慢性粒细胞性白血病的治疗策略
英国伦敦Hammersmith医院血液科 Kantarjian 主任在Am Soc Hematol 上发表文章说，在过去的20年间，人们对慢性粒细胞性白血病(CML)的分子发病机制有了更为明确的了解。异基因造血干细胞移植(SCT)、干扰素、供者淋巴细胞输注(DLI)及BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂(STI571)等治疗方法，大大改变了CML的预后。他对上述4种CML治疗手段的利弊进行了分析。
一、造血干细胞移植
年龄在55岁以下的CML病人仅35%能接受造血干细胞移植，这主要是由于缺乏组织相容的亲属供者所致。HLA相合的非血缘关系供者，或HLA不相和的亲属供者骨髓移植和脐血移植是治疗CML的另一选择。CML是非血缘供者移植的最常见适应证，约占美国非血缘供者移植的35%。根据大系列资料分析显示，非血缘关系骨髓移植治疗CML的生存率为37%～52%。急性移植物抗宿主病(GVHD)和感染仍是主要死亡原因。
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对于缺乏HLA相合亲属供者的CML病人，一方面，非移植疗法如干扰素、STI571有可能使病人获得细胞遗传学缓解，并使一些病人的病情得到长期控制；另一方面，非血缘供者的增多，HLA配型及移植技术的改进，使非血缘关系移植成功率增高。如美国有人报告，对诊断1年内接受完全相配非血缘关系骨髓移植的50岁以下CML病人，5年估计生存率达74%。与完全相配同胞供髓的骨髓移植病人的生存率相同。因此，医师和病人所面临的挑战是如何做出个体化的治疗方案，以决定是否将非血缘关系移植作为首选治疗，以提高生存率。
二、供者淋巴细胞输注(DLI)
对于异基因造血干细胞移植后复发的CML病人，DLI是一种有效的抗白血病治疗方法。但约60%接受DLI的病人会发生急、慢性GVHD，约20%的病人因此死亡。下述方法可降低DLI后发生GVHD的风险。
1、去除CD8细胞的DLI
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去除CD8+细胞可降低GVHD，但不影响疗效。MD.Anderson癌症研究中心对26例异基因骨髓移植后复发的CML病人采用CD8+细胞去除DLI疗法。输注的CD4+细胞数平均为39.8×106/kg，CD8+细胞数平均为0.3×106/kg。结果14例病人获完全细胞遗传学和分子生物学缓解。在细胞遗传学复发或慢性期复发的15例病例中，13例(87%)有效。随访1～6.5年(平均3.5年)13例仍生存，10例仍处于完全缓解，估计5年生存率为87%， 5年无病生存率65%。急性GVHD发生率8%，慢性GVHD发生率为22%。
2、剂量递增淋巴细胞输注
DLI后GVHD的发生与输注的细胞数成正比，但GVHD和移植物抗白血病(GVL)效应的阈值可能不同。Hammersmith医院采用剂量递增的方式进行DLI，即开始用较小剂量细胞输注(CD3细胞1×107/kg，非血缘供体为1×106/kg)，对无效病例逐渐增大输注的细胞量(CD3+细胞中位数为1.5×108/kg)。结果发现两种方法疗效相当，尽管输注的淋巴细胞总数相同，但剂量递增法急性、慢性GVHD发生率较低。
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3、在供者淋巴细胞中转入自杀基因
在供者细胞中转入自杀基因，一旦病人发生GVHD，可通过药物启动自杀基因，中止或减轻GVHD，因而可增加DLI的安全性。此方法刚进入临床，基因转导技术对疗效有极大影响。
三、非清除性干细胞移植(NST)
CML具有以下特性：①相对稳定的自然病程，使得能有时间诱导GVL效应；②对免疫介导的治疗(如DLI，IFN)非常敏感；③若一线治疗(如干扰素)失败，缺乏能改变CML自然病程的治疗手段。CML的这些特点，使之适合进行NST。另一方面，由于CML相对完全的免疫活性，使排异的危险增加。部分病人有脾大，这又可能影响植活。有限的临床资料表明，NST可使部分CML得到长期控制，但NST在CML治疗中的地位仍有待进一步研究；初步结果提示，NST可能适合处于慢性期且不能进行常规移植的病人，对晚期CML病人可能无效。
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四、干扰素治疗
