目前调脂治疗中的若干问题
他汀类调脂药问世后的十多年来，用他汀类药进行的4S、WOS、CARE、LIPID及TexCAPS等5个里程碑式的冠心病一级及二级预防研究，取得了举世瞩目的成就。这些研究结果提示，通过降低血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，可明显减少包括急性心肌梗塞及冠心病死亡的各种冠心病事件，还可减少总死亡率。另外，近年来，人们用贝特类调脂药进行的一些基础研究及临床观察结果提示，贝特类除有调脂效果以外，尚有多种对防治心脑血管疾病事件有益的作用。
随着人们对血脂异常与心脑血管疾病关系方面认识的提高，调脂治疗受到人们越来越多的关注，主要表现在：
一、 关于治疗目标
冠心病二级预防血脂异常的治疗目标：美国胆固醇教育计划(NCEP)ATP-Ⅲ建议:TC< 200 mg/dl,LDL-C<100 mg/dl；中国血脂异常防治建议: TC<180 mg/dl,LDL-C<100 mg/dl；欧洲动脉粥样硬化学会指南建议: TC<190 mg/dl,LDL-C<115 mg/dl。血脂异常的调脂治疗如能达到上述目标，可能会更好地获得防治冠心病的效果。
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然而，在实际工作中，国内外降脂达标率少于30%。达标率如此之低的原因主要是人们对达标的意义认识不一。此方面主要分歧有：
1.“目标值低比高好”。曾经有一些学者提出目标值越低越好，经过一段时间争议后，达成了血脂低比高好的共识。这些学者的主要依据是4S、AVERT及MIRACL研究。这几项研究使用的药物是调脂幅度较大的辛伐他汀及阿托伐他汀，它们能把血清LDL-C水平降低到77 mg/dl左右，其冠心病事件比血清LDL-C停留在较高水平者明显减少。
2.“杀鸡用不着牛刀”。一些学者根据用调脂幅度较小的普伐他汀进行的WOS、CARE及LIPID研究结果，认为LDL-C水平降到125 mg/dl左右，或将LDL-C降低25%左右即可，进一步降低收效甚微。
3.中国较多学者认为“目标值低比高好”有一定说服力，但不赞同越低越好。因为我国流行病学调研资料显示，中国人脑出血发病率较西方国家高，而脑出血发病率随血清TC水平下降而降低，但血清TC水平<140 mg/dl以下，则脑出血者增多。另外，流行病学研究也提示，中国人血清TC<140 mg/dl者寿命较短，因此，中国人血清TC水平不应低于140 mg/dl。
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二、 关于“积极”降脂
由于各国提出的达标值在实际工作中很难达到，因此，有人提出要积极降脂，即一开始就用较大剂量降脂药，如辛伐他汀和阿托伐他汀的最大剂量均为80 mg/d，而其常规最小剂量分别为5 mg/d、10 mg/d。但也有部分学者对此持不同意见，认为血脂水平不一定要降得很低，降到一定水平即可，过分降低收益甚少。药物剂量过大可能增加不良反应。
较多中国学者对此持慎重态度，认为应争取达标，但应从较小剂量开始，按照患者的具体情况酌情增减剂量，安全与有效均应统一考虑，而安全为首要的。必须加大剂量时，应仔细询问有关病史，定期监测血脂与安全指标。
三、 关于联合用药
联合用药的优点是减小用药剂量、降低毒副作用、提高疗效。值得提出的是，不是任何药物都可以联合使用。有些药物联用会增加毒性，引发严重后果。许多药物吸收后,其体内代谢与酶蛋白P450有关，需要与P450结合的药物中，有50%以上的药物是通过P450同功酶3A4结合的。多数他汀类均需与P450同功酶3A4结合后代谢，如与另一种与P450同功酶3A4结合的药物(如红霉素)一起使用，则因发生与P450同功酶3A4竞争性结合而影响其代谢，可能会增加他汀类药物的毒副作用，甚至引发横纹肌溶解症，直至使肾功能衰竭，危及生命。早已知道他汀类药物与红霉素、环孢霉素、贝特类药物(尤其是吉非贝齐)及烟酸类等药物联用时易发生危及生命的横纹肌溶解症。另外与一些能抑制P450或能与P450发生竞争性结合的药联用，都可能增加他汀类药的毒性。
