非诺贝特与普伐他汀联合治疗混合性高脂血症的远期疗效及安全性
http://www.100md.com
混合性高脂血症患者在临床上并不少见,单一降脂药物治疗(如非诺贝特或他汀类)并不能充分改善血脂水平,两者联合治疗能有效降低TG和LDL-C水平,但有可能导致肌病严重并发症的危险性[1,2]。因此两者联用在临床上很谨慎。我们考虑普伐他汀是他汀类唯一不需要经肝酶P450同工酶代谢的药物[3],而且在国人通常是应用小剂量10 mg/d,因此,在本研究中我们选择普伐他汀与非诺贝特联合治疗本院门诊1997年1月～2000年3月诊治的混合性高脂血症患者,观察治疗的远期疗效及安全性,以期为临床两者联合应用提供参考。
方 法
1.病例选择：本院门诊诊治的38例混合型高脂血症患者(血清总TC≥5.95 mmol/L且TG≥2.26 mmol/L),未经药物治疗或停用其他调脂药物4～6周,继续饮食控制效果不佳者。其中男24例,女14例,年龄38～62岁,平均年龄(51±3.4)岁,排除未控制的糖尿病、胰腺炎、甲状腺功能失调以及肝肾功能损害等情况的单纯高脂血症患者。
, http://www.100md.com
2.治疗方案：病人在饮食控制基础上,非诺贝特(微粒化力平脂,法国利博福尼制药公司),200 mg/d,加普伐他汀(普拉固,中美上海施贵宝制药公司),10 mg/d。病人定期门诊随诊(若有不适随时随诊,平均随诊间期3.2个月),服药期间出现下列情况之一时,停用药物：①出现肌肉不适症状；②ALT≥正常上限值3倍；③CPK≥正常上限值6倍；④进行外科手术；⑤其他任何严重疾病。联合治疗的病人年为118.6年,平均每例2.04年。
3.观察指标：分别于服药前,定期随诊时测定血脂指标(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、肝肾功能、CPK及尿酸等。
4.统计学分析：利用POMS医学统计软件,所有结果均有(x±s)表示,差异分析采用t检验。
结 果
1.非诺贝特和普伐他汀联合治疗对血脂的影响：
, 百拇医药
非诺贝特和普伐他汀联合治疗后血脂的变化见表1。 TC、TG和LDL-C均显著下降(下降幅度分别为25%±6%、40%±5%、27%±3%),HDL-C则显著上升21%±6%,血脂绝对值改变亦与上述相适应(表1)。TC/HDL-C也由8.61±0.25下降至5.22±0.14(P<0.01),LDL-C/HDL-C
由5.32±0.28下降至3.08±0.16(P<0.01)。
2.非诺贝特和普伐他汀长期联合治疗的安全性：在非诺贝特和普伐他汀38例患者长期联合治疗(平均每例2.04年),血ALT、CPK、肌酐(Cr)均无意义改变(见表2),治疗期间无一例肌肉疼痛报告。在38例患者中有4例在治疗期间ALT升高超过正常值的2倍,但未超过正常值3倍,未中止用药,继续治疗后均未见继续升高,多数下降至接近正常。仅有1例患者CPK升高超过正常值3倍,但未超过正常值6倍。该名患者平时爱运动,CPK升高可能与剧烈运动有关。嘱避免剧烈运动,继续服药未见继续升高。此外,观察到联合治疗可使患者血尿酸(UR)明显下降(P<0.01)。
, 百拇医药
表1 非诺贝特和普伐他汀联合治疗对血脂的影响
TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) TG(mmol/L)
治疗前 7.08±0.12 4.30±0.26 0.89±0.11 3.18±0.19
治疗后 5.14±0.16* 2.98±0.09* 1.08±0.08* 1.95±0.14*
注：治疗前后相比：*P<0.01。 表2 非诺贝特和普伐他汀长期联合治疗前后ALT、CPK、Cr、UR变化表
ALT(U/L) CPK(U/L) Cr(μmol/L) UR(μmol/L)
治疗前 30±2 124±12 112±8 402±16
, 百拇医药
治疗后 33±2＃ 108±6＃ 116±4＃ 308±19*
差值 3±2 4±8 4±5 98±12
注：治疗前后相比：*P<0.01,＃P>0.05。
讨 论
以往的研究表明单独应用非诺贝特治疗高脂血症患者,能有效地降低TG和升高HDL-C,但对LDL-C的下降作用效果不理想[4]。而单独应用他汀类药物治疗高脂血症能有效地降低TC和LDL-C,但对降低TG和升高HDL-C作用有限[5]。而本研究联合两类药物,可以看到病人血脂所有指标均明显得到改善：TC下降25%,TG下降40%,LDL-C下降27%,HDL-C升高21%,预测冠心病危险最可靠指标之一的TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C亦明显下降。这充分说明两类药物联合治疗高脂血症,特别是混合性高脂血症比单独两者中任一种治疗对纠正血脂代谢紊乱的效果都佳。
