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编辑整理： 发布时间：2001-8-14
天然药物化学研究在我国新药创制中的作用
杨晓春 吴镭
建国以来，我国药品生产以仿制为主，但目前我国已实施对化学物质和药品的专利保护，药品生产必须尽快实现从仿制向创新的转轨。自从发现来自天然的化合物具有特殊的生理活性后，许多具有特殊治疗作用的药物得以开发。由于天然药物化学研究所提供的活性物质结构新颖，疗效高，不良反应少，所以它已成为制药工业中新药研究的主要源泉之一。天然活性化合物作为先导物通过适当结构改造成为一代新药。近年来，随着分离分析技术的进步，许多结构复杂及微量成分获得纯品并确定其化学结构，极大地丰富了天然药物的来源。
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1 天然药物化学是新药研究重要的组成部分
1.1 天然化合物是治疗癌症等重点疾病药物的重要来源
1.1.1 抗肿瘤药物的研究基于以下3个方面：①通过药理筛选寻找具有细胞毒性和抗癌活性的天然化合物；②近年来随着分子生物学发展所建立起来的作用机制-生物活性筛选法是以酶、受体、DNA及RNA等为直接靶点的抗肿瘤新药筛选方法，具有快速、经济、简便、有效等优点，是目前从天然产物中寻找新型天然药物先进的筛选方法。如：以蛋白激酶C(PKC)，DNA聚合酶β，拓扑异构酶，B淋巴细胞和T淋巴细胞为靶点寻找新结构的研究；③作用于细胞周期或细胞凋亡过程的活性成分、肿瘤血管生成抑制剂及对多药耐药肿瘤细胞有效的新化合物的研究。
1.1.2 治疗老年痴呆症药 脑内M1和M2受体进行性降低是脑功能减退的重要原因之一，纠正脑M系统异常是治疗老年痴呆症的重点之一。一些中药据临床研究表明，对老年痴呆症患者有一定的疗效，其活性成分对脑M2受体有上调作用，并且作用机制与受体拮抗剂不同，是一类新型的M受体药，以此为出发点研究、阐明其提高M2受体密度所需结构特点，从而提出首选的基本结构，为寻找和开发M受体调节药，特别是M2受体调节药既有重要意义，也有良好前景。
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1.1.3 抗心、脑血管病药 心脑血管病发病率呈现日趋增高的趋势，近年来人们对心脑血管病致病原因有了进一步的了解。如血管栓塞与血浆中纤维蛋白原升高有关，而具有活血化瘀功能的中药其化学成分可降低血浆纤维蛋白原并使病情得到缓解。可以预见，这类成分可以通过结构改造成为治疗血管栓塞的药物。
1.1.4 抗艾滋病药 艾滋病是世界性传播的病毒性传染病，死亡率高，至今仍无有效的药物和治疗方法。世界卫生组织推测，21世纪艾滋病的高发区将由美洲和非洲地区转移到亚洲地区。抗艾滋病药的研究基于以下3个方面：①一些中药有抗病毒疗效，而一些中药有提高、改善和调节自身免疫而达到稳定的生物功能的特性；②采用清热解毒、凉血驱湿中药对艾滋患者进行治疗，其症状明显改善；③根据艾滋病发病机制，HIV复制过程需要逆转录酶的理论，研究发现某些中药具有极强的病毒逆转录酶抑制活性，因此致力于中药抗艾滋病毒的治疗药物或活性成分的研究，具有中国特色和广阔前景。
1.2 海洋、地区、民间及其天然资源的研究与开发扩大了新药的来源 为了得到结构新颖的化合物，已有越来越多的人将注意力转向以前较少研究的领域：①我国海域辽阔，生物物种丰富。海洋生物中发现了多种结构新颖的化合物，其中不少有很好的生物活性。海洋药物的研究也越来越受到国家有关部门和科研人员的重视，在目前陆地植物发现新骨架化合物几率急剧下降的形势下，海洋生物成为作用机制新颖、化学结构多样化的新药或先导化合物的来源；②各地区均有特产药材或植物，立足于本地资源的开发研究，补充了新化合物和部分活性化合物的来源；③民间药用资源是我国中药的宝库之一，各少数民族积累了不少天然药物用药经验。深入研究其活性成分，极有可能发现治疗疑难病症的新药；④苔藓植物是高等植物中最低级的类群，全世界约有2
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300种，我国约有2
100种。近年来对苔藓的研究发现，其具有大量的高活性抗霉菌、肿瘤生长抑制等活性的结构新颖的化合物。开发利用这一丰富的植物资源，对发现和创制新药具有重要意义。
1.3 天然活性化合物的合成、半合成及生物合成技术研究提供了不依赖自然资源的新药 一些植物含有高活性的化合物，但含量极微，若开发利用，天然资源很块就会枯竭。其合成、半合成及生物合成技术的研究是解决供需矛盾的途径之一，如抗癌药物紫杉醇、长春新碱，高效乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲，抗疟药青蒿素等的合成、半合成及生物合成技术的研究。
