1999乙酰甲胆硷和运动激发试验指南(九)
http://www.100md.com
2001年10月4日
G.剂量方案
有许多剂量方案被采用，每一种都各有利弊，委员会以统一，在公认的选择中总结了两种(1)2分钟潮式呼吸法(2)5次呼吸剂量计法。FDA批准的Methapharm乙酰甲胆硷以5次呼吸技术为基础，剂量设计为乙酰甲胆硷浓度为0.025、0.25、2.5、10和25mg/ml设计的稀释方案可准确地产生这些浓度。制成的激发胆碱溶液可在5次剂量计法中应用，虽然委员会更偏爱以下所描述的剂量设计，因为剂量阶梯平缓，在激发胆碱方案中，注意了10倍变化的稀释强度的安全性。两种所推荐的稀释剂量方案中，以100mg/瓶激发胆碱为基础，在表4中显示。
原理 气雾剂产生和吸入的4种常用的方法是：(1)在深吸气时给药，用拇指阻塞Y形管；(2)间期固定的5次呼吸，在深吸气开始时应用剂量计；(3)手持球形雾化器于吸气时激发；(4)2分钟的潮式呼吸中持续雾化。所有这些方法均有一致的结果，这里所推荐的2种技术在北美和欧洲得到广泛的应用。手持球形雾化器(YAN方案)在美国不常应用。当应用于以往未进行过MCT的病人时重复性差，它广泛应用于流行病学的调查。
, 百拇医药
1.两分钟潮式呼吸剂量方案：虽然有一些差异，2分钟潮式呼吸方法以加拿大胸科协会推荐的方案为基础，参考下图2，关于肺量计技术的详细信息可在肺量计和其他终末点方法章节中找到。
a.在消毒瓶中准备下列10个双浓度的乙酰甲胆硷放在固定架上，储存在冰箱中。
稀释度：0.03、0.06、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16mg/ml(见表4)
使用的稀释阶梯是可选择的，一个可选择的短的剂量制度可在特定的环境中应用(见原理)。
b.试验前30分钟从冰箱中取出试剂瓶，以便在使用前试剂温度能达到室温。用消毒的针管加3ml的第一浓度液(稀释液或最低浓度)到雾化器中。
c.先进行肺功能的基础值的测定，算出目标FEV1，目标FEV1为基础FEV1下降20%后的值，(即基础FEV1×0.8)。
, 百拇医药
d.用一个如图1所示的雾化器装置，以干燥压缩空气做动力，压力调至50Ib/in2，流量仪的准确性可用转子流量仪(Matheson Tri-Gas,Montgomeryville,PA)检查。在矫正过程中，调整流量计到一个确定的输出量(0.13ml/min+10%)，连上一个新的呼气滤过器(可选件)。
e.指导病人放松，平静呼吸(潮式呼吸)2分钟，提供一个鼻夹，调整计划器使之定时2分钟。
f.使病人垂直握住雾化器，口器放在口里，带鼻夹的面罩是一个有效的替代品，对某些人员易接受，启动定时器，开始雾化。
g.观察病人，确保他或她呼吸舒适，平静，没有使雾化器倾斜。两分钟后关掉流量计，撤下雾化器。
h.雾化后30至90秒测FEV1，在每一个时间点上都得到一个质量满意的FEV1，这可能需要重复几次，每一个剂量后重复操作不超过3-4次。应该在3分钟内完成这些操作。为了保持乙酰甲胆硷的累积效应的相对一致，两个相邻浓度的时间间隔应为5分钟。
, 百拇医药
i.在每一剂量中，从满意的操作中留取最高的FEV1值。
j.如果FEV1下降没有超过20%，倒空雾化器，加3ml下一个较浓的溶液，重复以上e-h步骤。
k.如果与基线值水平相比FEV1下降低于20%(或最高浓度的剂量已经完成)，不要再给予乙酰甲胆硷，注意症状和体征，予以吸入沙丁胺醇，等待10分钟，重复肺量计测定。如果怀疑声带功能失调，而病人的情况又充许测定流速容量环给予应在支气管扩张药物之前。
