累积Meta-Analysis方法及其在医学研究中的应用
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2001年10月4日
Meta-analysis是对具有共同研究目的相互独立的多个研究结果给予定量分析，合并分析，剖析研究间的差异特征，综合评价研究结果〔1〕。其方法已广泛应用于医学领域，且日趋完善。在临床试验中，不断进行的有共同研究目的的试验构成了一个动态的连续系统，一些学者在Meta-analysis的基础上对此提出了累积Meta-analysis〔2〕。累积Meta-analysis是将研究资料作为一个连续的统一体，每当新的试验做完后，即可进行一次Meta-analysis，它继承了传统Meta-analysis的优点，同时又具备了新的特点。传统的Meta-analysis只对各研究作一次综合分析，能综合地反映研究结果，却不易辨明先前各研究结果对综合结果的影响；而累积Meta-analysis，由于每次研究加入后，重复一次Meta-analysis，按一定的顺序排列累积的结果，用图表示，可以反映研究结果的动态变化趋势，而且可评价各研究对综合结果的影响〔4〕。累积Meta-analysis的思想来源于贝叶斯理论〔4〕，它把先前的临床随机试验的概率分布做为先验概率，当新的研究加入之后，再累积Meta-analysis计算概率，以此作为后验概率，这个后验概率又作为下一个新研究加入的先验概率，这样依次进行。值得一提的是累积Meta-analysis使用的统计分析方法与传统的Meta-analysis方法并无二致，只不过是针对动态的连续的同类研究引入累积的思想加以分析。本文以实例分析仅介绍一种方式进行的累积Meta-analysis，旨在促进国内学者进行这方面的研究。
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累积Meta-analysis的基本过程
一、确定研究目的，收集有关研究资料。确定目的之后，第一步就是收集与此有关的所有研究的文献资料，通过计算机检索、手工检索等途径，尽可能全部收集资料，包括发表及未公开发表的，减少选择性偏倚。
二、资料的质量评价与选择。根据具体的研究目的和专业知识等制定统一的评判标准，对所收集的全部文献进行质量评价，剔除不满足标准者，以保证累积Meta-analysis的有效性。
三、研究效应的测量指标。研究效应的测量指标可以是率差、OR、RR、t值、r值、χ2值等。当各文献间效应的测量指标不一致时，需转化为统一指标以便进行合并分析，且要求各研究间必须具有一致性(均衡性检验均衡)。
四、按照一定的顺序排列各研究结果，如按发表年代顺序、样本量大小顺序、治疗组和对照组疗效差异的大小(AR)等顺序。
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五、确定统计分析方法。本文实例中以病死率为观察指标，分析使用指标为OR(比值比)，使用模型为目前得到公认的、有代表性的两种：固定效应模型及随机效应模型〔3〕。
六、结果及分析。用图示法表示研究结果，按不同方式顺序进行累积Meta-analysis，可从不同侧面反映研究课题结果。
实例分析
本实例是按研究完成年代先后顺序进行累积Meta-analysis。
例1，静脉注射链激酶治疗急性心肌梗塞33次研究的传统Meta分析与累积Meta分析(图1)〔4，5〕。合并采用的是mantel-Haenszel法，每个研究的比值比(OR)及95%可信区间及总的估计值按对数尺度绘出。右图按发表年代顺序进行累积。
图1 静脉内注射链激酶治疗急性心肌梗塞的Meta-analysis(左图)及累积meta-analysis(右图)
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由左图可见各次研究和综合研究的OR值及其95%可信区间。33次研究中，有25次研究支持药物有效(OR点估计值小于1)，但只有6次研究具有统计学意义(OR可信区间上下限均小于1)；而综合结果具有显著性，即静脉注射链激酶治疗急性心肌梗塞有效。
由右图可见：①按年代先后顺序累积分析后，OR点估计值及其可信区间趋于稳定且有较好的变化趋势；②在选定检验水准下，可见疗效具有统计学意义的最初时间：1971年(962例)第一次出现显著性结果，P<0.05(P=0.023)；1973年(2 432例)P<0.01，1977年(4 314例)P<0.001；③可见两次大型试验GISSI-1(11 712例)，ISIS-2(17 187例)对综合结果的影响仅仅是缩短了可信区间的长度，增加了治疗效应估计值的精确性。
