重视维持性血透患者的整体治疗
一、 尿毒症毒素的新知及其透析治疗作用
据报道，各种肾病的终末期(尿毒症)体内有200多种代谢产物水平增高，其中绝大多数对人体有害，如传统的毒素有尿素、尿酸、肌酐、胍类等；重新认识的毒素有甲状旁腺素、β2-微球蛋白(β2-MG)等；近年来新确认的毒素有马尿素、吲哚酚硫酸酯(indoxyl sulfate)、对-甲酚(P-cresol)、抑制免疫细胞活性的抑制蛋白(GIP、CIP、DIP等)、晚期糖基化终末产物(AGE)和终末氧化蛋白产物(AOPP)、瘦素、同型半胱氨酸等。上述产物导致机体产生各器官系统功能障碍，形成临床尿毒症综合征。
肾脏的功能是复杂的，而透析是通过物质弥散(diffusion)清除物质，与肾小球的工作原理相异；血液滤过有近似肾小球的滤过功能，补液系统模拟了肾小管的重吸收功能，但它是无选择性“吸收”和不具备物质的分泌及调节内环境作用，与人体肾小管功能相差甚远。目前的血液净化技术在原理上无重大的突破，而是掺入了现代电子和信息技术，增加了透析过程反馈功能，提高了透析治疗的安全性和个体化程度。由于体内某些代谢产物分子量大或因其生成量大于透析清除量，不能完全被现行透析方法清除，以及因病肾失去某些内分泌激素的分泌和调节能力，所以尽管透析充分的患者仍存在不同程度的尿毒症相关症状。
, 百拇医药
纵观血液透析有两大缺陷，一方面是透析本身相关问题，如透析中低血压、高血压、过敏反应、失衡综合征、透析引发的出血、溶血、心血管突发事件等，以及由设备故障导致的意外；另一方面是人工肾的局限性所带来的慢性透析并发症，如动脉粥样硬化性心血管并发症、透析相关骨病、慢性炎症状态、免疫功能低下、神经和精神系统障碍等。简而言之，现代透析技术只能排除体内水分和清除部分毒素，矫正酸碱代谢紊乱，但与生物肾功能无法比拟，所以透析只能部分的替代生物肾功能。
二、透析治疗不能解决的问题
肾脏有重要的内分泌功能，肾衰时红细胞生成素产生减少，引起严重的贫血；肾病时钙磷代谢调节障碍，活性维生素D合成减少，发生低钙、高磷血症，诱发继发性甲状旁腺功能亢进；透析患者β2-MG水平升增高，使β2-MG相关淀粉样变发生率增加；胰岛素抵抗在尿毒症中常见，对患者高血压、脂质代谢紊乱及动脉粥样硬化等心血管并发症的发生起重要作用；糖尿病和透析患者肾脏和其他组织中的AGE明显增加，而且AGE水平增高与某些并发症的发生和脂蛋白代谢有重要关系。已证实慢性肾功能衰竭患者高同型半胱氨酸(HCY)血症与心血管并发症有关，HCY可能是一种细胞毒和基因毒(genetoxin)，通过影响血管内皮细胞和平滑肌细胞的功能而导致心血管病变；长期透析患者免疫功能低下和处于慢性炎症状态，前者易发感染，后者与低蛋白血症、营养不良及动脉粥样硬化有关；还发现长期透析患者肉毒碱缺乏，临床表现骨骼肌痛、肌无力、心肌病、心律失常、血脂异常和营养不良。
, 百拇医药
现行透析疗法不能完全纠正钙磷代谢异常，PTH增高是长期透析的重要并发症；透析只能部分改善胰岛素抵抗，部分清除β2-MG、AGE、HCY；透析会加重慢性炎症状态和降低机体免疫功能。
近年由于生物制药技术的进展和基因重组方法的应用，给尿毒症患者治疗带来很大的弥补，如rH-EPO的出现根本的改变了肾病患者的贫血状态；活性维生素D的合成，减少了透析骨病的发生率；口服甲基四羟基叶酸可降低HCY水平；左旋卡尼汀的应用可提高血浆肉毒碱水平。随着维生素D受体的发现，受体增敏剂的诞生也在情理之中，新近国外问世的胰岛素增敏剂在肾衰患者中的应用引起人们的兴趣。
三、 透析本身带来的问题
1.透析加速心血管病变