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某些严重的血脂异常，单用某种调脂药物效果不理想，必须与其他调脂药物联用时，应特别警惕毒副作用，应考虑利弊及患者的个体特点，还应注意尽可能使用较小剂量，定期询问有关病史及监测血清丙氨酸转氨酶(SGPT)、肌酸激酶(CK)、血尿素氮、血肌酐等指标，一旦出现严重不良反应及时停药并做相应处理。
四、 他汀类药物的安全性
自他汀类药物问世以来，日常临床应用及使用他汀类药物进行的5个里程碑式的大规模(29820例)、长期(5年以上)临床试验，仅有2%～3%的患者有胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、失眠、肌肉触痛及皮疹，约2%的患者可见肝源性转氨酶升高，横纹肌溶解症仅见1例，停药后均恢复正常。由此，人们对他汀类的安全性似乎有忽视倾向，甚至对药品生产厂家在说明书上标明的禁止与吉非贝齐联用的提示也置之不顾。以致到2001年8月发生了西立伐他汀导致横纹肌溶解症致死病例骤增的报道后，才对他汀类药物的安全性予以关注，甚至对处方他汀类药缺少了勇气。
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他汀类药物上市以来，全球已有上亿例患者服用，有数万人已连续服药5年以上，不良反应较轻，耐受性较好。较严重的不良反应为导致横纹肌溶解症。截止1998年，也仅报道38例。但自从西立伐他汀上市后，因服该药导致横纹肌溶解症而致死者骤增，迄今已发现52例，仅美国即达31例。根据美国FDA书面声明，拜尔公司于2001年8月主动从市场撤出西立伐他汀。与西立伐他汀有关的致死性横纹肌溶解症多见于大剂量用药、老年患者，尤其是与吉非贝齐合用时。
确诊为横纹肌溶解症者，应立即停药。停药后，CK及SGPT一般在短期内即恢复到正常，肌痛在3天到3个月后消失，肌无力症状消失较慢，有的长达1年后消失。除原有肾功能受损者可能死于肾衰竭外，一般预后良好。
总之，他汀类药短期应用是安全的。但为慎重起见，对长期服用该类药的患者，都必须定期询问有无肌肉方面的症状，同时必须定期复查血清SGPT及CK水平。
五、哪些病人应尽早服他汀类药物
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研究资料提示，他汀类药物除具有调脂作用外，还有改善内皮功能、抑制血小板功能、抗血栓形成、抑制炎症细胞、增加平滑肌细胞及胶原成分的功能。总之，他汀类药物能加固斑块纤维帽，防止斑块破裂、出血及血栓形成，最终稳定斑块，从而减少冠脉事件。有研究者建议，对急性冠脉综合征早期在症状发生后0～10天内应使用他汀类(普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀)。如MIRACL试验对急性冠脉综合征3083例于发病后0～96小时服用阿托伐他汀80 mg/d或安慰剂，随访4个月，结果提示，阿托伐他汀能明显减少冠脉事件，不良反应轻微。
另外，国内报告给48例介入治疗成功者当天随机服用普伐他汀或安慰剂，随访6个月，结果显示，服用普伐他汀组冠脉事件显著低于对照组。
综上所述，急性冠脉综合征及接受介入治疗的冠心病患者，应及早应用他汀类药。其实，AMI患者及明确的冠心病住院患者，均应尽早测定LDL-C，如LDL-C>100 mg/dl，则应尽早服用他汀类药。
