肾病综合征治疗新进展
德国汉诺威医学院肾脏内科Schwarz称，由肾小球肾炎、糖尿病或淀粉样变引起的肾病综合征仍是治疗难题。大量蛋白质从肾小球基底膜漏出的后果是肾小管回吸大量蛋白质，导致肾小管细胞内信号紊乱，将血管活性物质和炎症介质释放至间质，引起间质炎症反应，最终发展至慢性肾功能不全。近年来，一些新的治疗药物和方法被应用于临床，以期减少通过肾小球基底膜的蛋白质。这些方法包括以下几方面：
1.免疫抑制剂：
最早用于治疗成人肾小球肾炎和肾病综合征的免疫抑制剂是泼尼松。临床实践证明，对有些类型的肾小球肾炎可减轻蛋白尿，保护肾功能。随后，其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等也用于治疗肾小球肾炎，尤其用泼尼松治疗效果差的肾小球肾炎，如局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、膜性肾小球肾炎，取得了较好的疗效，改善了病人的预后。近几年，用于器官移植的免疫抑制剂(环孢素、他克莫司、麦考酚酸酯)也被用于治疗难治性肾小球肾炎。
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环孢素作用于T细胞的早期阶段，抑制白介素(IL)2的产生，于1980年应用于肾移植，1986年试用于治疗肾小球肾炎。1999年发表的对照研究(共纳入49例激素耐药的FSGS)显示，环孢素治疗组病人部分或完全缓解者比不治疗对照组显著多，对膜性肾病也可显著减少蛋白尿。其作用机制尚不明确，副作用主要是高血压和神经病变。
麦考酚酸酯1993年用于器官移植，它是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的非竞争性、可逆性抑制剂，抑制嘌呤合成，从而抑制T细胞、B细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞增殖。或许通过以上机制，麦考酚酸酯减慢了肾脏病的发展。有临床报道显示，用麦考酚酸酯治疗难治性肾小球肾炎如IgA肾病，约75%患者获部分缓解。
2.非特异性支持治疗：
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可降低肾小球滤过率，影响肾小球系膜和肾小球基底膜的滤过系数和大小选择性，从而减轻蛋白尿；血管紧张素II(ATII)受体拮抗剂对蛋白尿具有相同的作用和疗效。二类药物合用是否有相加作用，尚未进行过研究。
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羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂有较强的降血脂作用。有人认为，肾脏疾病尤其是肾病综合征引起的血脂异常不仅可加速动脉硬化，也可加速肾脏病的进展。除降脂作用外，他汀类药物还可改善内皮细胞功能，改变血管壁局部的纤溶平衡，增强纤溶活性。但在肾病综合征病人的蛋白尿水平下，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的降脂作用尚未得到证实。
非类固醇类抗炎药可通过降低肾小球滤过率，减轻蛋白尿。但它可抑制前列腺素，产生很多肾脏的副作用，如改变肾脏灌注的血流动力学、加重水肿、高钾血症及肾毒性等，限制了它的应用。近来发现，选择性环氧合酶II抑制剂对大鼠蛋白尿有类似的作用。应用小剂量时副作用较小，应用大剂量时环氧合酶的选择性消失才出现上述非类固醇抗炎药的副作用。但目前尚无用于病人的报道。
3.肝素类药物：
30年前已证明，肝素可减轻肾小球肾炎病人的蛋白尿、减轻肾功能不全，这被归因于肝素的抗凝作用。但动物实验表明，黏多糖(是肾小球基底膜和肝素的组成成分)是多聚阴离子，可抵销多聚阳离子(如鱼精蛋白)的损伤作用，重建肾小球基底膜的阴离子屏障和足状突结构，降低肾小球系膜细胞的更新周期。尤其糖尿病病人，黏多糖可通过抑制过度活跃的转化生长因子β连锁反应，减轻细胞外基质降解紊乱，对肾小球和视网膜造成的不良后果。有报道显示，病人应用硫酸化黏多糖1个月，蛋白尿减少并不大，但有统计学意义。
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目前，对严重肾病综合征 病人似乎有理由用低分子量肝素，而不用苯丙香豆素，因为它可减轻蛋白尿，保护肾小球基底膜。
4.消除肾小球基底膜的有毒因子：
人们发现，FSGS患者在肾移植后很快又出现大量蛋白尿，因此，有人提出，在肾小球肾炎，尤其FSGS存在致蛋白尿因子。目前尚无法检测致蛋白尿因子。有人推断是一种淋巴因子。Soloman首先报道，应用血浆置换可以减轻膜增殖性肾小球肾炎患者在肾移植后出现的蛋白尿。免疫吸附在减少由肾小球肾炎引起的肾病综合征病人的蛋白尿比血浆置换更为有效。有些患者在血浆清除一段时间后，肾病综合征可以完全或部分缓解，但大多数病人在停止治疗后3～10天复发，对这些患者应该考虑长期、间断进行免疫吸附治疗，至少治疗数月是可能的。值得注意的是，低密度脂蛋白(LDL)提取法也可减少蛋白尿。
总之，对于难治性肾病综合征患者，可以尝试应用以上新的治疗方法，但目前尚处于研究阶段。
