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肿瘤基因治疗仍在探索阶段
http://www.100md.com 2001年12月31日 健康报
     治疗肿瘤的传统方法包括手术、化疗、放疗,虽然取得了不可估量的成效,但是距离彻底根治肿瘤还很遥远。过去的十余年间,人们将彻底根治肿瘤的希望寄托于基因治疗,目前已有许多医药产品打着基因治疗的旗号,堂而皇之地进入了市场。其中肿瘤的基因治疗尚处于探索阶段,相对成熟的方案也只是处于临床试验期,它们的有效性和生物安全性还有待进一步考证。

    肿瘤的基因治疗属于一种生物治疗手段,是一大类治疗策略的总称。根据治疗机理不同,目前至少可以分为以下几方面:(1)免疫基因治疗:指的是通过基因修饰的瘤苗或抗原呈递细胞体内回输,或者免疫基因的直接体内导入,激发或增强人体的抗肿瘤免疫功能,达到治疗肿瘤的目的,它也是一大类治疗的总称。治疗基因包括肿瘤相关抗原基因、细胞因子(如IL-2、TNF等)基因或者MHC基因等。

    (2)抑癌基因治疗:抑癌基因的失活是肿瘤发生过程中重要的分子事件,研究证明,体内导入野生型抑癌基因,替代缺失或异常的抑癌基因表达,可以达到抑制肿瘤细胞增殖的效果。目前研究较为深入的抑癌基因治疗主要运用P53、P16、RB基因等,其中又以P53基因应用最广泛,许多治疗方案已进入临床试验阶段。
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    (3)反义癌基因治疗:癌基因是一类细胞增殖调控正信号基因,具有促使细胞增殖,阻止细胞分化的特点,癌基因的激活是肿瘤发生过程中另一重要的分子事件。通过人工合成的寡核苷酸与癌基因编码的mRAN互补结合,可以抑制mRNA的转录,达到封闭癌基因的目的。目前的治疗方案主要采用反义MYC、NEU、K-ras基因等。

    (4)自杀基因治疗:自杀基因是一种酶解前体药物激活基因,其产物具有将无毒或低毒的前体药物转变为细胞毒性药物的特性。选择性将自杀基因导入宿主肿瘤细胞内并表达,同时给予前体药物,并被酶解为细胞毒药物,特异性杀伤肿瘤细胞。目前常用的自杀基因治疗系统主要有胸苷激酶基因/更替洛韦系统(TK/GCV)和胞嘧啶脱氨酶基因/5-氟-胞嘧啶系统(CD-5-FC),其中后者的酶解产物为5-FU,它分子量小、易扩散、毒性高,本身就是许多恶性肿瘤的一线化疗药物。

    (5)抗血管生成基因治疗:通过基因导入并表达的手段,在体内长期维持一定水平的血管生成抑制因子,抑制肿瘤血管的生成,从而达到抑制肿瘤增殖、复发和转移。
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     (6)其它基因治疗:例如耐药基因治疗,即将耐药基因导入骨髓干细胞,表达后尽可能地保护干细胞免受细胞毒药物的骨髓抑制作用。

    在肿瘤基因治疗研究中常选用的载体有病毒类载体(包括逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒、单纯疱疹病毒等);非病毒类载体(脂质体、特异性配体、金颗粒等)。病毒类载体对于哺乳动物细胞有较高的转染率,并且可以在宿主细胞内复制表达,故而应用较广泛。而非病毒类载体免疫原性低、毒性小、适合大批量生产,在实际应用中安全经济。基因转导的方式除了病毒转染、脂质体融合、配体与膜受体结合外,还常用基因枪、微注射等多种物理方法。然而临床更加关注的是如何实现体内治疗基因安全、高效、简便、准确地导入。在肿瘤基因治疗中常用的体内导入途径有瘤体内直接注射、肌肉或皮下注射、静脉内注射,以及经导管选择性肿瘤血管灌注等等,而口服途径由于胃肠消化作用,罕有采用。其中的许多途径从介入化疗吸取了很多经验。

    目前进入临床试验的基因治疗方案大多数都是针对恶性肿瘤的,最主要的原因还是由于恶性肿瘤发病率高、治疗困难、社会危害性大。这些方案几乎覆盖了各个系统的肿瘤,其中一些初步显示出良好的治疗效果、少见副反应。但是基因治疗离临床推广还有一定的距离,需要大宗的前瞻性临床研究证实其生物安全性和有效性。

    , http://www.100md.com(马飞)