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六、高TG血症的首选药物
高TG血症常伴有低HDL-C及高小而密LDL(sLDL)，也称为脂质三联症，是代谢综合征的重要组成部分。近来专家们逐渐达成共识，即对高TG血症也应积极处理。制定NCEP ATP-Ⅲ的学者们的观点是，不论何种类型的血脂异常，调脂防治冠心病的首要目标是降低LDL-C。因为4S、CARE及LIPID等几项大规模长期临床试验已证实他汀类药能改善患者生活质量、明显减少冠脉事件、冠心病死亡和总死亡率。贝特类药物的大系列长期临床试验虽然能明显降低血清TG水平及冠脉事件，但未降低总死亡率。另外，他汀类药剂量加大后其降脂幅度会增大。因此，著名的心血管病专家Grandy教授强调，即使是中等程度的高TG血症，也应首选他汀类药。欧洲和中国的一些学者同意调脂治疗防治冠心病的首要目标是降低LDL-C，但多数高TG见于糖尿病患者，这些患者首选他汀类肯定不合适。仅为降TG而加大剂量使用他汀类药物也不可取。中国较多学者认为，单纯的高TG血症或以TG升高为主的混合型血脂异常，这些患者多伴有低HDL-C血症，应首选贝特类药。其主要依据是1贝特类药降TG及升高HDL-C的作用比他汀类药强，且也有一定的降TC及LDL-C的能力，并能改善血中LDL的组成。2贝特类药还有降低纤维蛋白原，凝血Ⅶ因子、纤溶酶原激活物抑制物水平及降低血小板聚集等功能，对抑制动脉粥样硬化发生、发展发挥有益作用。3用贝特类药物进行的大系列长期临床研究结果证实，它可明显减少冠脉事件，至于尚未见总死亡率降低，可能与研究观察的方法学有关，进一步研究仍在进行中。
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七、 低HDL-C血症的处理
近年来，人们对低HDL-C的处理倍加关注，但至今未发现升高HDL-C的特效药物，一般均是针对诱发低HDL-C的诱发因素进行处理。其诱发因素主要是血清TG水平升高、体力活动少、超重和肥胖、2型糖尿病、吸烟、极高碳水化合物摄入(>60%总热量)、某些药物(β受体阻滞剂、同化类固醇激素、雌激素)。低HDL-C处理的重点是增加体力活动与减轻体重。饮红葡萄酒升高HDL-C尚缺乏足够的科学依据。治疗可选用贝特类及烟酸类药物。
八、 应重视2型糖尿病患者血脂异常
动脉粥样硬化是2型糖尿病患者最主要的心血管并发症，心血管病是糖尿病患者的主要死因。UKPDS研究结果提示，与糖尿病死亡有关的因素最主要的是血中LDL-C水平的升高，其后才是血压与血糖的增高。美国Haffner等的研究发现，既往没有AMI史的糖尿病患者，与以往有AMI史的非糖尿病患者，有同等的冠脉事件危险。最近公布的美国NCEP ATP-Ⅲ，把糖尿病从冠心病的危险因素中删除，把糖尿病视为与冠心病等同的危险病症，即糖尿病患者发生主要冠脉事件的危险与冠心病患者等同，其在10年内死于冠心病的危险>20%。
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九、关于血浆净化治疗
目前国内的“洗血”疗法，应用的是血浆净化疗法中的滤过法或肝素沉淀法。这种方法对降低血中的胆固醇水平是有效的。适用于一些经调整饮食、改善生活方式及药物治疗难以奏效的顽固性高脂血症如遗传性纯合子家族性高胆固醇血症。另外，已有冠心病、血胆固醇水平较高，服用他汀类降脂药物不能耐受的患者，也可考虑用“洗血”疗法。但遗传性纯合子家族性高胆固醇血症发病率极低，美国人群调查发现仅为百万分之一，相当于北京市的1000多万人口中患此疾病者仅有10余人。并且“洗血”疗法过程中仍需配合服用调脂药物；不能耐受他汀类的患者也极为罕见。其次，“洗血”疗法不能一劳永逸，其降低胆固醇的效果只有每月“洗”2～3次才可维持。此外，“洗血”毕竟属于有创疗法，因创伤手术带来的感染等潜在危险也是客观存在的。综上所述，“洗血”疗法治疗血脂异常是有用的，但适用对象极为有限。, http://www.100md.com(陆宗良)