2.5次呼吸剂量计方案：5次呼吸剂量计方案在1995年由国立卫生研究院(NIH)和变态反应和感染疾病研究所第一次予以标准化，目前由欧洲呼吸协会定为可选择的方法，现在在研究领域得到广泛的作用。我们对之有所修改，推荐4倍剂量而不是原来的2倍剂量，激发胆碱剂量计划也是可以接受的，参考图2流量图。
a.剂量计的安装和检查
, 百拇医药
b.在无菌瓶中准备以下5种浓度的乙酰甲胆硷，放在固定架上，储存在冰箱中(注意相对于2分钟潮式呼吸法，仅使用间隔浓度，结果产生四倍浓度剂量的增长)，应用32mg/ml浓度是可取的，这开始被用于研究和流行病学。
稀释浓度0.0625、0.25、1、4、16mg/ml(见表4)所用的稀释梯度是可选择的。
c.试验前30分钟从冰箱中取出试剂瓶，以便在使用前试剂温度能达到室温。用消毒的针管加2ml的第一浓度液(某些型号的雾化器为了可靠的雾化效果需要2ml以上的雾化液)到雾化器中。
d.在整个试验中病人处于坐位。
e.进行肺量计基线值的测定。
f.轻轻地找开肺量计螺线管以确定雾化器有雾化效果。
, 百拇医药
g.使病人垂直握住雾化器，口器放在口里，病人在呼吸操作时观察病人，以确保病人吸气和屏气是正确的，没有使雾化器倾斜。病人从雾化器中吸气时应带一个鼻夹。
h.潮式呼吸的呼气末(功能残气位)，指导病人缓慢地深深地从雾化器中吸，吸气一开始就启动剂量计，剂量计可自动完成。鼓励病人持续慢慢地吸(约5秒钟完成吸气)再屏气(在肺总量TCL时)5秒。
i.在整个5次吸气中，重复步骤h，用2分钟完成这5次吸气。
j.从雾化器中做5次吸气后约30-90秒测FEV1值，在每一个时间点上获得一个质量满意的FEV1值，这可能需要重复操作几次，每一剂量的重复操作不超过3-4次，且应在3分钟内完成这些操作，保持乙酰甲胆硷的累积效应相对一致，两个相邻浓度的时间间隔应为5分钟。
k.对每一剂量从满意的操作中取最高的FEV1值。
, 百拇医药
l.如果FEV1下降<20%，倒空雾化器中的容液，摇干，再次启动剂量计，使雾化器嘴干燥，加入2ml的下一个较浓的浓度，重复步骤g-j。
m.如果FEV1下降>20%基线值(或已经给予最高浓度)，不再给予乙酰甲胆硷，注意症状和体征，予以吸入沙丁胺醇，等10分钟，重复肺量计操作，如果怀疑有声带功能失调，病人的情况又允许，在予以支气管扩张剂之前，可进行整个的吸气、呼气流速容量环测定。
3.常规：剂量计划 有许多不同的剂量方案被研究者和实验室使用，双倍浓度的在研究方案中被广泛使用，且计算方便，但较小的梯度增加了试验时间，为了临床试验作为一种折衷方法，我们推荐了4倍浓度增加的5次呼吸剂量计方案的临床试验。许多研究者为了节省时间使用较少的浓度，而没有显著的增加严重支气管痉挛的危险性。如果MCT用于乙知哮喘病人治疗后支气管反应性改变的测定，应用双倍浓度剂量将得到更精确的PC20值(引起FEV1下降20%的激发浓度)。
, 百拇医药
可选择的缩短的潮式呼吸方案：根据临床情况，通过调整起始浓度，2分钟潮式呼吸方案可缩短，例如在一个非乙知哮喘的诊断试验中，未服用任何哮喘药物，肺功能正常，对稀释液无反应，开始剂量为1mg/ml是相当安全的。另外，对一个剂量乙酰甲胆硷的反应值使FEV1下降<5%，则下一个浓度可以省略，在这种情况下4倍增加浓度剂量是安全的。注意：有哮喘症状的儿童较成人更有可能有严重的气道反应，在每一步增加浓度时应加倍小心，儿童敏感性显著地增加反映在单位体重的剂量的增加。