例2，静脉内注射抗血栓形成药治疗心肌梗塞的60次研究的累积Meta-analysis(图2〔5〕)为针对同一研究资料，应用固定效应模型和随机效应模型进行累积Meta-analysis的比较)。
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图2 固定效应模型及随机效应模型的累积Meta-analysis比较
由左图可见：经过10次研究(2 544例)于1970年得出显著性结果P<0.01(P=0.0059)；由右图可见：经过20次研究(5 452例)于1975年得出显著性结果P<0.05(P=0.048)。
通过两种模型的对比可见在假设各研究作用间存在差异的情况下，应用保守的分析方法(随机效应模型)将会使统计学显著性推迟出现。这样的结论更为安全可靠。
讨 论
一、累积Meta-analysis原理简单，计算简便，具有综合性、完整性、定量性、客观性等特点，结果表述采用图示，且直观、清楚、明了。可按不同顺序进行累积Meta分析，从不同侧面反映某研究课题，进一步指导医学研究。累积Meta-analysis是一个涉及设计、实施、分析、解释全过程的研究，易受到各种来源的偏倚对分析结果的影响。
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二、累积Meta分析最早应用于1981年，证实了在结肠癌手术中预防性使用抗生素，不但可以预防术后感染，而且可以减少手术死亡率〔2〕。自此，人们发现累积Meta-analysis：①能综合同类临床试验研究，有效地增加研究样本量，减少随机误差，提高统计学效能；②研究某一疗法有效或有害的趋势，指出在某一选定水准下，疗效具有统计学显著性的最初时间，进一步指导或改善临床疗效(药效)应用问题；③探讨和分析某些单项临床试验未能涉及的问题，并为开展新的临床试验提供研究方向和科学依据；④能够简化临床试验研究不断增加所致的文献消化及信息传播工作。
三、有关问题的争议：①不同的疗法是否可以合并分析。目前对于这个问题看法已趋于一致，即根据研究目的来确定，假如研究水果对维生素C缺乏的疗效，可将苹果、桔子、梨等各种研究结果进行合并分析，如研究目的是苹果对维生素C缺乏的疗效，则不应将桔子、梨等其他水果治疗组的病人与其合并以增加样本含量。②综合结论是否可以依赖于小样本研究。Joseph Lau〔4〕等认为大样本研究的加入不会改变先前小样本研究得出的结论，只不过使估计值更为精确而已，因而综合结论可以依赖于小样本研究的结果。然而一些学者则认为建立在各试验基础上的累积Meta-analysis势必要受各研究质量的影响。样本过小，随机误差就大，研究结果不精确。尽管在一定程度上，综合分析可弥补样本小的缺点，但仍有可能受到随机误差的影响，使结果有偏差或不准确。因此有必要进一步开展大规模的临床试验，加以充分验证〔8〕。③临床疗效结论是否仅依赖于统计学结论。Joseph Lau〔4〕认为临床疗效的结论不应该依赖于统计学的显著性。累积Meta-analysis可用于检验临床治疗效果。但是我们应注意分析数据的质量、样本含量、对照组率的大小、其他协变量等，尤其是对副作用应结合具体问题加以检验，不应只凭统计显著终止试验而忽略对副作用的检验。④关于调整P值。一些人认为，多阶段进行累积Meta-analysis，犯第一类错误的概率增大，极易出现假阳性结果，应对每次分析的显著性水准改用名义水准调整〔6〕。但是，累积Meta-analysis的思想源于贝叶斯理论，先验概率随着新的研究加入进行累积Meta-analysis计算的概率作为后验概率，此后验概率又成为下一个新研究加入的先验概率〔4〕。不同与多个均值间比较采用两两间进行t检验那样，无须调整。
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作者单位:哈尔滨医科大学(150001)
参考文献
1.Ellenberg SS.Meta-analysis:the quantitive approach to research review.seminats oncol.1988,15(5):427
2.Baum ML et al.A Survey of clinical trials of antibiotic prophylaxis in colon surgery:evidence against further use of no-treatment controls.New Engl J Med 1981;305:795.
