例数1775例，其中878例用维拉帕米，897例用安慰剂；年龄<76岁，随访18个月，结果总死亡率在V组为11.3%，P组为13.8%；主要事件发生率V组为18.0%，P组为21.6%(P＝0.03)，患者住院时有心力衰竭者其死亡率V组为17.9%，P组为17.5%，揭示有心力衰竭者用维拉帕米效果不佳。
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地尔硫卓也有大规模临床试验“多中心地尔硫卓心肌梗死后试验(Multicenter Diltinzern Postinfarction Trial.MDPIT)”选择急性心肌梗死患者共2466例，其中1234例用地尔硫卓(Dil组)，1232例用安慰剂(P组)，年龄25～75岁，于心肌梗死后3～15天内用地尔硫卓60mg，日服2次或4次，随访52个月，平均25个月，结果总死亡人数在Dil组166例，P组167例，主要事件发生次数Dil组为202次，P组为226次；Dil组发生率比P组少11%，将左心室射血分数<0.40并有心力衰竭的患者进行分析发现Dil组有21%(61/297例)，P组有12%(39/326例)，P＝0.004，说明心功能差者地尔硫卓有加重心力竭的作用，其副作用如1度房室传导阴滞或低血压在Dil为662例，P组为607例。
3. 钙拮抗剂对心力竭患者预后的研究
3种钙拮抗剂的离体动物实验均有负性变时和变力作用，但在体实验结果则有所不同，尤以二氢吡啶类。因其对血管平滑肌有强的扩张作用，反射性引起内源性儿茶酚胺激活效应，使得心率加快，但负性肌力作用并不明显。钙拮抗剂对已有心功能障碍的患者是否可以应用，效果如何？是否会增加心血管事件发生率，一直是临床关注的问题。
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长效药物氨氯地平结果已有报道。这一临床试验为“前瞻性随机氨氯地平存活评估(Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation,PRAISE)”，将1153例经地高辛、利尿剂及血管紧张素转换酶抑制剂治疗后，左心室射血分数仍<0.30(平均了0.21)的重度心力衰竭患者随机分组，双盲法给予氨氯地平5～10mg/d(Aml组，571例)。安慰剂(P组，582例)，原有治疗不变。随访6～33个月(平均13.8个月)，结果致命性事件的总和在Aml组为39%，P组为42%，而将非缺血性心力衰竭患者单列分析，则心血管事件的总和在Aml组为28%，P组为35%(P<0.01)。说明此长效药对无心绞痛患者的存活具有有利作用。但是从这一临床试验的肺水肿发生率来看则缺血性心脏病患者中Aml组为6%，P组为4%；非缺血性心脏病患者中Aml组为7%，P组为1%(P<0.05)，Aml组发生肺肿多于P组。这一临床试验说明氨氯地平使非缺血性扩张性心肌病患者的死亡率和事件发生率的危险性下降。该试验表明氨氯地平不增加重度心力衰竭患者心血管病的发生率或死亡率，对晚期左心室功能不全的冠心病患者或高血压患者是安全的。
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长效制剂对心功能影响的临床试验正在进行的还有拉西地平、二氢吡啶类控释剂型等研究。
综上所述。对心功能不全来说长效制剂安全性确优于过去的3种钙拮抗剂普通片。但是在临床对患者治疗个体化仍至关重要，可以认为钙拮抗剂可有效地降血压，对伴有心肌梗死的高血压或冠状动脉痉挛为主的心绞痛，钙拮抗剂仍然可以安全应用。在长达数年应用时需调整好适合剂量并监测心功能，注意肺水种的发生。
对左心室肥厚及心室舒张功能的研究，已经有不少的报道。如维拉帕米、硫氨卓酮普通片显示有利的作用，二氢吡啶类对此报道不多。
4. 双氢吡啶治疗高血压的临床试验进展