试验技术：乙酰甲胆硷的吸入速度影响其沉积，最终影响试验结果。建议用快的吸入流速(>1L/S)，而不是慢慢地肖入超过5秒，在许多病人将减少PC20测定值。鼻夹用于防止在缓慢吸入中，通过鼻腔吸入的空气稀释吸入溶液，雾化器要保持垂直，是因为倾斜可减少或阻止气雾的产生，因为液体摄入喷嘴会移到液面上，另外，某些型号的雾化器气雾产生依赖于一个垂直位置。通过面罩(鼻腔堵塞)的气雾剂吸入与口器相比效果相等。
FEV1：结果数值的选择和时间 吸入后30-90秒定时测FEV1是基于在多次的测定后所得到的许多经验得出的。结果的判断最好根据这个时间计划测定的数值以及采用最满意的FEV1，因为该结果的变异程度能普遍的接受。一些调查者喜欢用最低的FEV1，因为这将避免因甲胆硷减少造成FEV1增加的影响。无论如何，这需要技术人员能确保高质量的试验和在选择最低的FEV1之前避免所有不满意的操作，如果所有的FEV1操作在推荐的时间内完成(<3分钟)乙酰甲胆硷的效果将不可能消失。
, 百拇医药
使用一个稀释阶梯：关于以稀释液(对照值)开始的合理性，会员会成员意见有分歧，目前多数方案起始时有一个稀释梯度，应用稀释液梯度通过确保技术的可比性，为解释资料提供一个良好的基础。其他委员会成员认为应用稀释液理论是有缺陷的，他们争论：乙酰甲胆硷的最低浓度是可以选择的，因此只有高气道反应哮喘病人将有反应，稀释液对照的应用不能提高试验的安全性。PC20不会受到稀释液的影响，加入了稀释液对照组使每一试验增加了5分钟。仅1%的病人使用稀释液(对照液)后有反应，使FEV1下降≥20%，对稀释液的阳性反应临床意义还不清楚，这样的病人可以有FVC操作引起的支气管痉挛，但这种情况在乙酰甲胆硷研究计划实施前应该被发现。
当应用稀释液梯度后，所测的FEV1就作为比较的参考点，我们建议吸入稀释液后FEV1下降20%作为有意义的临界值，与其他试验的临界值意义是一致的，虽然某些调查者用FEV1下降10%，作为对稀释液有反应的阳性临界值，这个界值接近BHR病人FEV1重复性95%的可信限，增加了试验失败的机会。, http://www.100md.com
有许多剂量方案被采用，每一种都各有利弊，委员会以统一，在公认的选择中总结了两种(1)2分钟潮式呼吸法(2)5次呼吸剂量计法。FDA批准的Methapharm乙酰甲胆硷以5次呼吸技术为基础，剂量设计为乙酰甲胆硷浓度为0.025、0.25、2.5、10和25mg/ml设计的稀释方案可准确地产生这些浓度。制成的激发胆碱溶液可在5次剂量计法中应用，虽然委员会更偏爱以下所描述的剂量设计，因为剂量阶梯平缓，在激发胆碱方案中，注意了10倍变化的稀释强度的安全性。两种所推荐的稀释剂量方案中，以100mg/瓶激发胆碱为基础，在表4中显示。
原理 气雾剂产生和吸入的4种常用的方法是：(1)在深吸气时给药，用拇指阻塞Y形管；(2)间期固定的5次呼吸，在深吸气开始时应用剂量计；(3)手持球形雾化器于吸气时激发；(4)2分钟的潮式呼吸中持续雾化。所有这些方法均有一致的结果，这里所推荐的2种技术在北美和欧洲得到广泛的应用。手持球形雾化器(YAN方案)在美国不常应用。当应用于以往未进行过MCT的病人时重复性差，它广泛应用于流行病学的调查。
, 百拇医药
1.两分钟潮式呼吸剂量方案：虽然有一些差异，2分钟潮式呼吸方法以加拿大胸科协会推荐的方案为基础，参考下图2，关于肺量计技术的详细信息可在肺量计和其他终末点方法章节中找到。
a.在消毒瓶中准备下列10个双浓度的乙酰甲胆硷放在固定架上，储存在冰箱中。
稀释度：0.03、0.06、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16mg/ml(见表4)
使用的稀释阶梯是可选择的，一个可选择的短的剂量制度可在特定的环境中应用(见原理)。
