心力衰竭的基因治疗展望

http://www.100md.com 2001年12月28日 中华网

     贾三庆；吴永全

    2001-12-27 09:23:23

    随着载体技术、转基因技术的进步，基因介入治疗心衰已成为一种颇具前景的新方法。

    心脏基因转运系统

    体内心脏基因可以经病毒载体转运，重组腺病毒是最常用的转运载体。目前用于心脏基因转运的方法有以下几种：冠脉内导管此方法转运腺病毒编码的β半乳糖苷酶，可转导30%分布于冠脉内的心肌细胞。心外注射直接将腺病毒经皮注入心室壁，可诱导目的基因的显著表达。心包注射将携带β半乳糖苷酶的腺病毒注入心包，一般情况下只转导心包层心肌细胞，若同时加入胶原酶与透明质酸酶，转基因活性大为增强，可扩散至整个心室肌。主动脉和肺动脉交叉钳夹技术这一方法是将导管插入左室心尖，通过导管注射高浓度腺病毒，同时在导管远端交叉钳夹主动脉肺动脉10～40秒。此时血液反流至心室很少，静脉灌注在相对低的血流压力下进行，病毒可有效的进入心内膜。此方法的优点是心肌细胞可同源转导至左、右心室心肌乃至整个心脏，并对在体心功能产生显著的转基因特异生理效应。
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    转移基因作用的分子机制

    心脏转移基因通过纠正心衰时多个信号转导途径的异常，恢复心肌细胞的正常收缩功能。

    ◆Ca2+信号系统

    Ca2+是体内最重要的第二信使。心肌中，Ca2+浓度受几个水平的严格调控。其中肌质网(SR)在兴奋-收缩耦联过程Ca2+的移动起关键作用。尤其是SR上的Ca2+ATP酶(SERCA2a)，由于75%的Ca2+在舒张期通过此酶泵入SR，因而成为心肌细胞中Ca2+平衡的主要调节酶。受磷蛋白(phospholamban)影响该酶活性，在去磷酸化状态，受磷蛋白抑制SERCA2a，但cAMP-依赖性蛋白激酶与Ca2+钙调蛋白激酶介导的受磷蛋白磷酸化可逆转这一抑制作用。

    研究表明，心衰心肌中，普遍存在SERCA2a/受磷蛋白比值下降，Ca2+平衡紊乱。应用转基因及基因转移技术，在心肌细胞中，减少受磷蛋白相对于SERCA2a的比率，增加Ca2+释放，减少Ca2+剩余，心肌功能可相应改善。
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    ◆β肾上腺素能信号系统

    β肾上腺素能信号系统缺陷，包括心肌β受体密度下调，β受体解耦联，β受体激酶上调等，是人及动物心衰的主要特征。将腺病毒基因转移至家兔心衰模型分离出的心室肌细胞中，这些腺病毒基因携带的人β2肾上腺受体抑制剂或β受体激酶的抑制剂，可恢复β肾上腺素能信号系统的功能，胞液中cAMP水平增加，心肌收缩力增强。但这种增强是通过细胞内cAMP的增加介导的，若持续刺激β肾上腺素能系统，可引起心脏毒性反应和心律失常。因此，β肾上腺素能途径作为干预靶点能否占据主要席位，仍需进一步研究证实。

    ◆凋亡(apoptosis)

    细胞受到特异性刺激后可激活内在的自杀途径，产生程序性死亡。主动脉结扎所致的扩张型心肌病模型的研究表明，凋亡可能是心肌细胞丢失与心脏功能下降的原因之一。心脏特异性信号受体亚单位(130gp)的缺失可导致大量心肌细胞凋亡，加速扩张型心肌病的病程。因此,凋亡过程有可能成为分子干预治疗心衰的另一个靶目标。心肌细胞中，通过在体基因转移调控程序化细胞死亡过程，可阻断各种刺激引起的凋亡。如通过转移腺病毒基因诱导bcl-2的过度表达，可阻止p53引发的心室肌细胞凋亡；通过P38α突变的负性优势基因转移，可消除心肌细胞中刺激P38α诱导的凋亡。凋亡被阻断后，伴随着心肌细胞数量的恢复，心脏的功能可能逐步得到增强。/《中国医学论坛报》, http://www.100md.com

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