, 百拇医药
然而,以往的研究表明在联合应用贝特类和他汀类药物时,肌病的发生率会增加3%～5%,甚至可产生横纹肌溶解、急性肾功能衰竭这一严重副作用[1,2]。因此,临床上医生们对联用这两类药物有所顾虑。贝特类和他汀类药物导致肌病的发病机制尚不清楚。由于在发生肌病的肌肉组织中炎症细胞浸润和渗出物的缺乏,提示可能是药物直接的毒性作用[6,7]。血浆低胆固醇可能导致细胞膜胆固醇耗竭、肌纤维膜的失平衡以及增加膜的液态性[8],然而其他原因所致低胆固醇并未引起肌病,且肌病严重程度与血胆固醇水平无关。本研究中联合应用非诺贝特和普伐他汀治疗混合性高脂血症患者平均长达2.04年,并未发生ALT、CPK、Cr有意义变化,也没有1例肌肉疼痛或不适报告,虽然其中有1例CPK值升高超过正常值3倍,但这可能与该患者剧烈运动有关,嘱停止剧烈运动后,继续服药CPK降至接近正常。本研究两类药物长期联合治疗获得如此好的安全性可能与下列因素有关：①他汀类剂量应用偏小：过去报道发生肌病多是应用较大剂量他汀类药物[1,2,5],而本研究中普伐他汀为10 mg/d；②病例选择合适：过去报道发生肌病的患者多数是年龄大(>70岁)。肝、肾功能损害患者,而本研究中年龄偏小(最大62岁,平均51岁,而又排除了有肝、肾功能损害者；③普伐他汀是不需要依靠肝细胞色素P450同工酶系统代谢的他汀药物[3],避免了药物间潜在的相互作用,提高了安全性。
, 百拇医药
因此,我们认为在混合性高脂血症治疗中,联用非诺贝特和小剂量普伐他汀(10 mg/d),对非高龄和肝、肾功能良好者,长期治疗是安全的。当然,需要更大样本量和更长时间来证实这种联用方法的安全性。
所有患者均无冠心病证据,因此,本研究属于一级预防范畴,治疗中未观察到冠状动脉事件的发生。
参考文献
1.Ann Intern Med, 1990,112(3):228～230
2.JAMA, 1990, 264(23):2991～2992
3.Drug Metab Dispos, 1991, 19(4): 740～748
4.New Engl J Med, 1987, 317(12): 1237～1245
5.Lancet, 1994, 344(8934): 1383～1389
6.Postgrad Med J. 1990, 66(774): 294～296
7.Eur Neurol, 1992, 32(5):293～296
8.Neurology, 1991, 41(7): 1159～1160, 百拇医药
方 法
1.病例选择：本院门诊诊治的38例混合型高脂血症患者(血清总TC≥5.95 mmol/L且TG≥2.26 mmol/L),未经药物治疗或停用其他调脂药物4～6周,继续饮食控制效果不佳者。其中男24例,女14例,年龄38～62岁,平均年龄(51±3.4)岁,排除未控制的糖尿病、胰腺炎、甲状腺功能失调以及肝肾功能损害等情况的单纯高脂血症患者。
, http://www.100md.com
2.治疗方案：病人在饮食控制基础上,非诺贝特(微粒化力平脂,法国利博福尼制药公司),200 mg/d,加普伐他汀(普拉固,中美上海施贵宝制药公司),10 mg/d。病人定期门诊随诊(若有不适随时随诊,平均随诊间期3.2个月),服药期间出现下列情况之一时,停用药物：①出现肌肉不适症状；②ALT≥正常上限值3倍；③CPK≥正常上限值6倍；④进行外科手术；⑤其他任何严重疾病。联合治疗的病人年为118.6年,平均每例2.04年。
3.观察指标：分别于服药前,定期随诊时测定血脂指标(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、肝肾功能、CPK及尿酸等。
4.统计学分析：利用POMS医学统计软件,所有结果均有(x±s)表示,差异分析采用t检验。
结 果
1.非诺贝特和普伐他汀联合治疗对血脂的影响：
, 百拇医药
非诺贝特和普伐他汀联合治疗后血脂的变化见表1。 TC、TG和LDL-C均显著下降(下降幅度分别为25%±6%、40%±5%、27%±3%),HDL-C则显著上升21%±6%,血脂绝对值改变亦与上述相适应(表1)。TC/HDL-C也由8.61±0.25下降至5.22±0.14(P<0.01),LDL-C/HDL-C
由5.32±0.28下降至3.08±0.16(P<0.01)。
