孕妇血清标记物在产前诊断中的应用
一、常用的血清标记物
1.甲胎蛋白：母血清标记物用于产前筛查最早开始于1974年，当时发现孕中期母血甲胎蛋白(AFP)升高与胎儿神经管缺损(NTD)的发生有关。1984年Merkatz等首先报道，AFP过低与唐氏综合征(DS)的发生关系密切，且很快被其它实验所证实。AFP主要在胎儿肝脏和卵黄囊中形成，孕早期即可测出母血中的AFP，孕14~20周AFP浓度呈线性增高，20周后渐下降，故母血清和胎儿羊水中AFP都在大约孕14~20周测定。AFP上升还与其他胎儿异常及母体或胎盘的异常有关，如胎盘畸形、巨细胞包涵体及病毒感染、母体肿瘤及腹腔妊娠等。孕中期单胎妊娠者AFP不明原因的升高可作为胎儿危险的预测。AFP升高的孕妇其产前出血(前置胎盘、胎盘早剥)、早产、胎儿生长迟缓(IUGR)的发生率要高于AFP正常的对照组。Simpon等测定孕15~20周及24~36周孕妇的AFP，发现两个不同阶段AFP均能预测妊娠合并症。Brock研究发现，预测低出生体重的最佳时期是15~20周。并测出分娩男婴孕妇的AFP较分娩女婴的孕妇高，其他学者也有类似发现，其机理尚不清楚。关于AFP在妊娠早期的筛查价值还众说不一。Johnson等认为，在唐氏综合征妊娠中，早期AFP降低，对唐氏综合征的筛查有意义，但David等持相反意见。关于胎儿染色体异常引起AFP下降的确切原因尚不清楚，可能是由于这类胎儿发育不成熟，合成和分泌AFP的能力下降所致。
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筛选神经管缺隐的两个常用界限(对单胎而言)为AFP≥2.0MOM(中位数的倍数)或≥2.5MOM，检出率为75%~90%，假阳性率2%~6%。AFP≤0.5MOM主要用于唐氏综合征的诊断，检出率为36.9%，≤0.72MOM主要用于18、13三体筛选，结合年龄背景检出率为37%，假阳性率为6.6%。台湾学者研究显示，对亚洲人采用AFP≤0.5MOM界值，唐氏综合征可有14.8%的检出率，8.6%的假阳性率。现还没有足够的资料确定多胎妊娠神经管缺隐的诊断阈值，推测可能>4.5MOM。
2.绒毛膜促性腺激素：绒毛膜促性腺激素(hCG)是胎盘滋养层分泌的一种糖蛋白，由α和β亚基组成。排卵后9~12天血浆中即可测出hCG，妊娠40~90天达高峰，以后急速下降，妊娠中晚期仅为高峰时的1/10。1987年Bagartz最先报道了孕中期hCG的变化与唐氏综合征胎儿的发生有关。hCG对染色体异常，尤其是唐氏综合征胎儿较为敏感。孕中期不能解释的hCG升高可作为预测IUGR、早产及妊高征、先兆子痫的指标，同时胎儿及新生儿死亡、早产、低出生体重的发生率亦明显高于正常妊娠。有研究发现，妊娠早期患者的hCG增高可维持至妊娠晚期，整个妊娠过程中持续的hCG增高，可反映出胎盘慢性血液灌注不足。HCG极低水平也与三体性胎儿有关。故hCG水平居高不下或其值极低都应引起注意。关于hCG在孕早期的筛查价值，意见也不很统一。有人认为对唐氏综合征胎儿hCG在孕早期的筛查价值不大，而13、18三体胎儿在孕早期hCG则表现异常。尤其是hCG的α和β亚基早期筛查对13、18三体更为敏感。多数研究肯定血清β-hCG是诊断三体性胎儿的有效指标(尤其是在孕早期)，甚至是最有效的指标。有人指出有缺口的游离β亚单位hCG的测定，是一种孕早期筛选唐氏综合征的有潜力的新指标。
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hCG≥2.5MOM时，唐氏综合征检出率为40%，假阳性率为7%。hCG≥0.25MOM时，18、13三体检出率为20%，假阳性率为2%。对亚洲人来说，hCG≥2.91MOM(稍高于白种人)时，唐氏综合征可有45%的检出率，5%的假阳性率。