钙拮抗剂中双氢吡啶类药物控制血压(降血压)的效果是十分显著的。硝苯地平在国内应用经验已有20多年，近年来，我国有二项大规模前瞻性试验，上海老年高血压硝苯地平试验于1992年结束，此项试验是随机单盲安慰剂对照前瞻性多中心临床试验。入选1632名老年高血压患者，治疗时间为3年，硝苯地平每日不超过60mg，和安慰剂组对比，硝苯地平长期治疗可使老年高血压患者脑卒中和心血管病的发生率和对照组相比分别降低57%和59%另一项高血压联盟领导的老年收缩期高血压随讥双盲安慰剂对照前瞻试验，此项试验以尼群地平为第1线降压药，可加用卡托普利及/或双氢氮噻嗪等药，观察组1253例，对照组1141例，观察期为6年。结果治疗组的心血管总事件(致死及非致死性)明显低于对照组，在糖尿病组改善预后更为显著，证明钙拮抗剂是较理想的降压药物。
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三、 钙拮抗剂应用的安全性问题
快作用短效硝苯地平可以产生致心肌缺血的作用。有些冠心病患者服用硝苯地平后心率加快，心绞痛症状加重，其在可能是血压下降过速过低，冠脉灌注压下降，交感神经活性增强出现反射性心率加快，心肌需氧量增加，导致心肌缺血加重。当前，已不赞成用口含或急服硝苯地平来治疗血压突然升高的患者，美国FDA已禁用。
钙拮抗剂长期应用的安全性问题是1995、1996年的热点新闻，1995年美国华盛顿州大学的Psaty,Furbery等人报道了他们们对拮抗剂的评论。他们调查大量病例资料，这一项工作是用回顾性的荟萃分析方法来总结的资料，提出钙拮抗中促进冠心病患者的死亡危险，他们尤其是对硝苯地平治疗高血压持否定态度。当时新闻谋介的的操作引起了社会轰动效应，同时也引发了医学界的广泛争论。当时不少专家认为，尽管Psaty等的回顾研究分析方法严谨性、科学性不足，但这项研究提出了一个重要问题，新的长效钙拮抗剂如长作用的氨氯地平控释硝苯地平，缓释地尔硫卓、维拉帕米等会不会也产类似结果？
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关于钙拮抗剂的另一项轰动性报告是Pahorm等人于1996年报道他们的回顾性观察研究，结果表明钙拮抗剂增设癌症发病率，他们解释钙拮抗剂掏细胞凋亡，导致癌症发展，这一材料发表后也曾引起人们评论。这一研究也是回顾性分析，结果是从小样本病人中得出的，研究也未设对照组，无法用来与用钙拮抗剂的高血压病人和非高血压病人中癌症发病率进行对比。心血管药物中也还有一些影响细胞凋亡过程的其他药物，因而对钙拮抗剂和癌发生推理依据实在不足。
近4年来国际临床试验集中对长效制剂的钙拮抗剂进行了大规模前瞻性研究。控释硝苯地平(中国商品拜新同)有以下一些研究：MATH(MODERN Approach to the treatment of Hypertension)这是一项随机开放自身对照多中心的临床前瞻性研究，人选病例1155名舒张压95-110mmHg的轻中度高血压患者，目的是研究拜新同的疗效和安全性。设计达标血压为舒张压<90mmHg,开始用药每日30mg,6周后未达标的可调正剂量递增30mg，最高剂量为每日180mg。结果是50%以上的病人血压降到<90mgHg,>65岁的老年患者有效率85%，剂量较小于65岁者少，黑人与白种人，糖尿病和非糖尿病人，正常体重和超重者降压反应相同。血尿酸的水平明显下降(P<0.001)，副作用仍为下肢水肿及头痛(14.4%)。
