丙硫氧嘧啶导致Anca阳性小血管炎
丙硫氧嘧啶(PTU)是硫脲类抗甲状腺药，是目前治疗甲状腺功能亢进症(简称甲亢)最常用的药物之一，常规剂量为(150～300)mg/d。PTU不良反应总的发生率为1%～5%，包括头痛、眩晕、关节痛、唾液腺和淋巴结肿大以及胃肠道反应，亦有皮疹、发热等过敏反应，严重不良反应有药物性狼疮、粒细胞缺乏症、中毒性肝炎。剂量越大，不良反应越明显。
1953年Morrow等第1次报告，PTU可引起药物性狼疮。1993年Dolman等首次报告，PTU可引起抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关小血管炎，以后国外陆续有类似报告。目前认为，PTU引起的狼疮样综合征其实也是PTU引起的ANCA相关小血管炎，是一种药物诱导的多克隆自身免疫反应，既可产生抗核抗体(ANA)，也可产生ANCA。PTU引起ANCA相关小血管炎相对少见，但临床表现各异，严重者可危及生命。
截止目前，国外共有20篇有关文献，多为个例报道，共有33例PTU引起的ANCA相关小血管炎患者，男性6例，女性27例；平均年龄46.86岁(13～82岁)。服PTU至发病时间间隔从9天到8年不等，多为加量后发病。肾脏受累者为20/33例(60.6%)，其中7/20例(35%)以急性肾功能衰竭起病，其余多表现为肾炎综合征。肾外表现主要有：发热、皮疹、关节肌肉疼痛、肺部受累(表现为咳嗽、痰中带血或咯血)。文献中19例患者具有完整的肾活检资料，其中14例为典型的少免疫复合物沉积性局灶节段纤维素样坏死和(或)新月体肾炎。11例患者行皮肤活检，诊断为皮肤白细胞碎裂性血管炎。3例患者行肺活检，诊断为肺泡毛细血管炎。
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我院近年诊治的4例PTU引起的ANCA阳性小血管炎患者，原发病均为Grave病，女性2例，男性2例，年龄11～57岁，平均30岁。服PTU 时间平均为32个月，加大PTU剂量服用时间平均为22个月。 4例患者均有典型的小血管炎的表现，如发热、乏力、体重下降，均有肾脏受累，表现为血尿、蛋白尿、肾功能不全，其中1例就诊时已依赖透析。
患者多有肾外表现，包括皮疹、关节肌肉疼痛、咯血或痰中带血等。实验室检查均有贫血，血红蛋白平均为65 g/L，血沉为(117±43)mm/h，仅有1例C反应蛋白(CRP)阳性，3例ANA阳性。停PTU及给予治疗后，CRP和ANA均迅速转为阴性。4例患者均进行了肾活检， 2例为少免疫复合物沉积性新月体性肾炎，另2例为肾小球轻微病变，均无过敏性间质性肾炎病理表现。这4例病人免疫荧光检测均为p-ANCA阳性，在抗原特异性ELISA-ANCA的检测中，均识别多种抗原，如髓过氧化物酶(MPO)、乳铁蛋白(LF)、组蛋白酶G(CG)和天青杀素(AZU)等，多数抗体滴度很高(> 1∶25600)。取自服用PTU，但无小血管炎临床表现的甲亢病人的30份血清，ANCA均为阴性。在停药和(或)治疗半年后，抗MPO抗体、抗蛋白水解酶-3(PR3)抗体转阴，其它抗体滴度有所下降，但均未阴转。4例患者均停服PTU，3例加用肾上腺皮质激素和(或)环磷酰胺治疗，1例行血浆置换。结果全部患者临床症状缓解，其中1例晚期新月体性肾炎患者发展为慢性肾功能不全，依赖血液透析。
, 百拇医药
PTU 引起的ANCA相关小血管炎的发病机制，目前还不清楚，可能有多种因素参与。目前认为，PTU引起的ANCA相关小血管炎中ANCA和原发性小血管炎中ANCA的产生机制不同。前一种疾病中，MPO和PTU作用，使后者转化为有细胞毒性的代谢产物，后者作为一种半抗原与多种中性粒细胞内的胞浆抗原和核抗原相结合，从而具有免疫原性，该复合物作为抗原被T细胞识别，又进一步活化B细胞产生相应的自身抗体。药物的毒性代谢产物、ANCA和中性粒细胞脱颗粒反应释放的氧自由基和蛋白酶均可造成邻近小血管的免疫损伤，引起小血管炎。有人认为，只有某种外因(如感染)同时存在，才能激活中性粒细胞并将PTU转化为有毒性的代谢产物或半抗原，从而引起自身免疫反应。Yang等认为，PTU可以抑制T细胞DNA甲基化，增加淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)的表达，从而引起自身免疫反应。Harper等认为，PTU诱发的ANCA可能与甲状腺本身有关。另外，PTU引起的ANCA阳性小血管炎也有可能存在遗传易感因素。