早已发现肾脏疾病、肾功能不全都存在脂蛋白(Lp)增高，一方面，高血脂促进肾脏病的进展；另一方面，高血脂还加速动脉粥样硬化，增加心血管并发症。Ohashi等指出，脂蛋白a[Lp(a)]是透析患者心血管疾病的独立危险因素。此外，低蛋白血症、高血糖、高C-反应蛋白也是Lp升高的一个因素。透析患者血脂异常还受透析相关因素的影响，如血液透析长期应用醋酸盐和肝素也是导致血脂代谢异常的因素。Swamy等报道，透析液中醋酸盐可提供游离脂肪酸和甘油的前体，使血清甘油三酯水平显著升高。肝素可减少内皮细胞脂蛋白脂酶(LPL)释出，降低脂肪分解率。透析膜生物不相容性，使透析患者体内氧化负荷增加，氧化修饰的LDL参与动脉粥样硬化的形成。不相容的透析膜，激活血小板和单核细胞，增加与内皮细胞的反应性；透析导致细胞因子、AGE和内皮素增多，都从不同角度参与动脉粥样硬化的形成。
, 百拇医药
2.透析相关骨病发生率增加
肾功能不全活性维生素D生成减少，引起低钙血症、骨软化症和血浆PTH水平升高，继发性甲旁亢和纤维性骨炎已是众所周知的事实。近年发现非感染性脊椎关节病、骨坏死和淀粉样变也常见。透析相关淀粉样变是维持性透析患者常见的并发症，其主要是由β2-MG增多，引起关节和关节周围组织淀粉样组织沉积，导致骨和关节淀粉样病变。研究表明，透析不相容性因素可促进β2-MG合成增加，又加之β2-MG分子量较大，不易通过普通透析膜清除，因此血液透析患者血中β2-MG水平随透析时间延长而逐渐增加，β2-MG相关淀粉样变发生率也随之上升。
3.免疫功能低下
维持性血液透析患者存在免疫功能缺陷，表现对感染敏感性提高、肿瘤发生率增加，对流感和乙肝疫苗抗体产生下降。研究发现，透析患者中性粒细胞功能异常，如趋化性、粘附性、吞噬作用缺陷；细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)增加以及异常抗体的产生(如针对消毒剂的IgE抗体和内毒素抗体等)。发现免疫功能的损伤与透析膜生物相容性有明显相关性。
, 百拇医药
4.生物相容性的影响
血液透析相容性是指血液与透析膜、透析器件(血液管路、血管代用品、透析器粘合剂、加工残余材料)、消毒剂(γ射线、ETO、福尔马林)、透析液(钠浓度、醋酸盐、碳酸氢盐、内毒素)以及透析方式(间断、连续和序贯透析)产生的反应，其反应形式有补体活化、凝血瀑布启动和接触时相相关反应(interrelated contact-phase reaction )。反应产物包括补体活化释放过敏毒素和膜攻击物(C5b-9)；中性粒细胞活化导致粘附受体表达增加，释放蛋白酶、活性氧基(ROS)、花生四烯酸(LTB4)和血小板活化因子；单核细胞活化产生细胞因子；血小板活化产生血栓素B2。上述反应产物可以导致透析中过敏反应、低血压危象、低氧血症以及透析后综合征等急性反应。长期透析生物相容性不佳可导致感染率上升、营养不良、淀粉样变、动脉粥样硬化以及恶性肿瘤发生率增加等。
由于透析技术的进展和新的药物出现(如rH-EPO、维生素D、降脂药、AGE抑制剂-氨基胍、抗氧化剂等)，特别是生物相容性好、高通量的高分子聚合膜的临床应用以及透析方式的改进，上述并发症可以在一定程度上发展缓慢和减轻，所以在充分透析的基础上，重视对透析患者的整体治疗，则有助于提高透析效率，延长维持性透析患者的生存期和改善生存质量。可以确信，随着组织工程学的发展，不久的将来人们可以应用细胞生物学和工程学原理及方法，用少量组织细胞通过体外培养扩增，构建新的组织和器官，制成真正意义的生物人工肾(bioartificial kidney)，这意味人体器官可以用生物配件装配的时代为期不远了。
, 百拇医药(王质刚)