随着人们对血脂异常与心脑血管疾病关系方面认识的提高，调脂治疗受到人们越来越多的关注，主要表现在：
一、 关于治疗目标
冠心病二级预防血脂异常的治疗目标：美国胆固醇教育计划(NCEP)ATP-Ⅲ建议:TC< 200 mg/dl,LDL-C<100 mg/dl；中国血脂异常防治建议: TC<180 mg/dl,LDL-C<100 mg/dl；欧洲动脉粥样硬化学会指南建议: TC<190 mg/dl,LDL-C<115 mg/dl。血脂异常的调脂治疗如能达到上述目标，可能会更好地获得防治冠心病的效果。
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然而，在实际工作中，国内外降脂达标率少于30%。达标率如此之低的原因主要是人们对达标的意义认识不一。此方面主要分歧有：
1.“目标值低比高好”。曾经有一些学者提出目标值越低越好，经过一段时间争议后，达成了血脂低比高好的共识。这些学者的主要依据是4S、AVERT及MIRACL研究。这几项研究使用的药物是调脂幅度较大的辛伐他汀及阿托伐他汀，它们能把血清LDL-C水平降低到77 mg/dl左右，其冠心病事件比血清LDL-C停留在较高水平者明显减少。
2.“杀鸡用不着牛刀”。一些学者根据用调脂幅度较小的普伐他汀进行的WOS、CARE及LIPID研究结果，认为LDL-C水平降到125 mg/dl左右，或将LDL-C降低25%左右即可，进一步降低收效甚微。
3.中国较多学者认为“目标值低比高好”有一定说服力，但不赞同越低越好。因为我国流行病学调研资料显示，中国人脑出血发病率较西方国家高，而脑出血发病率随血清TC水平下降而降低，但血清TC水平<140 mg/dl以下，则脑出血者增多。另外，流行病学研究也提示，中国人血清TC<140 mg/dl者寿命较短，因此，中国人血清TC水平不应低于140 mg/dl。
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二、 关于“积极”降脂
由于各国提出的达标值在实际工作中很难达到，因此，有人提出要积极降脂，即一开始就用较大剂量降脂药，如辛伐他汀和阿托伐他汀的最大剂量均为80 mg/d，而其常规最小剂量分别为5 mg/d、10 mg/d。但也有部分学者对此持不同意见，认为血脂水平不一定要降得很低，降到一定水平即可，过分降低收益甚少。药物剂量过大可能增加不良反应。
较多中国学者对此持慎重态度，认为应争取达标，但应从较小剂量开始，按照患者的具体情况酌情增减剂量，安全与有效均应统一考虑，而安全为首要的。必须加大剂量时，应仔细询问有关病史，定期监测血脂与安全指标。
三、 关于联合用药
联合用药的优点是减小用药剂量、降低毒副作用、提高疗效。值得提出的是，不是任何药物都可以联合使用。有些药物联用会增加毒性，引发严重后果。许多药物吸收后,其体内代谢与酶蛋白P450有关，需要与P450结合的药物中，有50%以上的药物是通过P450同功酶3A4结合的。多数他汀类均需与P450同功酶3A4结合后代谢，如与另一种与P450同功酶3A4结合的药物(如红霉素)一起使用，则因发生与P450同功酶3A4竞争性结合而影响其代谢，可能会增加他汀类药物的毒副作用，甚至引发横纹肌溶解症，直至使肾功能衰竭，危及生命。早已知道他汀类药物与红霉素、环孢霉素、贝特类药物(尤其是吉非贝齐)及烟酸类等药物联用时易发生危及生命的横纹肌溶解症。另外与一些能抑制P450或能与P450发生竞争性结合的药联用，都可能增加他汀类药的毒性。
