Acei临床应用的是与非
在前不久召开的第十二届长城国际心脏病学研讨会上，一场专题辩论引起了与会者的关注。辩论的主题是“ACEI在治疗高血压中的作用及地位”。正方为解放军总医院的陈香美教授，反方是上海高血压研究所的张维忠教授。两位教授或引经据典，或旁征博引，对ACEI在临床应用的广泛性及局限性进行了深入细致的论证。戚文航教授在点评中指出，两位教授从不同侧面、不同角度对ACEI在临床的应用进行了详尽的阐述，使大家对ACEI有了更全面的认识，凡事都应一分为二地去看待。相信通过这次的辩论，大家在临床应用ACEI时会考虑得更加周全。
正 方
国内外的大规模临床试验均证实了ACEI对心、脑、肾的保护作用
在预防心梗后左室重塑方面，ACEI有突出的优越性
在治疗心衰方面，ACEI是治疗的基石，可降低心衰患者病死危险
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ACEI可预防糖尿病肾病，通过减少蛋白尿，延缓原发性或继发性肾病向终末期肾病进展
我们主要从血管紧张素1变为血管紧张素2依赖的转换酶的途径，及其在高血压、心肾病变和糖尿病治疗过程中的作用进行探讨。血管紧张素可以通过血液动力学和非血液动力学途径起作用。前者可以引起血压增高，而后者可以避免靶器官受损，保护心、脑、肾免于病理生理改变。目前，在临床上广泛应用的有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)受体拮抗剂。
预防心室重塑
近年来，人们发现，在心梗后，可以通过3个途径防止心室重塑，即抑制ATⅡ生成，或兴奋缓激肽系统、或阻止纤维蛋白溶解，促进血栓分解。在心衰时，由于前后负荷过重及心肌受损，心输出量不足，导致了肾脏组织缺血，使心脏和肾脏局部的ATⅡ产生增多，出现心室重塑。ACEI可抑制ATⅡ的生成，从而阻断异常的肾素—血管紧张素(RAS)系统激活导致的前后负荷过重和心肌细胞本身的损害。在临床一些大型的试验中，如CGMP及CCSⅠ，在对13600例急性心梗后的患者，用卡托普利治疗10周后心血管病的总复发率可下降6.6%，心衰的发病率下降10%。在SIMS试验中，用卡托普利治疗，心梗患者病死率下降了19%，心梗再发生率下降了25%。FAMIS试验用福辛普利治疗左室收缩功能障碍者，与安慰剂相比，福辛普利有显著的治疗效果。许多大型临床试验均证明，卡托普利、依那普利、雷米普利等在治疗心衰方面，都表现出了ACEI突出的优越性。
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治疗心力衰竭
ACEI在治疗心衰方面可以达到以下几个目标：即减轻症状、改善生活质量、延缓心衰进展从而降低治疗费用、减少死亡危险。因此在治疗心衰的金标准里，人们将ACEI作为一线药。
保护肾脏
在肾脏及糖尿病肾脏损害的治疗方面，要减轻高血压或糖尿病肾脏损害，或延缓原发性肾脏疾病向终末期进展的速度，关键是要减少蛋白尿。当肾小球高压、高代谢、高灌注的时候，必然会引起肾小球毛细血管内压力增高，从而使肾小球的基底膜出现非选择性的大口径，即机械性屏障损害，使蛋白尿大量产生。ATⅡ可使肾小球内的压力增高，而ACEI能阻断ATⅡ，从而降低蛋白尿。ACEI对出球小动脉的扩张作用大于对入球小动脉的作用，在血液动力学机制改善以后，减轻对肾脏的损害，系统内血压下降了，肾小球内的压力降低了，必然可以保护肾脏或减轻其损害。另外，从非血液动力学的机制看，心、脑及肾脏是血管非常丰富的组织器官，细胞外基质的增多或积聚，说明组织器官硬化或纤维化。ATⅡ主要通过Ⅰ型受体和TGFβ和PDGF以及炎症因子等，使肾脏的靶细胞(包括系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞)等外基质产生增多，前述肾脏损害都是因为胶原组织、层黏连蛋白、纤维连结蛋白等细胞外基质的抑制和开放TM1来实现的。ATⅡ可以使细胞外基质增多，ACEI可以阻断ATⅡ生成，减少局部过度的ATⅡ活化。从对蛋白尿的治疗看，不论是原发性，还是继发性，只要降低蛋白尿30%，就可延缓肾病进展。
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在治疗2型糖尿病方面,ACEI的作用受到重视，在临床上应首选ACEI。在HOPE和MICRO-HOPE研究中，随访4～5年可以显著降低肾病的发病危险达24%，这一结果，不是单纯降低血压而出现的。在LEWIS试验中，用卡托普利和安慰剂比较，在血压下降的前提下，前者可使肾脏损害发展至需要透析的危险下降50%，其获益不仅局限于降血压。