3.游离雌三醇：由于游离雌三醇(uE3)几乎全部来源于胎儿和胎盘，故可作为胎儿代谢变化的敏感指标。1988年Canick等最先报道受DS影响的孕妇血清Ue3明显降低，提出在孕中期测定Ue3水平是一项有效的指标。一部分人对Ue3测定持肯定态度，认为Ue3至少在降低假阳性率方面有一定作用，特别是在孕中期对18三体的筛查中，Ue3比hCG更为有效。妊娠唐氏综合征胎儿的孕妇，在孕早期Ue3显示阳性，部分18、13三体不平衡易位和性染色体异常的胎儿其Ue3也显示低值。但也有人认为并无多大意义。Ue3变化的机制不清楚，推测可能是由于患儿部分或全部脏器不成熟所致。
Ue3是孕中期变化最大的指标，故必须正确核对孕周。Ue3≤0.7MOM时，胎儿染色体异常的检出率为40%，有4%~6%的假阳性率。
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4.妊娠相关血浆蛋白A：妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)是一种α球蛋白，1974年由Lin等首次描述。其来源于绒毛周围纤维蛋白，早早孕时孕妇血中即可测得，血浆浓度随妊娠的进行而上升，足月时达高峰，产后2~3天在母血中即测不出。可能具有免疫抑制、保护胎儿免遭排斥的作用。当自然流产、异位妊娠、IUGR、胎死宫内时，母血PAPP-A呈低值，这与胎盘功能不足使其合成减少有关。Lin等早在1976年即观察到足月妊娠时母血PAPP-A浓度与舒张压呈正相关，如果母体舒张压升高时，PAPP-A水平亦高。随后又指出，对于妊高征患者，当其它蛋白未受到影响时，PAPP-A水平已开始升高。Hughes实验证实，在先兆子痫、早产、产前出血时PAPP-A的血中浓度升高。PAPP-A可作为判定胎盘功能，预测胎儿高危程度及先兆子痫发展程度的指标。此外，PAPP-A的测定在判断先兆流产的预后方面有意义，先兆流产预后佳者，血中含量比正常妊娠值低，预后差者比预后佳者血中含量更低。糖尿病患者妊娠时的胎盘及血浆PAPP-A水平均低于正常妊娠组，推测可能与糖尿病患者胎盘内外生物合成及新陈代谢受影响有关。双胎妊娠时母血PAPP-A值明显升高，有助于早期诊断双胎。同时在早孕阶段低水平的PAPP-A还是筛查染色体异常胎儿的较好指标，尤其是唐氏综合征胎儿，检出率可达60%，假阳性率达5%。
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5.妊娠特异性β1糖蛋白：1971年被Bohn首次报道，系由合体滋养层分泌，大约受精后10天即可出现在母血中，随妊娠的进行而上升。可存在羊水、乳汗和胎血中，在母血中浓度最高。当末次月经不确定时，测定母血妊娠特异性β1糖蛋白(SP1)可以确定胎龄和预产期，还可用于双胎的早期诊断。当自发性流产、IUGR、先兆子痫、异位妊娠和妊娠滋养细胞疾病、胎死宫内时，SP1较较正常妊娠低。在早孕阶段利用母血SP1可筛查出43%的染色体异常儿，假阳性率5%。关于其他血浆蛋白如A125，胎盘蛋白12、14等也有一定的报道，但还未有足够的资料证明它们是有效的指标。
二、联合筛查
染色体异常与妊娠年龄密切相关，故在筛查染色体异常时，宜采用以母亲年龄风险为背景的方案。1988年Wald等首次利用母血清AFP、uE3、hCG结合孕龄对唐氏综合征进行筛查，获得了60%阳性检出率及5%的假阳性率。随着联合筛查技术的改进，阳性率已上升为76%，大样本甚至可达85%。联合筛查对18、13三体及Tumer综合征也同样有效。联合筛查的意义已众所周知，这里不再赘述。现把联合筛查成功率较高的方案介绍如下：(1)改良的非整倍体指数(即α-hCG/AFP×hCG/AFP)对唐氏综合征有80%的阳性检出率及5%的假阳性率。此种方法根据生化测定，不依赖母亲年龄。(2)现对β-hCG和PAPP-A联合筛查的价值较为肯定，结合妊娠年龄对唐氏综合征妊娠有超过63%的阳性检出率，5%~5.5%的假阳性率。(3)关于AFP、hCG联合筛查被认为是较好的组合。无论是对染色体异常还是其它不良妊娠结局的预测都获得了较好的效果。台湾学者利用AFP、β-hCG结合孕龄联合筛查对唐氏综合征有56.5%的阳性检出率和5.3%假阳性率，显示比种联合筛查对亚洲人同样适用。