2.非诺贝特和普伐他汀长期联合治疗的安全性：在非诺贝特和普伐他汀38例患者长期联合治疗(平均每例2.04年),血ALT、CPK、肌酐(Cr)均无意义改变(见表2),治疗期间无一例肌肉疼痛报告。在38例患者中有4例在治疗期间ALT升高超过正常值的2倍,但未超过正常值3倍,未中止用药,继续治疗后均未见继续升高,多数下降至接近正常。仅有1例患者CPK升高超过正常值3倍,但未超过正常值6倍。该名患者平时爱运动,CPK升高可能与剧烈运动有关。嘱避免剧烈运动,继续服药未见继续升高。此外,观察到联合治疗可使患者血尿酸(UR)明显下降(P<0.01)。
, 百拇医药
表1 非诺贝特和普伐他汀联合治疗对血脂的影响
TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) TG(mmol/L)
治疗前 7.08±0.12 4.30±0.26 0.89±0.11 3.18±0.19
治疗后 5.14±0.16* 2.98±0.09* 1.08±0.08* 1.95±0.14*
注：治疗前后相比：*P<0.01。 表2 非诺贝特和普伐他汀长期联合治疗前后ALT、CPK、Cr、UR变化表
ALT(U/L) CPK(U/L) Cr(μmol/L) UR(μmol/L)
治疗前 30±2 124±12 112±8 402±16
, 百拇医药
治疗后 33±2＃ 108±6＃ 116±4＃ 308±19*
差值 3±2 4±8 4±5 98±12
注：治疗前后相比：*P<0.01,＃P>0.05。
讨 论
以往的研究表明单独应用非诺贝特治疗高脂血症患者,能有效地降低TG和升高HDL-C,但对LDL-C的下降作用效果不理想[4]。而单独应用他汀类药物治疗高脂血症能有效地降低TC和LDL-C,但对降低TG和升高HDL-C作用有限[5]。而本研究联合两类药物,可以看到病人血脂所有指标均明显得到改善：TC下降25%,TG下降40%,LDL-C下降27%,HDL-C升高21%,预测冠心病危险最可靠指标之一的TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C亦明显下降。这充分说明两类药物联合治疗高脂血症,特别是混合性高脂血症比单独两者中任一种治疗对纠正血脂代谢紊乱的效果都佳。
, 百拇医药
然而,以往的研究表明在联合应用贝特类和他汀类药物时,肌病的发生率会增加3%～5%,甚至可产生横纹肌溶解、急性肾功能衰竭这一严重副作用[1,2]。因此,临床上医生们对联用这两类药物有所顾虑。贝特类和他汀类药物导致肌病的发病机制尚不清楚。由于在发生肌病的肌肉组织中炎症细胞浸润和渗出物的缺乏,提示可能是药物直接的毒性作用[6,7]。血浆低胆固醇可能导致细胞膜胆固醇耗竭、肌纤维膜的失平衡以及增加膜的液态性[8],然而其他原因所致低胆固醇并未引起肌病,且肌病严重程度与血胆固醇水平无关。本研究中联合应用非诺贝特和普伐他汀治疗混合性高脂血症患者平均长达2.04年,并未发生ALT、CPK、Cr有意义变化,也没有1例肌肉疼痛或不适报告,虽然其中有1例CPK值升高超过正常值3倍,但这可能与该患者剧烈运动有关,嘱停止剧烈运动后,继续服药CPK降至接近正常。本研究两类药物长期联合治疗获得如此好的安全性可能与下列因素有关：①他汀类剂量应用偏小：过去报道发生肌病多是应用较大剂量他汀类药物[1,2,5],而本研究中普伐他汀为10 mg/d；②病例选择合适：过去报道发生肌病的患者多数是年龄大(>70岁)。肝、肾功能损害患者,而本研究中年龄偏小(最大62岁,平均51岁,而又排除了有肝、肾功能损害者；③普伐他汀是不需要依靠肝细胞色素P450同工酶系统代谢的他汀药物[3],避免了药物间潜在的相互作用,提高了安全性。
, 百拇医药
因此,我们认为在混合性高脂血症治疗中,联用非诺贝特和小剂量普伐他汀(10 mg/d),对非高龄和肝、肾功能良好者,长期治疗是安全的。当然,需要更大样本量和更长时间来证实这种联用方法的安全性。
所有患者均无冠心病证据,因此,本研究属于一级预防范畴,治疗中未观察到冠状动脉事件的发生。
参考文献
1.Ann Intern Med, 1990,112(3):228～230
2.JAMA, 1990, 264(23):2991～2992
3.Drug Metab Dispos, 1991, 19(4): 740～748
4.New Engl J Med, 1987, 317(12): 1237～1245
5.Lancet, 1994, 344(8934): 1383～1389
6.Postgrad Med J. 1990, 66(774): 294～296
7.Eur Neurol, 1992, 32(5):293～296
8.Neurology, 1991, 41(7): 1159～1160, 百拇医药
参见：首页 > 医疗版 > 疾病专题 > 内分泌科 > 高脂血症