在ELITEⅡ试验中，用ATⅡ受体拮抗剂氯沙坦和卡托普利分别进行治疗，结果，所有原因死亡、猝死及心脏复苏等指标中，二者无显著性差异。只是在患者依从性方面，服用ARB者好于服用ACEI者。
在HOT研究、UKPRD研究、MDRD研究都证实了在糖尿病肾脏受损、肾功能不全的情况下，病人的血压应维持在130/80 mmHg以下。UKPRD研究强调，严格控制血压与降低血糖同等重要。MDRD研究中，将血压控制在125/75 mmHg以下，与钙拮抗剂、利尿剂等比较，可使心血管事件降低51%。在HOPE研究中可以看到，若舒张压在80 mmHg以下，与80 mmHg以上者相比，在进一步降低重大心血管事件、再次心肌梗塞、心血管死亡方面有显著差异。该研究提出，在糖尿病、肾病患者，降压应达到一个目标值(130/80 mmHg)，才可以保护靶器官。
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1995年公布的AIPRI试验，是一个划时代的多中心大样本试验，是用ACEI治疗肾病，结果显示，ACEI可显著降低蛋白尿，可使肌酐升高1倍的危险下降53%。该结果公布后，ACEI治疗肾病在全世界推广，尤其是可以通过双通道排泄的ACEI，作用更加显著，也相对安全。
结 论
ACEI在临床上应用广泛，效果确切，在预防心梗后左室重塑、治疗心功能不全、减少蛋白尿、延缓脑血管硬化及卒中、延缓糖尿病肾病、肾功能不全及糖尿病并发心血管病方面，具有重要的意义。
反 方
高钠摄入可以影响ACEI的降压效果
ACEI对老年高血压患者疗效较差
ACEI作为降压药，其谷峰比值不甚理想
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非类固醇类抗炎药显著减弱ACEI降压效果
因为不良反应而使患者的依从性差
血管紧张素转换酶基因多态性，影响ACEI作用
陈教授引用大量的循证医学研究证据，全面、翔实地论证了ACEI的益处。但大家应该明白，循证医学是一种特殊形式的临床实践活动，有许多限制条件。在去年刚完成的PART试验中，观察雷米普利对颈动脉内膜增生厚度的影响。在经过初次筛选病人后，试用5～10 mg雷米普利治疗，结果有20%的人落选，不能进入随机试验。进入试验的病人在治疗1年后，有10%的病人因不良反应终止治疗。而在开始这项试验时，已经限制了一部分患者入选，所以，其报告的结果是经过多次筛选后的精华。这种结果在循证医学上是肯定了某种作用的总体规律及地位，但它离我们的临床实践还有一定距离，如果说拿循证医学证实了的结果，用于临床是万无一失的，那是过分天真了。因此，有必要与大家一起讨论ACEI在临床应用的局限性。我们主要讨论ACEI在治疗高血压方面的局限。
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高钠摄入
高钠摄入可以影响降压疗效，而高钠摄入在东方人尤其明显。在中国的高血压患者中，有50%～60%为盐敏感型，在这种背景下，利尿剂和钙拮抗剂的疗效显著好于ACEI，这是在临床实践中必须要考虑的问题。
针对老年患者
过去人们只注意到β受体阻滞剂对老年高血压疗效较差，这些年来，人们已经开始注意到ACEI对老年患者疗效也并不好。2001年发表在Am J Hypertens上的一项试验，给同一病人，服用4种不同的降压药，采用双盲方法。在降低收缩压方面，ACEI和钙拮抗剂之间无显著差异，利尿剂和钙拮抗剂之间虽然无显著差异，但这两种药物的效果显著好于β受体阻滞剂和ACEI(P< 0.001)。对大量老年常见高血压在选择药物时必须考虑终点指标，只有血压降低了，才能考虑长期保护。
血压谷峰比值
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与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和长效钙拮抗剂相比，ACEI作为降压药，其谷峰比值并不理想，大部分ACEI制剂的谷峰比值不到50%。有人比较了ACEI的谷峰比，在雷米普利、本那普利、依那普利、赖诺普利及群多普利中，除群多普利有较大的谷峰比以外，其余均未超过50%。ACEI的剂量与疗效呈正相关。在这方面，ACEI与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙拮抗剂不同。群多普利的治疗剂量通常为10～20 mg，此时其谷峰比为57%，而在2.5 mg时，则只有20%。用ACEI治疗心衰时，应保证24小时血压持续稳定，因为血压的变异对心衰预后有明显影响。