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N-CAP (Nifedipine GITS Circadian Antischemia Program.)是一项随机单盲自身对照多中心临床试验，目的是观察慢性稳定性心绞痛应用Adalat GITS可否改善心绞痛及无症状心肌缺血的昼夜规律，人选病例207例，具备条件是48小时Holter ECG至少有2次无症状心肌心血，或每周之次可用硝酸甘油缓解的心绞痛发作目标是上述症状性缺血心绞痛消除。开始用药30mg/日一周，无效时可递增加量达到目标后继续用药4周。结果Adalat GITS明显降低心绞痛发作，由5.7-1.8次(P＝0.0001)，心肌缺血发作及持续时间均有改善(P＝0.001)。在安慰剂组心绞痛等缺血发作明显增加。早或晚服药疗效相等，主要副作用为水肿，而且是剂量依赖性的。除此之外还有23个用Adalat GITS 治疗高血压的临床试验，其中19个为对照性比较试验，所有试验者在美国进行，分析包括2645名患者，其中1325名是在对照试验中。用于对比的非钙拮抗剂药物多数是β-阻滞剂(339名55%)，阿替洛尔和双氢克尿塞(273名45%)。49%服用Adalat GITS的患者治疗时间>16周，16%达12个月，14%达2年，结果服用控释硝苯地平的患者总死亡率是低的。心血管因素死亡率为1.6/1000病人年(2例)，心梗的发生率在Adalat GITS组为3.3/1000病人年(1例)，在非拮抗组05.3/1000病人年(1例)没有发现高血压患者的死亡率和心血管事件发生率的明显增加。
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另一个缓释拮抗剂非洛地平(商品名为波依定)近来被HOT试验(Hypertension Optinal treatment)证实，用非洛地平治疗后，平均收缩压和平均舒张压均降低，未见心血管事件增多，也未见伴有冠心病病人的病情恶化，HOT试验用非洛地平病人的总死亡率和心血管病病死率明显降低，表明长效拮抗剂作为降压基本药物可被伴有缺血性心脏病病人接受，未见心血管事件增多。
正在进行中的试验有INSIGHT(Interna tional Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension treatment)国际拜新同抗高血压干预研究。研究目的是比较拜新同利尿剂长期治疗伴有心血管危险因素的高血压患者的疗效，及对心脑血管意外发病率和死亡率的影响，本项研究采用随机双盲，利尿剂对照、前瞻性、多中心试验，入选病例6600名，高血压患者用药剂量拜新同30-60mg/每日或双氢克尿噻25～50 mg/每日。此项试验1994年开始,1999年结束，预期与利尿剂组相比，拜新同将使心血管意外和脑血管意外的发生率进一步降低25%。
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ACTION也是一项随机双盲安慰剂对照前瞻性多中心的试验，研究6000名中度冠心病患者，观察5年，1996年起至2003年结束，评价拜新同长期治疗慢性稳定型心绞痛疗效及心脑血事件发病率和死亡率的影响，每日用量30mg-60mg.
总之，迄今没有证据显示使用控释硝苯地平、氨氯地平，非洛地平的患者发生死亡或心血管不良事件的危险性增加。
过去10年，众多研究表明钙离子的跨膜转运是系统血管阻力增加的重要调节者，而血管阻力增加是高血压状态的主要特征，钙拮抗剂通过直接舒张血管平滑肌而具有血管扩张作用，钙拮抗剂具有较强的心血管选择性，其适合应用除高血压病外，还适合应用于高血压合并冠心病，变异性心绞痛。钙拮抗剂对脂质代谢，糖代谢，钾代谢等没有不良作用。高血压被控制有效的人群中脑出血危险性明显下降的效果是不可忽视的有益结果。所以在治疗高血压病中钙拮剂是一类不可缺少的重要药。而且钙拮抗剂可以和ACEI，β阻滞剂等合用。对预防心脑肾靶器官损害是十分重要的。
我国应用硝苯地平的历史已达20多年，以往主要应用硝苯地平普通片，临床实践证明此药对高血压及变异型、稳定型心绞痛有良好的疗效，病人大多耐受良好。目前各种长效制剂肯定优于短效片，只要临床上医生用药合理，掌握好适应证及剂量，可减少不良作用的发生。供鉴国外大规模临床研究试验，可认为钙拮抗剂仍为治疗高血压病的重要药物。, 百拇医药