(张晓洁 刘惠兰摘译自J Am Soc Nephrol 2001,12 ∶S44)
, http://www.100md.com
1.免疫抑制剂：
最早用于治疗成人肾小球肾炎和肾病综合征的免疫抑制剂是泼尼松。临床实践证明，对有些类型的肾小球肾炎可减轻蛋白尿，保护肾功能。随后，其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等也用于治疗肾小球肾炎，尤其用泼尼松治疗效果差的肾小球肾炎，如局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、膜性肾小球肾炎，取得了较好的疗效，改善了病人的预后。近几年，用于器官移植的免疫抑制剂(环孢素、他克莫司、麦考酚酸酯)也被用于治疗难治性肾小球肾炎。
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环孢素作用于T细胞的早期阶段，抑制白介素(IL)2的产生，于1980年应用于肾移植，1986年试用于治疗肾小球肾炎。1999年发表的对照研究(共纳入49例激素耐药的FSGS)显示，环孢素治疗组病人部分或完全缓解者比不治疗对照组显著多，对膜性肾病也可显著减少蛋白尿。其作用机制尚不明确，副作用主要是高血压和神经病变。
麦考酚酸酯1993年用于器官移植，它是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的非竞争性、可逆性抑制剂，抑制嘌呤合成，从而抑制T细胞、B细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞增殖。或许通过以上机制，麦考酚酸酯减慢了肾脏病的发展。有临床报道显示，用麦考酚酸酯治疗难治性肾小球肾炎如IgA肾病，约75%患者获部分缓解。
2.非特异性支持治疗：
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可降低肾小球滤过率，影响肾小球系膜和肾小球基底膜的滤过系数和大小选择性，从而减轻蛋白尿；血管紧张素II(ATII)受体拮抗剂对蛋白尿具有相同的作用和疗效。二类药物合用是否有相加作用，尚未进行过研究。
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羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂有较强的降血脂作用。有人认为，肾脏疾病尤其是肾病综合征引起的血脂异常不仅可加速动脉硬化，也可加速肾脏病的进展。除降脂作用外，他汀类药物还可改善内皮细胞功能，改变血管壁局部的纤溶平衡，增强纤溶活性。但在肾病综合征病人的蛋白尿水平下，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的降脂作用尚未得到证实。
非类固醇类抗炎药可通过降低肾小球滤过率，减轻蛋白尿。但它可抑制前列腺素，产生很多肾脏的副作用，如改变肾脏灌注的血流动力学、加重水肿、高钾血症及肾毒性等，限制了它的应用。近来发现，选择性环氧合酶II抑制剂对大鼠蛋白尿有类似的作用。应用小剂量时副作用较小，应用大剂量时环氧合酶的选择性消失才出现上述非类固醇抗炎药的副作用。但目前尚无用于病人的报道。
3.肝素类药物：
30年前已证明，肝素可减轻肾小球肾炎病人的蛋白尿、减轻肾功能不全，这被归因于肝素的抗凝作用。但动物实验表明，黏多糖(是肾小球基底膜和肝素的组成成分)是多聚阴离子，可抵销多聚阳离子(如鱼精蛋白)的损伤作用，重建肾小球基底膜的阴离子屏障和足状突结构，降低肾小球系膜细胞的更新周期。尤其糖尿病病人，黏多糖可通过抑制过度活跃的转化生长因子β连锁反应，减轻细胞外基质降解紊乱，对肾小球和视网膜造成的不良后果。有报道显示，病人应用硫酸化黏多糖1个月，蛋白尿减少并不大，但有统计学意义。
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目前，对严重肾病综合征 病人似乎有理由用低分子量肝素，而不用苯丙香豆素，因为它可减轻蛋白尿，保护肾小球基底膜。
4.消除肾小球基底膜的有毒因子：
人们发现，FSGS患者在肾移植后很快又出现大量蛋白尿，因此，有人提出，在肾小球肾炎，尤其FSGS存在致蛋白尿因子。目前尚无法检测致蛋白尿因子。有人推断是一种淋巴因子。Soloman首先报道，应用血浆置换可以减轻膜增殖性肾小球肾炎患者在肾移植后出现的蛋白尿。免疫吸附在减少由肾小球肾炎引起的肾病综合征病人的蛋白尿比血浆置换更为有效。有些患者在血浆清除一段时间后，肾病综合征可以完全或部分缓解，但大多数病人在停止治疗后3～10天复发，对这些患者应该考虑长期、间断进行免疫吸附治疗，至少治疗数月是可能的。值得注意的是，低密度脂蛋白(LDL)提取法也可减少蛋白尿。
总之，对于难治性肾病综合征患者，可以尝试应用以上新的治疗方法，但目前尚处于研究阶段。
(张晓洁 刘惠兰摘译自J Am Soc Nephrol 2001,12 ∶S44)
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