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三、值得注意的几个问题
1. 筛查要达到一定的精确性，必须考虑并排除可能产生影响的因素。如：(1)孕周估计错误；(2)孕妇体重；(3)多胎；(4)孕妇吸烟；(5)孕妇糖尿病；(6)种族等。故需有一定的校正措施。
2. 染色体异常的检出率要明显高于出生时的检出率，因许多染色体异常胎儿在孕中期前后发生流产。
3. 对血清标记物异常孕妇是否常规行羊膜腔穿刺(AC)还值得进一步商榷。血清标记物多用来筛查染色体异常，染色体异常胎儿本身有非常高的流产率，而AC可引起0.1%~1%正常胎儿流产，但大部分作者认为AC仍是确诊染色体异常的手段。
4. 筛选时必须制定良好的策略，并有检测技术及统计学的保证，同时还要做遗传咨询以排除一些干扰因素的影响。
综上所述，血清标记物作为一种产前筛查手段，因其无创伤性、操作直接简便、费用低廉、筛查范围广、筛查时间早，在高危妊娠的筛查、胎儿胎盘的监测方面发挥了越来越重要的作用，展现出广阔的发展前景，已引起国内外产科工作者的重视。随着研究的进一步深入，筛查指标的增多，筛查手段及联合方案的逐渐完善，有望成为今后产前诊断的主要手段。对提高产科质量，保证优生，提高人口素质具有特别重要的意义。, http://www.100md.com
1.甲胎蛋白：母血清标记物用于产前筛查最早开始于1974年，当时发现孕中期母血甲胎蛋白(AFP)升高与胎儿神经管缺损(NTD)的发生有关。1984年Merkatz等首先报道，AFP过低与唐氏综合征(DS)的发生关系密切，且很快被其它实验所证实。AFP主要在胎儿肝脏和卵黄囊中形成，孕早期即可测出母血中的AFP，孕14~20周AFP浓度呈线性增高，20周后渐下降，故母血清和胎儿羊水中AFP都在大约孕14~20周测定。AFP上升还与其他胎儿异常及母体或胎盘的异常有关，如胎盘畸形、巨细胞包涵体及病毒感染、母体肿瘤及腹腔妊娠等。孕中期单胎妊娠者AFP不明原因的升高可作为胎儿危险的预测。AFP升高的孕妇其产前出血(前置胎盘、胎盘早剥)、早产、胎儿生长迟缓(IUGR)的发生率要高于AFP正常的对照组。Simpon等测定孕15~20周及24~36周孕妇的AFP，发现两个不同阶段AFP均能预测妊娠合并症。Brock研究发现，预测低出生体重的最佳时期是15~20周。并测出分娩男婴孕妇的AFP较分娩女婴的孕妇高，其他学者也有类似发现，其机理尚不清楚。关于AFP在妊娠早期的筛查价值还众说不一。Johnson等认为，在唐氏综合征妊娠中，早期AFP降低，对唐氏综合征的筛查有意义，但David等持相反意见。关于胎儿染色体异常引起AFP下降的确切原因尚不清楚，可能是由于这类胎儿发育不成熟，合成和分泌AFP的能力下降所致。
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筛选神经管缺隐的两个常用界限(对单胎而言)为AFP≥2.0MOM(中位数的倍数)或≥2.5MOM，检出率为75%~90%，假阳性率2%~6%。AFP≤0.5MOM主要用于唐氏综合征的诊断，检出率为36.9%，≤0.72MOM主要用于18、13三体筛选，结合年龄背景检出率为37%，假阳性率为6.6%。台湾学者研究显示，对亚洲人采用AFP≤0.5MOM界值，唐氏综合征可有14.8%的检出率，8.6%的假阳性率。现还没有足够的资料确定多胎妊娠神经管缺隐的诊断阈值，推测可能>4.5MOM。