非类固醇类抗炎药
在临床上常用的非类固醇类抗炎药有阿司匹林、吲哚美锌、布洛芬等。阿司匹林是目前常用的抗血小板药，其它药在临床的应用也不亚于心血管病及抗高血压药。老年患者可能因牙痛、关节痛和抗血小板，而不可避免使用非类固醇类消炎药。此类药并不干扰钙拮抗剂，而干扰ACEI的作用。一项发表在2000年Am J Hypertens上的试验结果显示，用依那普利和氨氯地平已能很好控制血压者，在加用了50 mg吲哚美锌，每日2次，结果，依那普利组收缩压上升了10 mmHg，舒张压上升了5 mmHg；而氨氯地平组血压改变未超过1 mmHg。由此可以看出，在加入了非类固醇类抗炎药后，明显出现了降压控制的不平衡。
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不良反应
ACEI长期服药的依从性并不高，而降血压药物的依从性是高血压治疗关键中的关键。药物再好，患者服用3个月就不想再用了，就不能说这是好药。相反，一些疗效稍差，对靶器官作用稍差的药，只要患者依从性好，可以长期服用，就会产生治疗的长期效果。一项大样本荟萃研究比较了用利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂和ACEI的患者服药依从性，用单药治疗6个月，各组用药的依从性均为14%左右，ACEI并未显示出比其它药的优越。
基因多态性
在目前的研究中，药物疗效虽然受药代动力学和药效学的影响，但也受个体遗传因素的影响，如药物的代谢，药物与受体的亲合力等。循证医学证实某药有效并不说明它对所有病人都有效。在RAS系统，主要有不同基因插入/缺失多态性问题。近年来的研究发现，血管紧张素转换酶基因多态性白种人和黑人以ID型(49.6%)和DD型(32.0%)居多，而黄种人则以II型(47.4%)各ID型(43.8%)居多。在这三种类型中，DD型决定心梗患者的病变程度、MI发生率及疗效，而II型相对从药物角度、遗传角度决定了ACEI表型相互之间的关系和ACEI的活性转换率较低，DD型决定了病人可以从ACEI得到更多的益处。那么在白种人或黑人患者中进行试验得出的循证医学证据，是否完全适用于中国人，是要打问号的。
结 论
鉴于上述有关ACEI的种种局限，我认为ACEI在临床应用中并不是完美的，即使它有许多循证医学的证据，但其疗效并不显著好于其它降压药；ACEI疗效有种族差异和个体差异。
整理/田晓青, http://www.100md.com
正 方
国内外的大规模临床试验均证实了ACEI对心、脑、肾的保护作用
在预防心梗后左室重塑方面，ACEI有突出的优越性
在治疗心衰方面，ACEI是治疗的基石，可降低心衰患者病死危险
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ACEI可预防糖尿病肾病，通过减少蛋白尿，延缓原发性或继发性肾病向终末期肾病进展
我们主要从血管紧张素1变为血管紧张素2依赖的转换酶的途径，及其在高血压、心肾病变和糖尿病治疗过程中的作用进行探讨。血管紧张素可以通过血液动力学和非血液动力学途径起作用。前者可以引起血压增高，而后者可以避免靶器官受损，保护心、脑、肾免于病理生理改变。目前，在临床上广泛应用的有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)受体拮抗剂。
预防心室重塑
近年来，人们发现，在心梗后，可以通过3个途径防止心室重塑，即抑制ATⅡ生成，或兴奋缓激肽系统、或阻止纤维蛋白溶解，促进血栓分解。在心衰时，由于前后负荷过重及心肌受损，心输出量不足，导致了肾脏组织缺血，使心脏和肾脏局部的ATⅡ产生增多，出现心室重塑。ACEI可抑制ATⅡ的生成，从而阻断异常的肾素—血管紧张素(RAS)系统激活导致的前后负荷过重和心肌细胞本身的损害。在临床一些大型的试验中，如CGMP及CCSⅠ，在对13600例急性心梗后的患者，用卡托普利治疗10周后心血管病的总复发率可下降6.6%，心衰的发病率下降10%。在SIMS试验中，用卡托普利治疗，心梗患者病死率下降了19%，心梗再发生率下降了25%。FAMIS试验用福辛普利治疗左室收缩功能障碍者，与安慰剂相比，福辛普利有显著的治疗效果。许多大型临床试验均证明，卡托普利、依那普利、雷米普利等在治疗心衰方面，都表现出了ACEI突出的优越性。
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治疗心力衰竭
