β受体阻滞剂治疗心力衰竭——从禁忌证到常规治疗
在过去的十年中，心力衰竭的治疗概念有了根本性的转变，即从短期的、血液动力学/药理学措施，转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。β受体阻滞剂成功的应用于慢性心衰的治疗，从心衰的禁忌证转而成为常规治疗的一部分，正是上述治疗概念发生根本性转变的典型范例。
目前应用于心衰的β受体阻滞剂有：选择性β1受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔；兼有β1、β2和α1受体阻滞作用的制剂卡维地洛、布新洛尔(bucindolol)。
一、 临床试验结果
目前，已有20余项随机对照试验，10000多例心衰患者应用β受体阻滞剂治疗。所有入选患者均有收缩功能障碍(LVEF<35%～45%)，NYHA分级主要是Ⅱ、Ⅲ级。结果一致显示，用β受体阻滞剂长期治疗慢性心衰，能改善临床情况、左室功能；降低病死率和住院率。不论病因是缺血性或非缺血性、年老或年轻、是否有糖尿病、基础EF值低或高者均能获益。对于女性、年龄 >75岁、种族亚组尚需更多的资料验证。
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这些试验都是在应用ACEI和利尿剂的基础上加用β受体阻滞剂。根据荟萃分析，39项应用ACEI的临床试验中，患者死亡危险下降24%(95%CI 13%～33%)。而β受体阻滞剂并用ACEI的荟萃分析，死亡危险下降36%(95%CI 25%～45%)。提示同时抑制二种神经内分泌系统可产生相加效应。β受体阻滞剂除了对心肌结构和功能(心肌重塑)的有利作用外，其降低病死率的作用可能还包括了早已肯定的抗心律失常和抗心肌缺血作用。与ACEI对比，β受体阻滞剂还可降低心衰病人的猝死率。此外，β受体阻滞剂亦早已列为冠心病二级预防的药物。
二、 临床实践应用
1. 适应证：所有NYHA心功能 Ⅱ、Ⅲ级、病情稳定、伴收缩性功能障碍、LVEF < 35%～40%者，均必需应用β受体阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受。上述患者应尽早开始应用β受体阻滞剂，不要等到其它疗法无效时才用。应在ACEI和利尿剂的基础上加用β受体阻滞剂；亦可应用洋地黄。
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病情不稳定的或NYHA Ⅳ级的心衰患者，一般不用β受体阻滞剂。但NYHA Ⅳ级患者，如病情已稳定，体重恒定(无水肿或液体潴留-编者注)，且不需要静脉用药者，可考虑在严密监护下，由专科医师指导应用。β受体阻滞剂只适用于慢性心衰的长期治疗，绝对不能作为“抢救”治疗应用于急性失代偿性心衰、难治性心衰需要静脉应用正性肌力药和因大量液体潴留需强力利尿者。
虽然β受体阻滞剂能掩盖低血糖的症状，但有资料表明糖尿病患者获益更多，所以心衰伴糖尿病仍可应用。
医师应告诫病人：(1)症状改善常在治疗2～3个月后才出现；(2)即使症状未能改善，β受体阻滞剂仍能减少疾病进展的危险；(3)副作用可在治疗早期就发生，但一般并不妨碍长期治疗。
2. 禁忌证：支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率<60次/min)、Ⅱ度及以上房室传导阻滞(除非已按装起搏器)均不能应用。
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3. 临床应用注意事项：(1)必须从极低剂量开始，如美托洛尔缓释片12.5 mg，每日1次；比索洛尔1.25 mg，每日1次；卡维地洛3.125 mg，每日2次。如病人能耐受前一剂量，可每隔2～4周将剂量加倍，如前一较低剂量出现副作用，可延迟加量直至副作用消失。如此谨慎的用药，即使早期出现副作用，一般均不需停药。临床试验β受体阻滞剂的耐受性为85%～90%。(2)起始治疗前和治疗期间病人必需体重恒定，已无明显液体潴留，利尿剂已维持在最合适剂量。如患者有体液不足，易于产生低血压；但如有液体潴留，则增加心衰恶化的危险。(3)如何确定最大剂量：确定β受体阻滞剂治疗心衰的剂量，原则与ACEI相同，并不按患者的治疗反应来定，应增加到事先设定的靶剂量，如病人不能耐受靶剂量，亦可用较低剂量，亦就是最大耐受量。临床试验表明，大剂量优于小剂量；但小剂量仍能降低病死率，因此如不能耐受大剂量，小剂量仍应维持应用。β受体阻滞剂的个体差异很大，因此，治疗宜个体化，以达到最大耐受量，但清醒静息心率不宜<55次/分。一旦达到目标剂量或最大耐受量后，一般长期维持并不困难。应避免突然撤药，因可引起病情显著恶化。如在β受体阻滞剂用药期间，心衰有轻或中度加重，首先应调整利尿剂和ACEI用量，以达到临床稳定。如病情恶化需静脉用药时，可将β受体阻滞剂暂时减量或停用，病情稳定后再加量或继续应用。如需静脉应用正性肌力药时，磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂更为合适，因后者的作用可被β受体阻滞剂所拮抗。(4)应用β受体阻滞剂时必须监测低血压、液体潴留、心衰及心动过缓和房室阻滞。
必需强调的是，β受体阻滞剂是一很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰治疗。β受体阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明，治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低。但长期治疗(>3个月时)则改善心功能，LVEF明显增加。这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应，被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种时间依赖性的生物学效应。人体研究和动物实验均表明，心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强。临床试验表明，长期应用β受体阻滞剂4～12个月后，能降低心室肌重量和容量，改善心室形状，亦就是逆转心室重塑。β受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”。, 百拇医药(戴闺柱)