b.试验前30分钟从冰箱中取出试剂瓶，以便在使用前试剂温度能达到室温。用消毒的针管加3ml的第一浓度液(稀释液或最低浓度)到雾化器中。
c.先进行肺功能的基础值的测定，算出目标FEV1，目标FEV1为基础FEV1下降20%后的值，(即基础FEV1×0.8)。
, 百拇医药
d.用一个如图1所示的雾化器装置，以干燥压缩空气做动力，压力调至50Ib/in2，流量仪的准确性可用转子流量仪(Matheson Tri-Gas,Montgomeryville,PA)检查。在矫正过程中，调整流量计到一个确定的输出量(0.13ml/min+10%)，连上一个新的呼气滤过器(可选件)。
e.指导病人放松，平静呼吸(潮式呼吸)2分钟，提供一个鼻夹，调整计划器使之定时2分钟。
f.使病人垂直握住雾化器，口器放在口里，带鼻夹的面罩是一个有效的替代品，对某些人员易接受，启动定时器，开始雾化。
g.观察病人，确保他或她呼吸舒适，平静，没有使雾化器倾斜。两分钟后关掉流量计，撤下雾化器。
h.雾化后30至90秒测FEV1，在每一个时间点上都得到一个质量满意的FEV1，这可能需要重复几次，每一个剂量后重复操作不超过3-4次。应该在3分钟内完成这些操作。为了保持乙酰甲胆硷的累积效应的相对一致，两个相邻浓度的时间间隔应为5分钟。
, 百拇医药
i.在每一剂量中，从满意的操作中留取最高的FEV1值。
j.如果FEV1下降没有超过20%，倒空雾化器，加3ml下一个较浓的溶液，重复以上e-h步骤。
k.如果与基线值水平相比FEV1下降低于20%(或最高浓度的剂量已经完成)，不要再给予乙酰甲胆硷，注意症状和体征，予以吸入沙丁胺醇，等待10分钟，重复肺量计测定。如果怀疑声带功能失调，而病人的情况又充许测定流速容量环给予应在支气管扩张药物之前。
2.5次呼吸剂量计方案：5次呼吸剂量计方案在1995年由国立卫生研究院(NIH)和变态反应和感染疾病研究所第一次予以标准化，目前由欧洲呼吸协会定为可选择的方法，现在在研究领域得到广泛的作用。我们对之有所修改，推荐4倍剂量而不是原来的2倍剂量，激发胆碱剂量计划也是可以接受的，参考图2流量图。
a.剂量计的安装和检查
, 百拇医药
b.在无菌瓶中准备以下5种浓度的乙酰甲胆硷，放在固定架上，储存在冰箱中(注意相对于2分钟潮式呼吸法，仅使用间隔浓度，结果产生四倍浓度剂量的增长)，应用32mg/ml浓度是可取的，这开始被用于研究和流行病学。
稀释浓度0.0625、0.25、1、4、16mg/ml(见表4)所用的稀释梯度是可选择的。
c.试验前30分钟从冰箱中取出试剂瓶，以便在使用前试剂温度能达到室温。用消毒的针管加2ml的第一浓度液(某些型号的雾化器为了可靠的雾化效果需要2ml以上的雾化液)到雾化器中。
d.在整个试验中病人处于坐位。
e.进行肺量计基线值的测定。
f.轻轻地找开肺量计螺线管以确定雾化器有雾化效果。
, 百拇医药
g.使病人垂直握住雾化器，口器放在口里，病人在呼吸操作时观察病人，以确保病人吸气和屏气是正确的，没有使雾化器倾斜。病人从雾化器中吸气时应带一个鼻夹。
h.潮式呼吸的呼气末(功能残气位)，指导病人缓慢地深深地从雾化器中吸，吸气一开始就启动剂量计，剂量计可自动完成。鼓励病人持续慢慢地吸(约5秒钟完成吸气)再屏气(在肺总量TCL时)5秒。
i.在整个5次吸气中，重复步骤h，用2分钟完成这5次吸气。
j.从雾化器中做5次吸气后约30-90秒测FEV1值，在每一个时间点上获得一个质量满意的FEV1值，这可能需要重复操作几次，每一剂量的重复操作不超过3-4次，且应在3分钟内完成这些操作，保持乙酰甲胆硷的累积效应相对一致，两个相邻浓度的时间间隔应为5分钟。
k.对每一剂量从满意的操作中取最高的FEV1值。