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某些严重的血脂异常，单用某种调脂药物效果不理想，必须与其他调脂药物联用时，应特别警惕毒副作用，应考虑利弊及患者的个体特点，还应注意尽可能使用较小剂量，定期询问有关病史及监测血清丙氨酸转氨酶(SGPT)、肌酸激酶(CK)、血尿素氮、血肌酐等指标，一旦出现严重不良反应及时停药并做相应处理。
四、 他汀类药物的安全性
自他汀类药物问世以来，日常临床应用及使用他汀类药物进行的5个里程碑式的大规模(29820例)、长期(5年以上)临床试验，仅有2%～3%的患者有胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、失眠、肌肉触痛及皮疹，约2%的患者可见肝源性转氨酶升高，横纹肌溶解症仅见1例，停药后均恢复正常。由此，人们对他汀类的安全性似乎有忽视倾向，甚至对药品生产厂家在说明书上标明的禁止与吉非贝齐联用的提示也置之不顾。以致到2001年8月发生了西立伐他汀导致横纹肌溶解症致死病例骤增的报道后，才对他汀类药物的安全性予以关注，甚至对处方他汀类药缺少了勇气。
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他汀类药物上市以来，全球已有上亿例患者服用，有数万人已连续服药5年以上，不良反应较轻，耐受性较好。较严重的不良反应为导致横纹肌溶解症。截止1998年，也仅报道38例。但自从西立伐他汀上市后，因服该药导致横纹肌溶解症而致死者骤增，迄今已发现52例，仅美国即达31例。根据美国FDA书面声明，拜尔公司于2001年8月主动从市场撤出西立伐他汀。与西立伐他汀有关的致死性横纹肌溶解症多见于大剂量用药、老年患者，尤其是与吉非贝齐合用时。
确诊为横纹肌溶解症者，应立即停药。停药后，CK及SGPT一般在短期内即恢复到正常，肌痛在3天到3个月后消失，肌无力症状消失较慢，有的长达1年后消失。除原有肾功能受损者可能死于肾衰竭外，一般预后良好。
总之，他汀类药短期应用是安全的。但为慎重起见，对长期服用该类药的患者，都必须定期询问有无肌肉方面的症状，同时必须定期复查血清SGPT及CK水平。
五、哪些病人应尽早服他汀类药物
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研究资料提示，他汀类药物除具有调脂作用外，还有改善内皮功能、抑制血小板功能、抗血栓形成、抑制炎症细胞、增加平滑肌细胞及胶原成分的功能。总之，他汀类药物能加固斑块纤维帽，防止斑块破裂、出血及血栓形成，最终稳定斑块，从而减少冠脉事件。有研究者建议，对急性冠脉综合征早期在症状发生后0～10天内应使用他汀类(普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀)。如MIRACL试验对急性冠脉综合征3083例于发病后0～96小时服用阿托伐他汀80 mg/d或安慰剂，随访4个月，结果提示，阿托伐他汀能明显减少冠脉事件，不良反应轻微。
另外，国内报告给48例介入治疗成功者当天随机服用普伐他汀或安慰剂，随访6个月，结果显示，服用普伐他汀组冠脉事件显著低于对照组。
综上所述，急性冠脉综合征及接受介入治疗的冠心病患者，应及早应用他汀类药。其实，AMI患者及明确的冠心病住院患者，均应尽早测定LDL-C，如LDL-C>100 mg/dl，则应尽早服用他汀类药。
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六、高TG血症的首选药物