3.赵宁等.Meta-analysis:一种新的定量综合方法.中国慢性病预防与控制,1993，1(6)：277.
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4.Joseph lau et al.cumulative Meta-analysis of clinical trials builds evidence for exemplary medical care.J clin Epidemiol,1995,48:45.
5.Joseph lau,et al.cumulative Meta-analysis of therapeutic trials for myocardial infaction.New Engl J Med.1992;327 (4):250.
6.Chalmers Tc.Problem induced by Meta-analysis.Stat Med 1991;10:970
7.Dersinonian R,et al.Meta-analysis in clinical trials.contr clin trials,1986;7:177.
8.陈铮鸣，邵永莩.临床随机试验——历史和近况，中华肿瘤杂志，1994，1：64
选自《中国卫生统计》, 百拇医药
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累积Meta-analysis的基本过程
一、确定研究目的，收集有关研究资料。确定目的之后，第一步就是收集与此有关的所有研究的文献资料，通过计算机检索、手工检索等途径，尽可能全部收集资料，包括发表及未公开发表的，减少选择性偏倚。
二、资料的质量评价与选择。根据具体的研究目的和专业知识等制定统一的评判标准，对所收集的全部文献进行质量评价，剔除不满足标准者，以保证累积Meta-analysis的有效性。
三、研究效应的测量指标。研究效应的测量指标可以是率差、OR、RR、t值、r值、χ2值等。当各文献间效应的测量指标不一致时，需转化为统一指标以便进行合并分析，且要求各研究间必须具有一致性(均衡性检验均衡)。
四、按照一定的顺序排列各研究结果，如按发表年代顺序、样本量大小顺序、治疗组和对照组疗效差异的大小(AR)等顺序。
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五、确定统计分析方法。本文实例中以病死率为观察指标，分析使用指标为OR(比值比)，使用模型为目前得到公认的、有代表性的两种：固定效应模型及随机效应模型〔3〕。
六、结果及分析。用图示法表示研究结果，按不同方式顺序进行累积Meta-analysis，可从不同侧面反映研究课题结果。
实例分析
本实例是按研究完成年代先后顺序进行累积Meta-analysis。
例1，静脉注射链激酶治疗急性心肌梗塞33次研究的传统Meta分析与累积Meta分析(图1)〔4，5〕。合并采用的是mantel-Haenszel法，每个研究的比值比(OR)及95%可信区间及总的估计值按对数尺度绘出。右图按发表年代顺序进行累积。
图1 静脉内注射链激酶治疗急性心肌梗塞的Meta-analysis(左图)及累积meta-analysis(右图)
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由左图可见各次研究和综合研究的OR值及其95%可信区间。33次研究中，有25次研究支持药物有效(OR点估计值小于1)，但只有6次研究具有统计学意义(OR可信区间上下限均小于1)；而综合结果具有显著性，即静脉注射链激酶治疗急性心肌梗塞有效。
由右图可见：①按年代先后顺序累积分析后，OR点估计值及其可信区间趋于稳定且有较好的变化趋势；②在选定检验水准下，可见疗效具有统计学意义的最初时间：1971年(962例)第一次出现显著性结果，P<0.05(P=0.023)；1973年(2 432例)P<0.01，1977年(4 314例)P<0.001；③可见两次大型试验GISSI-1(11 712例)，ISIS-2(17 187例)对综合结果的影响仅仅是缩短了可信区间的长度，增加了治疗效应估计值的精确性。
例2，静脉内注射抗血栓形成药治疗心肌梗塞的60次研究的累积Meta-analysis(图2〔5〕)为针对同一研究资料，应用固定效应模型和随机效应模型进行累积Meta-analysis的比较)。
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图2 固定效应模型及随机效应模型的累积Meta-analysis比较
由左图可见：经过10次研究(2 544例)于1970年得出显著性结果P<0.01(P=0.0059)；由右图可见：经过20次研究(5 452例)于1975年得出显著性结果P<0.05(P=0.048)。