, 百拇医药
l.如果FEV1下降<20%，倒空雾化器中的容液，摇干，再次启动剂量计，使雾化器嘴干燥，加入2ml的下一个较浓的浓度，重复步骤g-j。
m.如果FEV1下降>20%基线值(或已经给予最高浓度)，不再给予乙酰甲胆硷，注意症状和体征，予以吸入沙丁胺醇，等10分钟，重复肺量计操作，如果怀疑有声带功能失调，病人的情况又允许，在予以支气管扩张剂之前，可进行整个的吸气、呼气流速容量环测定。
3.常规：剂量计划 有许多不同的剂量方案被研究者和实验室使用，双倍浓度的在研究方案中被广泛使用，且计算方便，但较小的梯度增加了试验时间，为了临床试验作为一种折衷方法，我们推荐了4倍浓度增加的5次呼吸剂量计方案的临床试验。许多研究者为了节省时间使用较少的浓度，而没有显著的增加严重支气管痉挛的危险性。如果MCT用于乙知哮喘病人治疗后支气管反应性改变的测定，应用双倍浓度剂量将得到更精确的PC20值(引起FEV1下降20%的激发浓度)。
, 百拇医药
可选择的缩短的潮式呼吸方案：根据临床情况，通过调整起始浓度，2分钟潮式呼吸方案可缩短，例如在一个非乙知哮喘的诊断试验中，未服用任何哮喘药物，肺功能正常，对稀释液无反应，开始剂量为1mg/ml是相当安全的。另外，对一个剂量乙酰甲胆硷的反应值使FEV1下降<5%，则下一个浓度可以省略，在这种情况下4倍增加浓度剂量是安全的。注意：有哮喘症状的儿童较成人更有可能有严重的气道反应，在每一步增加浓度时应加倍小心，儿童敏感性显著地增加反映在单位体重的剂量的增加。
试验技术：乙酰甲胆硷的吸入速度影响其沉积，最终影响试验结果。建议用快的吸入流速(>1L/S)，而不是慢慢地肖入超过5秒，在许多病人将减少PC20测定值。鼻夹用于防止在缓慢吸入中，通过鼻腔吸入的空气稀释吸入溶液，雾化器要保持垂直，是因为倾斜可减少或阻止气雾的产生，因为液体摄入喷嘴会移到液面上，另外，某些型号的雾化器气雾产生依赖于一个垂直位置。通过面罩(鼻腔堵塞)的气雾剂吸入与口器相比效果相等。
FEV1：结果数值的选择和时间 吸入后30-90秒定时测FEV1是基于在多次的测定后所得到的许多经验得出的。结果的判断最好根据这个时间计划测定的数值以及采用最满意的FEV1，因为该结果的变异程度能普遍的接受。一些调查者喜欢用最低的FEV1，因为这将避免因甲胆硷减少造成FEV1增加的影响。无论如何，这需要技术人员能确保高质量的试验和在选择最低的FEV1之前避免所有不满意的操作，如果所有的FEV1操作在推荐的时间内完成(<3分钟)乙酰甲胆硷的效果将不可能消失。
, 百拇医药
使用一个稀释阶梯：关于以稀释液(对照值)开始的合理性，会员会成员意见有分歧，目前多数方案起始时有一个稀释梯度，应用稀释液梯度通过确保技术的可比性，为解释资料提供一个良好的基础。其他委员会成员认为应用稀释液理论是有缺陷的，他们争论：乙酰甲胆硷的最低浓度是可以选择的，因此只有高气道反应哮喘病人将有反应，稀释液对照的应用不能提高试验的安全性。PC20不会受到稀释液的影响，加入了稀释液对照组使每一试验增加了5分钟。仅1%的病人使用稀释液(对照液)后有反应，使FEV1下降≥20%，对稀释液的阳性反应临床意义还不清楚，这样的病人可以有FVC操作引起的支气管痉挛，但这种情况在乙酰甲胆硷研究计划实施前应该被发现。
当应用稀释液梯度后，所测的FEV1就作为比较的参考点，我们建议吸入稀释液后FEV1下降20%作为有意义的临界值，与其他试验的临界值意义是一致的，虽然某些调查者用FEV1下降10%，作为对稀释液有反应的阳性临界值，这个界值接近BHR病人FEV1重复性95%的可信限，增加了试验失败的机会。, http://www.100md.com