2.绒毛膜促性腺激素：绒毛膜促性腺激素(hCG)是胎盘滋养层分泌的一种糖蛋白，由α和β亚基组成。排卵后9~12天血浆中即可测出hCG，妊娠40~90天达高峰，以后急速下降，妊娠中晚期仅为高峰时的1/10。1987年Bagartz最先报道了孕中期hCG的变化与唐氏综合征胎儿的发生有关。hCG对染色体异常，尤其是唐氏综合征胎儿较为敏感。孕中期不能解释的hCG升高可作为预测IUGR、早产及妊高征、先兆子痫的指标，同时胎儿及新生儿死亡、早产、低出生体重的发生率亦明显高于正常妊娠。有研究发现，妊娠早期患者的hCG增高可维持至妊娠晚期，整个妊娠过程中持续的hCG增高，可反映出胎盘慢性血液灌注不足。HCG极低水平也与三体性胎儿有关。故hCG水平居高不下或其值极低都应引起注意。关于hCG在孕早期的筛查价值，意见也不很统一。有人认为对唐氏综合征胎儿hCG在孕早期的筛查价值不大，而13、18三体胎儿在孕早期hCG则表现异常。尤其是hCG的α和β亚基早期筛查对13、18三体更为敏感。多数研究肯定血清β-hCG是诊断三体性胎儿的有效指标(尤其是在孕早期)，甚至是最有效的指标。有人指出有缺口的游离β亚单位hCG的测定，是一种孕早期筛选唐氏综合征的有潜力的新指标。
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hCG≥2.5MOM时，唐氏综合征检出率为40%，假阳性率为7%。hCG≥0.25MOM时，18、13三体检出率为20%，假阳性率为2%。对亚洲人来说，hCG≥2.91MOM(稍高于白种人)时，唐氏综合征可有45%的检出率，5%的假阳性率。
3.游离雌三醇：由于游离雌三醇(uE3)几乎全部来源于胎儿和胎盘，故可作为胎儿代谢变化的敏感指标。1988年Canick等最先报道受DS影响的孕妇血清Ue3明显降低，提出在孕中期测定Ue3水平是一项有效的指标。一部分人对Ue3测定持肯定态度，认为Ue3至少在降低假阳性率方面有一定作用，特别是在孕中期对18三体的筛查中，Ue3比hCG更为有效。妊娠唐氏综合征胎儿的孕妇，在孕早期Ue3显示阳性，部分18、13三体不平衡易位和性染色体异常的胎儿其Ue3也显示低值。但也有人认为并无多大意义。Ue3变化的机制不清楚，推测可能是由于患儿部分或全部脏器不成熟所致。
Ue3是孕中期变化最大的指标，故必须正确核对孕周。Ue3≤0.7MOM时，胎儿染色体异常的检出率为40%，有4%~6%的假阳性率。
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4.妊娠相关血浆蛋白A：妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)是一种α球蛋白，1974年由Lin等首次描述。其来源于绒毛周围纤维蛋白，早早孕时孕妇血中即可测得，血浆浓度随妊娠的进行而上升，足月时达高峰，产后2~3天在母血中即测不出。可能具有免疫抑制、保护胎儿免遭排斥的作用。当自然流产、异位妊娠、IUGR、胎死宫内时，母血PAPP-A呈低值，这与胎盘功能不足使其合成减少有关。Lin等早在1976年即观察到足月妊娠时母血PAPP-A浓度与舒张压呈正相关，如果母体舒张压升高时，PAPP-A水平亦高。随后又指出，对于妊高征患者，当其它蛋白未受到影响时，PAPP-A水平已开始升高。Hughes实验证实，在先兆子痫、早产、产前出血时PAPP-A的血中浓度升高。PAPP-A可作为判定胎盘功能，预测胎儿高危程度及先兆子痫发展程度的指标。此外，PAPP-A的测定在判断先兆流产的预后方面有意义，先兆流产预后佳者，血中含量比正常妊娠值低，预后差者比预后佳者血中含量更低。糖尿病患者妊娠时的胎盘及血浆PAPP-A水平均低于正常妊娠组，推测可能与糖尿病患者胎盘内外生物合成及新陈代谢受影响有关。双胎妊娠时母血PAPP-A值明显升高，有助于早期诊断双胎。同时在早孕阶段低水平的PAPP-A还是筛查染色体异常胎儿的较好指标，尤其是唐氏综合征胎儿，检出率可达60%，假阳性率达5%。