ACEI在治疗心衰方面可以达到以下几个目标：即减轻症状、改善生活质量、延缓心衰进展从而降低治疗费用、减少死亡危险。因此在治疗心衰的金标准里，人们将ACEI作为一线药。
保护肾脏
在肾脏及糖尿病肾脏损害的治疗方面，要减轻高血压或糖尿病肾脏损害，或延缓原发性肾脏疾病向终末期进展的速度，关键是要减少蛋白尿。当肾小球高压、高代谢、高灌注的时候，必然会引起肾小球毛细血管内压力增高，从而使肾小球的基底膜出现非选择性的大口径，即机械性屏障损害，使蛋白尿大量产生。ATⅡ可使肾小球内的压力增高，而ACEI能阻断ATⅡ，从而降低蛋白尿。ACEI对出球小动脉的扩张作用大于对入球小动脉的作用，在血液动力学机制改善以后，减轻对肾脏的损害，系统内血压下降了，肾小球内的压力降低了，必然可以保护肾脏或减轻其损害。另外，从非血液动力学的机制看，心、脑及肾脏是血管非常丰富的组织器官，细胞外基质的增多或积聚，说明组织器官硬化或纤维化。ATⅡ主要通过Ⅰ型受体和TGFβ和PDGF以及炎症因子等，使肾脏的靶细胞(包括系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞)等外基质产生增多，前述肾脏损害都是因为胶原组织、层黏连蛋白、纤维连结蛋白等细胞外基质的抑制和开放TM1来实现的。ATⅡ可以使细胞外基质增多，ACEI可以阻断ATⅡ生成，减少局部过度的ATⅡ活化。从对蛋白尿的治疗看，不论是原发性，还是继发性，只要降低蛋白尿30%，就可延缓肾病进展。
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在治疗2型糖尿病方面,ACEI的作用受到重视，在临床上应首选ACEI。在HOPE和MICRO-HOPE研究中，随访4～5年可以显著降低肾病的发病危险达24%，这一结果，不是单纯降低血压而出现的。在LEWIS试验中，用卡托普利和安慰剂比较，在血压下降的前提下，前者可使肾脏损害发展至需要透析的危险下降50%，其获益不仅局限于降血压。
在ELITEⅡ试验中，用ATⅡ受体拮抗剂氯沙坦和卡托普利分别进行治疗，结果，所有原因死亡、猝死及心脏复苏等指标中，二者无显著性差异。只是在患者依从性方面，服用ARB者好于服用ACEI者。
在HOT研究、UKPRD研究、MDRD研究都证实了在糖尿病肾脏受损、肾功能不全的情况下，病人的血压应维持在130/80 mmHg以下。UKPRD研究强调，严格控制血压与降低血糖同等重要。MDRD研究中，将血压控制在125/75 mmHg以下，与钙拮抗剂、利尿剂等比较，可使心血管事件降低51%。在HOPE研究中可以看到，若舒张压在80 mmHg以下，与80 mmHg以上者相比，在进一步降低重大心血管事件、再次心肌梗塞、心血管死亡方面有显著差异。该研究提出，在糖尿病、肾病患者，降压应达到一个目标值(130/80 mmHg)，才可以保护靶器官。
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1995年公布的AIPRI试验，是一个划时代的多中心大样本试验，是用ACEI治疗肾病，结果显示，ACEI可显著降低蛋白尿，可使肌酐升高1倍的危险下降53%。该结果公布后，ACEI治疗肾病在全世界推广，尤其是可以通过双通道排泄的ACEI，作用更加显著，也相对安全。
结 论
ACEI在临床上应用广泛，效果确切，在预防心梗后左室重塑、治疗心功能不全、减少蛋白尿、延缓脑血管硬化及卒中、延缓糖尿病肾病、肾功能不全及糖尿病并发心血管病方面，具有重要的意义。
反 方
高钠摄入可以影响ACEI的降压效果
ACEI对老年高血压患者疗效较差
ACEI作为降压药，其谷峰比值不甚理想
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非类固醇类抗炎药显著减弱ACEI降压效果
因为不良反应而使患者的依从性差
血管紧张素转换酶基因多态性，影响ACEI作用
陈教授引用大量的循证医学研究证据，全面、翔实地论证了ACEI的益处。但大家应该明白，循证医学是一种特殊形式的临床实践活动，有许多限制条件。在去年刚完成的PART试验中，观察雷米普利对颈动脉内膜增生厚度的影响。在经过初次筛选病人后，试用5～10 mg雷米普利治疗，结果有20%的人落选，不能进入随机试验。进入试验的病人在治疗1年后，有10%的病人因不良反应终止治疗。而在开始这项试验时，已经限制了一部分患者入选，所以，其报告的结果是经过多次筛选后的精华。这种结果在循证医学上是肯定了某种作用的总体规律及地位，但它离我们的临床实践还有一定距离，如果说拿循证医学证实了的结果，用于临床是万无一失的，那是过分天真了。因此，有必要与大家一起讨论ACEI在临床应用的局限性。我们主要讨论ACEI在治疗高血压方面的局限。