目前应用于心衰的β受体阻滞剂有：选择性β1受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔；兼有β1、β2和α1受体阻滞作用的制剂卡维地洛、布新洛尔(bucindolol)。
一、 临床试验结果
目前，已有20余项随机对照试验，10000多例心衰患者应用β受体阻滞剂治疗。所有入选患者均有收缩功能障碍(LVEF<35%～45%)，NYHA分级主要是Ⅱ、Ⅲ级。结果一致显示，用β受体阻滞剂长期治疗慢性心衰，能改善临床情况、左室功能；降低病死率和住院率。不论病因是缺血性或非缺血性、年老或年轻、是否有糖尿病、基础EF值低或高者均能获益。对于女性、年龄 >75岁、种族亚组尚需更多的资料验证。
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这些试验都是在应用ACEI和利尿剂的基础上加用β受体阻滞剂。根据荟萃分析，39项应用ACEI的临床试验中，患者死亡危险下降24%(95%CI 13%～33%)。而β受体阻滞剂并用ACEI的荟萃分析，死亡危险下降36%(95%CI 25%～45%)。提示同时抑制二种神经内分泌系统可产生相加效应。β受体阻滞剂除了对心肌结构和功能(心肌重塑)的有利作用外，其降低病死率的作用可能还包括了早已肯定的抗心律失常和抗心肌缺血作用。与ACEI对比，β受体阻滞剂还可降低心衰病人的猝死率。此外，β受体阻滞剂亦早已列为冠心病二级预防的药物。
二、 临床实践应用
1. 适应证：所有NYHA心功能 Ⅱ、Ⅲ级、病情稳定、伴收缩性功能障碍、LVEF < 35%～40%者，均必需应用β受体阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受。上述患者应尽早开始应用β受体阻滞剂，不要等到其它疗法无效时才用。应在ACEI和利尿剂的基础上加用β受体阻滞剂；亦可应用洋地黄。
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病情不稳定的或NYHA Ⅳ级的心衰患者，一般不用β受体阻滞剂。但NYHA Ⅳ级患者，如病情已稳定，体重恒定(无水肿或液体潴留-编者注)，且不需要静脉用药者，可考虑在严密监护下，由专科医师指导应用。β受体阻滞剂只适用于慢性心衰的长期治疗，绝对不能作为“抢救”治疗应用于急性失代偿性心衰、难治性心衰需要静脉应用正性肌力药和因大量液体潴留需强力利尿者。
虽然β受体阻滞剂能掩盖低血糖的症状，但有资料表明糖尿病患者获益更多，所以心衰伴糖尿病仍可应用。
医师应告诫病人：(1)症状改善常在治疗2～3个月后才出现；(2)即使症状未能改善，β受体阻滞剂仍能减少疾病进展的危险；(3)副作用可在治疗早期就发生，但一般并不妨碍长期治疗。
2. 禁忌证：支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率<60次/min)、Ⅱ度及以上房室传导阻滞(除非已按装起搏器)均不能应用。
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3. 临床应用注意事项：(1)必须从极低剂量开始，如美托洛尔缓释片12.5 mg，每日1次；比索洛尔1.25 mg，每日1次；卡维地洛3.125 mg，每日2次。如病人能耐受前一剂量，可每隔2～4周将剂量加倍，如前一较低剂量出现副作用，可延迟加量直至副作用消失。如此谨慎的用药，即使早期出现副作用，一般均不需停药。临床试验β受体阻滞剂的耐受性为85%～90%。(2)起始治疗前和治疗期间病人必需体重恒定，已无明显液体潴留，利尿剂已维持在最合适剂量。如患者有体液不足，易于产生低血压；但如有液体潴留，则增加心衰恶化的危险。(3)如何确定最大剂量：确定β受体阻滞剂治疗心衰的剂量，原则与ACEI相同，并不按患者的治疗反应来定，应增加到事先设定的靶剂量，如病人不能耐受靶剂量，亦可用较低剂量，亦就是最大耐受量。临床试验表明，大剂量优于小剂量；但小剂量仍能降低病死率，因此如不能耐受大剂量，小剂量仍应维持应用。β受体阻滞剂的个体差异很大，因此，治疗宜个体化，以达到最大耐受量，但清醒静息心率不宜<55次/分。一旦达到目标剂量或最大耐受量后，一般长期维持并不困难。应避免突然撤药，因可引起病情显著恶化。如在β受体阻滞剂用药期间，心衰有轻或中度加重，首先应调整利尿剂和ACEI用量，以达到临床稳定。如病情恶化需静脉用药时，可将β受体阻滞剂暂时减量或停用，病情稳定后再加量或继续应用。如需静脉应用正性肌力药时，磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂更为合适，因后者的作用可被β受体阻滞剂所拮抗。(4)应用β受体阻滞剂时必须监测低血压、液体潴留、心衰及心动过缓和房室阻滞。
必需强调的是，β受体阻滞剂是一很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰治疗。β受体阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明，治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低。但长期治疗(>3个月时)则改善心功能，LVEF明显增加。这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应，被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种时间依赖性的生物学效应。人体研究和动物实验均表明，心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强。临床试验表明，长期应用β受体阻滞剂4～12个月后，能降低心室肌重量和容量，改善心室形状，亦就是逆转心室重塑。β受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”。, 百拇医药(戴闺柱)