对于无供者可行异基因造血干细胞移植的Ph染色体阳性的CML病人，干扰素-α是治疗的首选，与常规化疗相比，干扰素可产生持久细胞遗传学缓解，延长慢性期及生存期。根据大量的病例资料，干扰素能使约50%～80%的病人获完全血液学缓解；20%～60%的病人获细胞遗传学缓解；获细胞遗传学缓解的病人生存期最长。干扰素治疗存在的问题是最佳剂量方案和疗程，以及干扰素与其他细胞毒药物联用是否会提高疗效。
目前，大多数中心采用干扰素300～500万IU每天一次用药，但多大剂量最为合适，尤其是与其他药物合用时，仍未确定。有两项前瞻性研究比较了300万IU每周5次与500万IU每天一次的方案，发现剂量倍增导致毒性增大，然而疗效并未提高。
聚乙二醇(PEG)干扰素半衰期较长，可每周给药一次，而且疗效较普通干扰素为佳，未来有可能代替普通干扰素。
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五、STI571
STI571是酪氨酸蛋白激酶抑制剂，自1999年开始进入临床试验，初步资料表明，STI571 300mg，每日口服一次，安全性高，副作用小，对干扰素无效的慢性期CML病人，血液学完全缓解率可达100%，细胞遗传学缓解率为53%，13%病人获完全细胞遗传学缓解。
对51例处于急变期的CML病人，用STI571 300～800mg/d治疗，48例病人可评估疗效，其中7例(15%)达完全血液学缓解，11例(23%)获骨髓缓解(骨髓达完全缓解但外周血未达正常)，17例(35%)部分缓解(骨髓幼稚细胞数小于15%)，但缓解期短，中位时间3个月，个别病人超过一年。
STI571尚可与干扰素、小剂量Ara-C联合使用。
六、CML治疗选择指导意见
如上所述，CML治疗有多种选择，给具体病人用何种治疗方案将是医师和病人面临的一个重要问题。治疗方式的选择应根据病人危险因素评估、年龄及有无供者来决定。
(1)若一年内移植相关死亡率在20%以下(如年轻患者有HLA相合的亲属供者)，则应将异基因骨髓移植作为首选治疗。(2)若一年内移植相关死亡率在20%～40%(如病人年龄较大近50岁，有亲属供髓或年轻病人有相配非血缘关系供髓)，只有治疗失败的病人，才在慢性期进行异基因骨髓移植。(3)若估计死亡率超过40%，在慢性期给予试验性治疗，如出现病情恶化征兆，则进行异基因骨髓移植。
(黄晓军) , http://www.100md.com
一、造血干细胞移植
年龄在55岁以下的CML病人仅35%能接受造血干细胞移植，这主要是由于缺乏组织相容的亲属供者所致。HLA相合的非血缘关系供者，或HLA不相和的亲属供者骨髓移植和脐血移植是治疗CML的另一选择。CML是非血缘供者移植的最常见适应证，约占美国非血缘供者移植的35%。根据大系列资料分析显示，非血缘关系骨髓移植治疗CML的生存率为37%～52%。急性移植物抗宿主病(GVHD)和感染仍是主要死亡原因。
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对于缺乏HLA相合亲属供者的CML病人，一方面，非移植疗法如干扰素、STI571有可能使病人获得细胞遗传学缓解，并使一些病人的病情得到长期控制；另一方面，非血缘供者的增多，HLA配型及移植技术的改进，使非血缘关系移植成功率增高。如美国有人报告，对诊断1年内接受完全相配非血缘关系骨髓移植的50岁以下CML病人，5年估计生存率达74%。与完全相配同胞供髓的骨髓移植病人的生存率相同。因此，医师和病人所面临的挑战是如何做出个体化的治疗方案，以决定是否将非血缘关系移植作为首选治疗，以提高生存率。
二、供者淋巴细胞输注(DLI)
对于异基因造血干细胞移植后复发的CML病人，DLI是一种有效的抗白血病治疗方法。但约60%接受DLI的病人会发生急、慢性GVHD，约20%的病人因此死亡。下述方法可降低DLI后发生GVHD的风险。
1、去除CD8细胞的DLI
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去除CD8+细胞可降低GVHD，但不影响疗效。MD.Anderson癌症研究中心对26例异基因骨髓移植后复发的CML病人采用CD8+细胞去除DLI疗法。输注的CD4+细胞数平均为39.8×106/kg，CD8+细胞数平均为0.3×106/kg。结果14例病人获完全细胞遗传学和分子生物学缓解。在细胞遗传学复发或慢性期复发的15例病例中，13例(87%)有效。随访1～6.5年(平均3.5年)13例仍生存，10例仍处于完全缓解，估计5年生存率为87%， 5年无病生存率65%。急性GVHD发生率8%，慢性GVHD发生率为22%。