通过两种模型的对比可见在假设各研究作用间存在差异的情况下，应用保守的分析方法(随机效应模型)将会使统计学显著性推迟出现。这样的结论更为安全可靠。
讨 论
一、累积Meta-analysis原理简单，计算简便，具有综合性、完整性、定量性、客观性等特点，结果表述采用图示，且直观、清楚、明了。可按不同顺序进行累积Meta分析，从不同侧面反映某研究课题，进一步指导医学研究。累积Meta-analysis是一个涉及设计、实施、分析、解释全过程的研究，易受到各种来源的偏倚对分析结果的影响。
, http://www.100md.com
二、累积Meta分析最早应用于1981年，证实了在结肠癌手术中预防性使用抗生素，不但可以预防术后感染，而且可以减少手术死亡率〔2〕。自此，人们发现累积Meta-analysis：①能综合同类临床试验研究，有效地增加研究样本量，减少随机误差，提高统计学效能；②研究某一疗法有效或有害的趋势，指出在某一选定水准下，疗效具有统计学显著性的最初时间，进一步指导或改善临床疗效(药效)应用问题；③探讨和分析某些单项临床试验未能涉及的问题，并为开展新的临床试验提供研究方向和科学依据；④能够简化临床试验研究不断增加所致的文献消化及信息传播工作。
三、有关问题的争议：①不同的疗法是否可以合并分析。目前对于这个问题看法已趋于一致，即根据研究目的来确定，假如研究水果对维生素C缺乏的疗效，可将苹果、桔子、梨等各种研究结果进行合并分析，如研究目的是苹果对维生素C缺乏的疗效，则不应将桔子、梨等其他水果治疗组的病人与其合并以增加样本含量。②综合结论是否可以依赖于小样本研究。Joseph Lau〔4〕等认为大样本研究的加入不会改变先前小样本研究得出的结论，只不过使估计值更为精确而已，因而综合结论可以依赖于小样本研究的结果。然而一些学者则认为建立在各试验基础上的累积Meta-analysis势必要受各研究质量的影响。样本过小，随机误差就大，研究结果不精确。尽管在一定程度上，综合分析可弥补样本小的缺点，但仍有可能受到随机误差的影响，使结果有偏差或不准确。因此有必要进一步开展大规模的临床试验，加以充分验证〔8〕。③临床疗效结论是否仅依赖于统计学结论。Joseph Lau〔4〕认为临床疗效的结论不应该依赖于统计学的显著性。累积Meta-analysis可用于检验临床治疗效果。但是我们应注意分析数据的质量、样本含量、对照组率的大小、其他协变量等，尤其是对副作用应结合具体问题加以检验，不应只凭统计显著终止试验而忽略对副作用的检验。④关于调整P值。一些人认为，多阶段进行累积Meta-analysis，犯第一类错误的概率增大，极易出现假阳性结果，应对每次分析的显著性水准改用名义水准调整〔6〕。但是，累积Meta-analysis的思想源于贝叶斯理论，先验概率随着新的研究加入进行累积Meta-analysis计算的概率作为后验概率，此后验概率又成为下一个新研究加入的先验概率〔4〕。不同与多个均值间比较采用两两间进行t检验那样，无须调整。
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作者单位:哈尔滨医科大学(150001)
参考文献
1.Ellenberg SS.Meta-analysis:the quantitive approach to research review.seminats oncol.1988,15(5):427
2.Baum ML et al.A Survey of clinical trials of antibiotic prophylaxis in colon surgery:evidence against further use of no-treatment controls.New Engl J Med 1981;305:795.
3.赵宁等.Meta-analysis:一种新的定量综合方法.中国慢性病预防与控制,1993，1(6)：277.
, 百拇医药
4.Joseph lau et al.cumulative Meta-analysis of clinical trials builds evidence for exemplary medical care.J clin Epidemiol,1995,48:45.
5.Joseph lau,et al.cumulative Meta-analysis of therapeutic trials for myocardial infaction.New Engl J Med.1992;327 (4):250.
6.Chalmers Tc.Problem induced by Meta-analysis.Stat Med 1991;10:970
7.Dersinonian R,et al.Meta-analysis in clinical trials.contr clin trials,1986;7:177.
8.陈铮鸣，邵永莩.临床随机试验——历史和近况，中华肿瘤杂志，1994，1：64
选自《中国卫生统计》, 百拇医药