据报道，各种肾病的终末期(尿毒症)体内有200多种代谢产物水平增高，其中绝大多数对人体有害，如传统的毒素有尿素、尿酸、肌酐、胍类等；重新认识的毒素有甲状旁腺素、β2-微球蛋白(β2-MG)等；近年来新确认的毒素有马尿素、吲哚酚硫酸酯(indoxyl sulfate)、对-甲酚(P-cresol)、抑制免疫细胞活性的抑制蛋白(GIP、CIP、DIP等)、晚期糖基化终末产物(AGE)和终末氧化蛋白产物(AOPP)、瘦素、同型半胱氨酸等。上述产物导致机体产生各器官系统功能障碍，形成临床尿毒症综合征。
肾脏的功能是复杂的，而透析是通过物质弥散(diffusion)清除物质，与肾小球的工作原理相异；血液滤过有近似肾小球的滤过功能，补液系统模拟了肾小管的重吸收功能，但它是无选择性“吸收”和不具备物质的分泌及调节内环境作用，与人体肾小管功能相差甚远。目前的血液净化技术在原理上无重大的突破，而是掺入了现代电子和信息技术，增加了透析过程反馈功能，提高了透析治疗的安全性和个体化程度。由于体内某些代谢产物分子量大或因其生成量大于透析清除量，不能完全被现行透析方法清除，以及因病肾失去某些内分泌激素的分泌和调节能力，所以尽管透析充分的患者仍存在不同程度的尿毒症相关症状。
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纵观血液透析有两大缺陷，一方面是透析本身相关问题，如透析中低血压、高血压、过敏反应、失衡综合征、透析引发的出血、溶血、心血管突发事件等，以及由设备故障导致的意外；另一方面是人工肾的局限性所带来的慢性透析并发症，如动脉粥样硬化性心血管并发症、透析相关骨病、慢性炎症状态、免疫功能低下、神经和精神系统障碍等。简而言之，现代透析技术只能排除体内水分和清除部分毒素，矫正酸碱代谢紊乱，但与生物肾功能无法比拟，所以透析只能部分的替代生物肾功能。
二、透析治疗不能解决的问题
肾脏有重要的内分泌功能，肾衰时红细胞生成素产生减少，引起严重的贫血；肾病时钙磷代谢调节障碍，活性维生素D合成减少，发生低钙、高磷血症，诱发继发性甲状旁腺功能亢进；透析患者β2-MG水平升增高，使β2-MG相关淀粉样变发生率增加；胰岛素抵抗在尿毒症中常见，对患者高血压、脂质代谢紊乱及动脉粥样硬化等心血管并发症的发生起重要作用；糖尿病和透析患者肾脏和其他组织中的AGE明显增加，而且AGE水平增高与某些并发症的发生和脂蛋白代谢有重要关系。已证实慢性肾功能衰竭患者高同型半胱氨酸(HCY)血症与心血管并发症有关，HCY可能是一种细胞毒和基因毒(genetoxin)，通过影响血管内皮细胞和平滑肌细胞的功能而导致心血管病变；长期透析患者免疫功能低下和处于慢性炎症状态，前者易发感染，后者与低蛋白血症、营养不良及动脉粥样硬化有关；还发现长期透析患者肉毒碱缺乏，临床表现骨骼肌痛、肌无力、心肌病、心律失常、血脂异常和营养不良。
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现行透析疗法不能完全纠正钙磷代谢异常，PTH增高是长期透析的重要并发症；透析只能部分改善胰岛素抵抗，部分清除β2-MG、AGE、HCY；透析会加重慢性炎症状态和降低机体免疫功能。
近年由于生物制药技术的进展和基因重组方法的应用，给尿毒症患者治疗带来很大的弥补，如rH-EPO的出现根本的改变了肾病患者的贫血状态；活性维生素D的合成，减少了透析骨病的发生率；口服甲基四羟基叶酸可降低HCY水平；左旋卡尼汀的应用可提高血浆肉毒碱水平。随着维生素D受体的发现，受体增敏剂的诞生也在情理之中，新近国外问世的胰岛素增敏剂在肾衰患者中的应用引起人们的兴趣。
三、 透析本身带来的问题
1.透析加速心血管病变