1.4 传统中药的深入研究使其在新药开发中重新发挥重要作用 随着科学技术的发展，一些过去未知的植物微量成分被发现，其中不乏具有较强生物活性的成分，如人参和三七中的环肽，可能是一类新型活性成分；大蒜水溶性成分的研究，可为动脉粥样硬化疾病的新药研究提供先导化合物。此外，某些植物作为药用已有较长的历史，经研究发现了其化学成分的新活性，为这些植物增加了新的用途，如丹酚酸抗脂质过氧化、抗溃疡作用；苦楝楝烷化合物抗癌作用等。
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2 天然药物化学研究发展方向展望
目前我国天然药物化学研究依其目的不同可分为3个方面：①以阐明药用生物有效成分，获得具有新结构的化合物或具有生物活性的单体为目的，进行提取分离条件、结构鉴定、一般活性研究；②以解决自然资源有限的活性化合物或其前体的来源为目的，进行半合成及生物转化研究；③以获得高效低毒的创新药为目的，以天然活性化合物为先导物，合成一系列结构类似物进行构效关系研究。由此可见，天然药物研究已经从最初对天然来源活性化合物被动全盘地接受到积极主动地改进，研究在不断深入。
2.1 天然药物化学研究应以创制新药为目标 知识产权的保护和市场竞争的形势迫使我国必须将创新药物研究放在重要位置。新药研究周期长，风险大，投入高，而我国天然药物资源丰富、经济基础相对比较薄弱，从天然产物中寻找创新药物适合现阶段国情。
国内外研究经验表明，来自于天然的先导化合物很有希望成为治疗疑难病症的新药，而且天然产物药理筛选的命中率比合成化合物高。天然先导化合物的发现为新药的目标化合物提供了结构模式，从天然结构活性成分出发，经结构修饰、类似物的合成及系统的活性研究，总结结构与活性(毒性)的相关性，作为设计新药目标化合物的基础，是国际上研究天然活性成分的主要思路和方法。
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我国在该领域的研究中，上述第一个方面的研究比较普遍，以发表论文为其主要研究成果；国家自然科学基金以资助创新药物的基础研究为主，以寻找天然先导化合物继而获得专利保护的新药为目的和主要成果。在现阶段，这3个方面的研究还会长期并存，而创新药物的研究，应在得到活性单体的基础上进行深入的构效关系研究。
天然来源的新药创制在我国有较好的基础和潜力。天然药物化学基础研究应从目前我国新药研究的迫切需要出发，从我国社会和经济发展的长远利益考虑，为我国创制新药发挥重要作用，促进创新药物的发展，而不应仅仅停留在分离纯化、结构鉴定、活性测定、发表论文为止。
2.2 加强基础研究是创制新药的关键 创制新药，基础研究是关键。如果没有长期深入、扎实和雄厚的基础研究工作积累，就不会有创新药物的发展，新药的来源也很快就会枯竭。我国新药研究与国际先进水平仍有很大差距。多年来创制的新药品种少，有特色的药物更少。其根本原因是基础研究薄弱，不能满足创新药发展的需要。
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新药研究艰难，短期内难以取得明显成效，因此一部分科研人员不愿从事探索性强、需要长期进行的基础研究，而选择一些短线课题和开发研究项目。很多天然药物化学研究停留在新结构化合物的发现、跟踪性研究或缺乏创新的开发阶段。虽然研究“短、平、快”和“me
too”类新药可解燃眉之需，但从长远考虑，加强基础研究、储备技术和人才、发展具有我国自主知识产权的新药才是根本目标。
天然药物化学研究的深入应以定量构效关系和三维构效关系理论为指导，在先导化合物分子结构的优化方面下工夫，即根据疾病的病因、发病机制、细胞生物学特点、受体的结构等寻找活性尤其是有特殊作用机制的先导化合物，利用适当的药理模型研究分子的活性和毒性作用机制，在此基础上进行分子的结构改造，研究分析不同活性的分子其结构和构象的差异，总结其活性所必需的结构及其与某种药理(毒理)作用之间的规律，据此进行结构优化，为设计合成高效低毒的新药奠定基础。在此过程中，不仅要充分应用还要不断地总结和发展构效关系的理论。
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基础科学研究的根本在于创新，科学研究的积累可以开拓创新的思路。目前我国天然药物化学研究的思路大多是跟踪国际热点，缺乏原始的创新思路，探索性不强。如紫杉醇、三尖杉酯碱、长春新碱等抗癌药物，都是在国外有一定研究基础后移植过来的，我国自行发现的类似这样疗效好、作用机制明确、得到国际公认的新药极少。往往是有个好的苗头化合物大家便纷纷一涌而上，将许多人力、物力集中在某个热点的跟踪研究上，不利于该领域的发梗材岩苑⒄钩晌哂形夜ɡ拇葱乱┪铩?/font>