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5.妊娠特异性β1糖蛋白：1971年被Bohn首次报道，系由合体滋养层分泌，大约受精后10天即可出现在母血中，随妊娠的进行而上升。可存在羊水、乳汗和胎血中，在母血中浓度最高。当末次月经不确定时，测定母血妊娠特异性β1糖蛋白(SP1)可以确定胎龄和预产期，还可用于双胎的早期诊断。当自发性流产、IUGR、先兆子痫、异位妊娠和妊娠滋养细胞疾病、胎死宫内时，SP1较较正常妊娠低。在早孕阶段利用母血SP1可筛查出43%的染色体异常儿，假阳性率5%。关于其他血浆蛋白如A125，胎盘蛋白12、14等也有一定的报道，但还未有足够的资料证明它们是有效的指标。
二、联合筛查
染色体异常与妊娠年龄密切相关，故在筛查染色体异常时，宜采用以母亲年龄风险为背景的方案。1988年Wald等首次利用母血清AFP、uE3、hCG结合孕龄对唐氏综合征进行筛查，获得了60%阳性检出率及5%的假阳性率。随着联合筛查技术的改进，阳性率已上升为76%，大样本甚至可达85%。联合筛查对18、13三体及Tumer综合征也同样有效。联合筛查的意义已众所周知，这里不再赘述。现把联合筛查成功率较高的方案介绍如下：(1)改良的非整倍体指数(即α-hCG/AFP×hCG/AFP)对唐氏综合征有80%的阳性检出率及5%的假阳性率。此种方法根据生化测定，不依赖母亲年龄。(2)现对β-hCG和PAPP-A联合筛查的价值较为肯定，结合妊娠年龄对唐氏综合征妊娠有超过63%的阳性检出率，5%~5.5%的假阳性率。(3)关于AFP、hCG联合筛查被认为是较好的组合。无论是对染色体异常还是其它不良妊娠结局的预测都获得了较好的效果。台湾学者利用AFP、β-hCG结合孕龄联合筛查对唐氏综合征有56.5%的阳性检出率和5.3%假阳性率，显示比种联合筛查对亚洲人同样适用。
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三、值得注意的几个问题
1. 筛查要达到一定的精确性，必须考虑并排除可能产生影响的因素。如：(1)孕周估计错误；(2)孕妇体重；(3)多胎；(4)孕妇吸烟；(5)孕妇糖尿病；(6)种族等。故需有一定的校正措施。
2. 染色体异常的检出率要明显高于出生时的检出率，因许多染色体异常胎儿在孕中期前后发生流产。
3. 对血清标记物异常孕妇是否常规行羊膜腔穿刺(AC)还值得进一步商榷。血清标记物多用来筛查染色体异常，染色体异常胎儿本身有非常高的流产率，而AC可引起0.1%~1%正常胎儿流产，但大部分作者认为AC仍是确诊染色体异常的手段。
4. 筛选时必须制定良好的策略，并有检测技术及统计学的保证，同时还要做遗传咨询以排除一些干扰因素的影响。
综上所述，血清标记物作为一种产前筛查手段，因其无创伤性、操作直接简便、费用低廉、筛查范围广、筛查时间早，在高危妊娠的筛查、胎儿胎盘的监测方面发挥了越来越重要的作用，展现出广阔的发展前景，已引起国内外产科工作者的重视。随着研究的进一步深入，筛查指标的增多，筛查手段及联合方案的逐渐完善，有望成为今后产前诊断的主要手段。对提高产科质量，保证优生，提高人口素质具有特别重要的意义。, http://www.100md.com
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