2、剂量递增淋巴细胞输注
DLI后GVHD的发生与输注的细胞数成正比，但GVHD和移植物抗白血病(GVL)效应的阈值可能不同。Hammersmith医院采用剂量递增的方式进行DLI，即开始用较小剂量细胞输注(CD3细胞1×107/kg，非血缘供体为1×106/kg)，对无效病例逐渐增大输注的细胞量(CD3+细胞中位数为1.5×108/kg)。结果发现两种方法疗效相当，尽管输注的淋巴细胞总数相同，但剂量递增法急性、慢性GVHD发生率较低。
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3、在供者淋巴细胞中转入自杀基因
在供者细胞中转入自杀基因，一旦病人发生GVHD，可通过药物启动自杀基因，中止或减轻GVHD，因而可增加DLI的安全性。此方法刚进入临床，基因转导技术对疗效有极大影响。
三、非清除性干细胞移植(NST)
CML具有以下特性：①相对稳定的自然病程，使得能有时间诱导GVL效应；②对免疫介导的治疗(如DLI，IFN)非常敏感；③若一线治疗(如干扰素)失败，缺乏能改变CML自然病程的治疗手段。CML的这些特点，使之适合进行NST。另一方面，由于CML相对完全的免疫活性，使排异的危险增加。部分病人有脾大，这又可能影响植活。有限的临床资料表明，NST可使部分CML得到长期控制，但NST在CML治疗中的地位仍有待进一步研究；初步结果提示，NST可能适合处于慢性期且不能进行常规移植的病人，对晚期CML病人可能无效。
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四、干扰素治疗
对于无供者可行异基因造血干细胞移植的Ph染色体阳性的CML病人，干扰素-α是治疗的首选，与常规化疗相比，干扰素可产生持久细胞遗传学缓解，延长慢性期及生存期。根据大量的病例资料，干扰素能使约50%～80%的病人获完全血液学缓解；20%～60%的病人获细胞遗传学缓解；获细胞遗传学缓解的病人生存期最长。干扰素治疗存在的问题是最佳剂量方案和疗程，以及干扰素与其他细胞毒药物联用是否会提高疗效。
目前，大多数中心采用干扰素300～500万IU每天一次用药，但多大剂量最为合适，尤其是与其他药物合用时，仍未确定。有两项前瞻性研究比较了300万IU每周5次与500万IU每天一次的方案，发现剂量倍增导致毒性增大，然而疗效并未提高。
聚乙二醇(PEG)干扰素半衰期较长，可每周给药一次，而且疗效较普通干扰素为佳，未来有可能代替普通干扰素。
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五、STI571
STI571是酪氨酸蛋白激酶抑制剂，自1999年开始进入临床试验，初步资料表明，STI571 300mg，每日口服一次，安全性高，副作用小，对干扰素无效的慢性期CML病人，血液学完全缓解率可达100%，细胞遗传学缓解率为53%，13%病人获完全细胞遗传学缓解。
对51例处于急变期的CML病人，用STI571 300～800mg/d治疗，48例病人可评估疗效，其中7例(15%)达完全血液学缓解，11例(23%)获骨髓缓解(骨髓达完全缓解但外周血未达正常)，17例(35%)部分缓解(骨髓幼稚细胞数小于15%)，但缓解期短，中位时间3个月，个别病人超过一年。
STI571尚可与干扰素、小剂量Ara-C联合使用。
六、CML治疗选择指导意见
如上所述，CML治疗有多种选择，给具体病人用何种治疗方案将是医师和病人面临的一个重要问题。治疗方式的选择应根据病人危险因素评估、年龄及有无供者来决定。
(1)若一年内移植相关死亡率在20%以下(如年轻患者有HLA相合的亲属供者)，则应将异基因骨髓移植作为首选治疗。(2)若一年内移植相关死亡率在20%～40%(如病人年龄较大近50岁，有亲属供髓或年轻病人有相配非血缘关系供髓)，只有治疗失败的病人，才在慢性期进行异基因骨髓移植。(3)若估计死亡率超过40%，在慢性期给予试验性治疗，如出现病情恶化征兆，则进行异基因骨髓移植。
(黄晓军) , http://www.100md.com