2.3 应用多学科的理论和技术，促进天然药物化学研究的深入 新药研究是多学科合作的系统工程。而天然药物化学与药物分析、药物化学、生药学、分子生物学、生物工程、微生物学、药理学、毒理学均有密切的关系，其发展必须充分利用相关学科的理论、方法与技术进行综合研究。
在成分分离方面，各种现代新技术的应用，不仅使非极性的、小分子的化合物分离速度和分离质量有了大幅度提高，而且使那些长期以来分离纯化难度较大苷类等的水溶性化合物也得到较好的分离。结构鉴定方面，UV，IR，MS，NMR(包括近年发展起来的质谱、核磁共振各种新技术)，X-射线晶体衍射及SDS-PAGE技术等的应用，为结构和纯度鉴定提供了有力的技术手段。
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利用细胞和组织培养技术将植物的分生组织进行离体培养和植物的无性繁殖，从生物反应器中培养植物生产某类化合物；利用代谢产物的发酵和转化器官的扩增研究生产活性成分；利用基因工程研究找出形成植物活性成分的“关键酶”，再选择合适的载体、受体的适当部位和适当发育时期予以表达以提高某类成分含量；利用转基因生物(如转基因大肠杆菌、酵母菌等)作为反应器以生产外源基因编码的产物；利用生物转化技术对一些天然先导化合物的结构进行修饰，得到不依赖自然资源的目标或前体化合物。
天然活性产物构效关系的研究需要药理学和毒理学的配合，以了解化合物的活性、毒性及作用机制，为活性分子的设计提供依据。在活性分子的设计方面，利用分子图形学及各种软件包、图形工作站系统等寻找分子活性部位、优化结构、优势构象、活性强弱不同的化合物间立体结构的同一性与差异及活性结构的拓扑特性、药效基团和活性规律；利用计算机辅助设计高活性分子，研究分子的三维结构和活性的关系，并提出相应的活性分子的结构模型，使得结构改造、化合物的合成更具有方向性。
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2.4 天然药物化学研究应注意的问题
2.4.1 目前有相当一部分研究工作未进行药理学、毒理学和构效关系研究，有可能使一些苗头化合物不能成为先导化合物，非常可惜。条件有限和经费不足是重要原因。应提倡跨学科、多部门合作。
2.4.2 注意传统中药用药经验优势和资源优势相结合。我国有丰富的物种，其中高等植物30
000种以上，还有低等植物、真菌、放线菌，大部分资源有待于研究利用，这些优势也是许多国外学者积极寻求与我们合作的重要原因。目前选用的研究对象大多为我国传统中药，但还应扩大筛选研究范围。我国有丰富的天然生物资源及民间、民族用药，还有一些生物长期处于自生自灭状态而未得以研究利用，其中一些物种还未进行过化学研究，它们也应能成为创制新药的来源。
2.4.3 我国利用海洋药物有悠久的历史，目前已有700多个中成药组方中有海洋生物。目前我国对海洋生物研究强调开发利用多，重视基础研究工作不够，总体水平较低。这种状况亟待改变。海洋生物中已发现有多肽类、大环聚酯类、萜类、聚醚类等2
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000多种生物活性物质，从中发现了一批重要的抗癌、抗病毒活性物质，显示出海洋药物研究利用具有十分广阔的前景，是创新药物的又一丰富来源。
2.4.4 应注意结构新颖的、小分子活性化合物的研究。天然活性化合物由于来源问题和本身存在的副作用问题而很难直接成为药物，需要以其为先导化合物进行修饰乃至全合成。因而小分子化合物在快速成药方面具有明显的优势。
2.4.5 应重视筛选研究具有新的、特殊作用机制的先导化合物。不局限于针对某一药理作用寻找新结构的化合物，还应关注遗传学、生理学、细胞学尤其是药理学等相关学科的新发现、新的受体结构的发现以及疾病病因、发病机制等研究中的新进展，寻找有新的作用机制的化合物。如我国目前天然药物研究中涉及较多的抗癌药物研究，其筛选大多以细胞毒性为指标，针对其它特殊作用机制的化合物研究不多。今后应特别注意寻找有防止肿瘤转移、抗多药耐药和免疫抑制作用及作用于其它新靶点的先导化合物。
2.4.6 有些研究人员在发现了有苗头的新化合物后，立即发表论文，致使自己的发现因为已经公布而不能申请专利，还有些发现仅申请了中国专利，错过了申请国外专利的时机，无法使发明得到应有的、最大范围的保护，影响了研究成果的转化。这对个人和国家都是重大的损失。因此，科研人员应了解国内外有关专利和知识产权保护方面的知识，注意保护自己多年的研究成果。 |
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