早已发现肾脏疾病、肾功能不全都存在脂蛋白(Lp)增高，一方面，高血脂促进肾脏病的进展；另一方面，高血脂还加速动脉粥样硬化，增加心血管并发症。Ohashi等指出，脂蛋白a[Lp(a)]是透析患者心血管疾病的独立危险因素。此外，低蛋白血症、高血糖、高C-反应蛋白也是Lp升高的一个因素。透析患者血脂异常还受透析相关因素的影响，如血液透析长期应用醋酸盐和肝素也是导致血脂代谢异常的因素。Swamy等报道，透析液中醋酸盐可提供游离脂肪酸和甘油的前体，使血清甘油三酯水平显著升高。肝素可减少内皮细胞脂蛋白脂酶(LPL)释出，降低脂肪分解率。透析膜生物不相容性，使透析患者体内氧化负荷增加，氧化修饰的LDL参与动脉粥样硬化的形成。不相容的透析膜，激活血小板和单核细胞，增加与内皮细胞的反应性；透析导致细胞因子、AGE和内皮素增多，都从不同角度参与动脉粥样硬化的形成。
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2.透析相关骨病发生率增加
肾功能不全活性维生素D生成减少，引起低钙血症、骨软化症和血浆PTH水平升高，继发性甲旁亢和纤维性骨炎已是众所周知的事实。近年发现非感染性脊椎关节病、骨坏死和淀粉样变也常见。透析相关淀粉样变是维持性透析患者常见的并发症，其主要是由β2-MG增多，引起关节和关节周围组织淀粉样组织沉积，导致骨和关节淀粉样病变。研究表明，透析不相容性因素可促进β2-MG合成增加，又加之β2-MG分子量较大，不易通过普通透析膜清除，因此血液透析患者血中β2-MG水平随透析时间延长而逐渐增加，β2-MG相关淀粉样变发生率也随之上升。
3.免疫功能低下
维持性血液透析患者存在免疫功能缺陷，表现对感染敏感性提高、肿瘤发生率增加，对流感和乙肝疫苗抗体产生下降。研究发现，透析患者中性粒细胞功能异常，如趋化性、粘附性、吞噬作用缺陷；细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)增加以及异常抗体的产生(如针对消毒剂的IgE抗体和内毒素抗体等)。发现免疫功能的损伤与透析膜生物相容性有明显相关性。
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4.生物相容性的影响
血液透析相容性是指血液与透析膜、透析器件(血液管路、血管代用品、透析器粘合剂、加工残余材料)、消毒剂(γ射线、ETO、福尔马林)、透析液(钠浓度、醋酸盐、碳酸氢盐、内毒素)以及透析方式(间断、连续和序贯透析)产生的反应，其反应形式有补体活化、凝血瀑布启动和接触时相相关反应(interrelated contact-phase reaction )。反应产物包括补体活化释放过敏毒素和膜攻击物(C5b-9)；中性粒细胞活化导致粘附受体表达增加，释放蛋白酶、活性氧基(ROS)、花生四烯酸(LTB4)和血小板活化因子；单核细胞活化产生细胞因子；血小板活化产生血栓素B2。上述反应产物可以导致透析中过敏反应、低血压危象、低氧血症以及透析后综合征等急性反应。长期透析生物相容性不佳可导致感染率上升、营养不良、淀粉样变、动脉粥样硬化以及恶性肿瘤发生率增加等。
由于透析技术的进展和新的药物出现(如rH-EPO、维生素D、降脂药、AGE抑制剂-氨基胍、抗氧化剂等)，特别是生物相容性好、高通量的高分子聚合膜的临床应用以及透析方式的改进，上述并发症可以在一定程度上发展缓慢和减轻，所以在充分透析的基础上，重视对透析患者的整体治疗，则有助于提高透析效率，延长维持性透析患者的生存期和改善生存质量。可以确信，随着组织工程学的发展，不久的将来人们可以应用细胞生物学和工程学原理及方法，用少量组织细胞通过体外培养扩增，构建新的组织和器官，制成真正意义的生物人工肾(bioartificial kidney)，这意味人体器官可以用生物配件装配的时代为期不远了。
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