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高钠摄入
高钠摄入可以影响降压疗效，而高钠摄入在东方人尤其明显。在中国的高血压患者中，有50%～60%为盐敏感型，在这种背景下，利尿剂和钙拮抗剂的疗效显著好于ACEI，这是在临床实践中必须要考虑的问题。
针对老年患者
过去人们只注意到β受体阻滞剂对老年高血压疗效较差，这些年来，人们已经开始注意到ACEI对老年患者疗效也并不好。2001年发表在Am J Hypertens上的一项试验，给同一病人，服用4种不同的降压药，采用双盲方法。在降低收缩压方面，ACEI和钙拮抗剂之间无显著差异，利尿剂和钙拮抗剂之间虽然无显著差异，但这两种药物的效果显著好于β受体阻滞剂和ACEI(P< 0.001)。对大量老年常见高血压在选择药物时必须考虑终点指标，只有血压降低了，才能考虑长期保护。
血压谷峰比值
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与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和长效钙拮抗剂相比，ACEI作为降压药，其谷峰比值并不理想，大部分ACEI制剂的谷峰比值不到50%。有人比较了ACEI的谷峰比，在雷米普利、本那普利、依那普利、赖诺普利及群多普利中，除群多普利有较大的谷峰比以外，其余均未超过50%。ACEI的剂量与疗效呈正相关。在这方面，ACEI与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙拮抗剂不同。群多普利的治疗剂量通常为10～20 mg，此时其谷峰比为57%，而在2.5 mg时，则只有20%。用ACEI治疗心衰时，应保证24小时血压持续稳定，因为血压的变异对心衰预后有明显影响。
非类固醇类抗炎药
在临床上常用的非类固醇类抗炎药有阿司匹林、吲哚美锌、布洛芬等。阿司匹林是目前常用的抗血小板药，其它药在临床的应用也不亚于心血管病及抗高血压药。老年患者可能因牙痛、关节痛和抗血小板，而不可避免使用非类固醇类消炎药。此类药并不干扰钙拮抗剂，而干扰ACEI的作用。一项发表在2000年Am J Hypertens上的试验结果显示，用依那普利和氨氯地平已能很好控制血压者，在加用了50 mg吲哚美锌，每日2次，结果，依那普利组收缩压上升了10 mmHg，舒张压上升了5 mmHg；而氨氯地平组血压改变未超过1 mmHg。由此可以看出，在加入了非类固醇类抗炎药后，明显出现了降压控制的不平衡。
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不良反应
ACEI长期服药的依从性并不高，而降血压药物的依从性是高血压治疗关键中的关键。药物再好，患者服用3个月就不想再用了，就不能说这是好药。相反，一些疗效稍差，对靶器官作用稍差的药，只要患者依从性好，可以长期服用，就会产生治疗的长期效果。一项大样本荟萃研究比较了用利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂和ACEI的患者服药依从性，用单药治疗6个月，各组用药的依从性均为14%左右，ACEI并未显示出比其它药的优越。
基因多态性
在目前的研究中，药物疗效虽然受药代动力学和药效学的影响，但也受个体遗传因素的影响，如药物的代谢，药物与受体的亲合力等。循证医学证实某药有效并不说明它对所有病人都有效。在RAS系统，主要有不同基因插入/缺失多态性问题。近年来的研究发现，血管紧张素转换酶基因多态性白种人和黑人以ID型(49.6%)和DD型(32.0%)居多，而黄种人则以II型(47.4%)各ID型(43.8%)居多。在这三种类型中，DD型决定心梗患者的病变程度、MI发生率及疗效，而II型相对从药物角度、遗传角度决定了ACEI表型相互之间的关系和ACEI的活性转换率较低，DD型决定了病人可以从ACEI得到更多的益处。那么在白种人或黑人患者中进行试验得出的循证医学证据，是否完全适用于中国人，是要打问号的。
结 论
鉴于上述有关ACEI的种种局限，我认为ACEI在临床应用中并不是完美的，即使它有许多循证医学的证据，但其疗效并不显著好于其它降压药；ACEI疗效有种族差异和个体差异。
整理/田晓青, http://www.100md.com