高TG血症常伴有低HDL-C及高小而密LDL(sLDL)，也称为脂质三联症，是代谢综合征的重要组成部分。近来专家们逐渐达成共识，即对高TG血症也应积极处理。制定NCEP ATP-Ⅲ的学者们的观点是，不论何种类型的血脂异常，调脂防治冠心病的首要目标是降低LDL-C。因为4S、CARE及LIPID等几项大规模长期临床试验已证实他汀类药能改善患者生活质量、明显减少冠脉事件、冠心病死亡和总死亡率。贝特类药物的大系列长期临床试验虽然能明显降低血清TG水平及冠脉事件，但未降低总死亡率。另外，他汀类药剂量加大后其降脂幅度会增大。因此，著名的心血管病专家Grandy教授强调，即使是中等程度的高TG血症，也应首选他汀类药。欧洲和中国的一些学者同意调脂治疗防治冠心病的首要目标是降低LDL-C，但多数高TG见于糖尿病患者，这些患者首选他汀类肯定不合适。仅为降TG而加大剂量使用他汀类药物也不可取。中国较多学者认为，单纯的高TG血症或以TG升高为主的混合型血脂异常，这些患者多伴有低HDL-C血症，应首选贝特类药。其主要依据是1贝特类药降TG及升高HDL-C的作用比他汀类药强，且也有一定的降TC及LDL-C的能力，并能改善血中LDL的组成。2贝特类药还有降低纤维蛋白原，凝血Ⅶ因子、纤溶酶原激活物抑制物水平及降低血小板聚集等功能，对抑制动脉粥样硬化发生、发展发挥有益作用。3用贝特类药物进行的大系列长期临床研究结果证实，它可明显减少冠脉事件，至于尚未见总死亡率降低，可能与研究观察的方法学有关，进一步研究仍在进行中。
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七、 低HDL-C血症的处理
近年来，人们对低HDL-C的处理倍加关注，但至今未发现升高HDL-C的特效药物，一般均是针对诱发低HDL-C的诱发因素进行处理。其诱发因素主要是血清TG水平升高、体力活动少、超重和肥胖、2型糖尿病、吸烟、极高碳水化合物摄入(>60%总热量)、某些药物(β受体阻滞剂、同化类固醇激素、雌激素)。低HDL-C处理的重点是增加体力活动与减轻体重。饮红葡萄酒升高HDL-C尚缺乏足够的科学依据。治疗可选用贝特类及烟酸类药物。
八、 应重视2型糖尿病患者血脂异常
动脉粥样硬化是2型糖尿病患者最主要的心血管并发症，心血管病是糖尿病患者的主要死因。UKPDS研究结果提示，与糖尿病死亡有关的因素最主要的是血中LDL-C水平的升高，其后才是血压与血糖的增高。美国Haffner等的研究发现，既往没有AMI史的糖尿病患者，与以往有AMI史的非糖尿病患者，有同等的冠脉事件危险。最近公布的美国NCEP ATP-Ⅲ，把糖尿病从冠心病的危险因素中删除，把糖尿病视为与冠心病等同的危险病症，即糖尿病患者发生主要冠脉事件的危险与冠心病患者等同，其在10年内死于冠心病的危险>20%。
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九、关于血浆净化治疗
目前国内的“洗血”疗法，应用的是血浆净化疗法中的滤过法或肝素沉淀法。这种方法对降低血中的胆固醇水平是有效的。适用于一些经调整饮食、改善生活方式及药物治疗难以奏效的顽固性高脂血症如遗传性纯合子家族性高胆固醇血症。另外，已有冠心病、血胆固醇水平较高，服用他汀类降脂药物不能耐受的患者，也可考虑用“洗血”疗法。但遗传性纯合子家族性高胆固醇血症发病率极低，美国人群调查发现仅为百万分之一，相当于北京市的1000多万人口中患此疾病者仅有10余人。并且“洗血”疗法过程中仍需配合服用调脂药物；不能耐受他汀类的患者也极为罕见。其次，“洗血”疗法不能一劳永逸，其降低胆固醇的效果只有每月“洗”2～3次才可维持。此外，“洗血”毕竟属于有创疗法，因创伤手术带来的感染等潜在危险也是客观存在的。综上所述，“洗血”疗法治疗血脂异常是有用的，但适用对象极为有限。, http://www.100md.com(陆宗良)