因此，对于服用PTU的病人，特别是开始服用或加量服用的病人，应注意观察病人有无发热、乏力、体重下降和多系统受累等小血管炎的症状，特别对于尿检异常的病人应及时化验ANCA。对于PTU引起的ANCA阳性小血管炎确诊患者，应及时停用PTU，有内脏受累者可应用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂治疗。得到及时诊治的患者，预后尚好，如延误诊断、未予以充分治疗则往往导致终末期肾功能衰竭。, 百拇医药
1953年Morrow等第1次报告，PTU可引起药物性狼疮。1993年Dolman等首次报告，PTU可引起抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关小血管炎，以后国外陆续有类似报告。目前认为，PTU引起的狼疮样综合征其实也是PTU引起的ANCA相关小血管炎，是一种药物诱导的多克隆自身免疫反应，既可产生抗核抗体(ANA)，也可产生ANCA。PTU引起ANCA相关小血管炎相对少见，但临床表现各异，严重者可危及生命。
截止目前，国外共有20篇有关文献，多为个例报道，共有33例PTU引起的ANCA相关小血管炎患者，男性6例，女性27例；平均年龄46.86岁(13～82岁)。服PTU至发病时间间隔从9天到8年不等，多为加量后发病。肾脏受累者为20/33例(60.6%)，其中7/20例(35%)以急性肾功能衰竭起病，其余多表现为肾炎综合征。肾外表现主要有：发热、皮疹、关节肌肉疼痛、肺部受累(表现为咳嗽、痰中带血或咯血)。文献中19例患者具有完整的肾活检资料，其中14例为典型的少免疫复合物沉积性局灶节段纤维素样坏死和(或)新月体肾炎。11例患者行皮肤活检，诊断为皮肤白细胞碎裂性血管炎。3例患者行肺活检，诊断为肺泡毛细血管炎。
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我院近年诊治的4例PTU引起的ANCA阳性小血管炎患者，原发病均为Grave病，女性2例，男性2例，年龄11～57岁，平均30岁。服PTU 时间平均为32个月，加大PTU剂量服用时间平均为22个月。 4例患者均有典型的小血管炎的表现，如发热、乏力、体重下降，均有肾脏受累，表现为血尿、蛋白尿、肾功能不全，其中1例就诊时已依赖透析。
患者多有肾外表现，包括皮疹、关节肌肉疼痛、咯血或痰中带血等。实验室检查均有贫血，血红蛋白平均为65 g/L，血沉为(117±43)mm/h，仅有1例C反应蛋白(CRP)阳性，3例ANA阳性。停PTU及给予治疗后，CRP和ANA均迅速转为阴性。4例患者均进行了肾活检， 2例为少免疫复合物沉积性新月体性肾炎，另2例为肾小球轻微病变，均无过敏性间质性肾炎病理表现。这4例病人免疫荧光检测均为p-ANCA阳性，在抗原特异性ELISA-ANCA的检测中，均识别多种抗原，如髓过氧化物酶(MPO)、乳铁蛋白(LF)、组蛋白酶G(CG)和天青杀素(AZU)等，多数抗体滴度很高(> 1∶25600)。取自服用PTU，但无小血管炎临床表现的甲亢病人的30份血清，ANCA均为阴性。在停药和(或)治疗半年后，抗MPO抗体、抗蛋白水解酶-3(PR3)抗体转阴，其它抗体滴度有所下降，但均未阴转。4例患者均停服PTU，3例加用肾上腺皮质激素和(或)环磷酰胺治疗，1例行血浆置换。结果全部患者临床症状缓解，其中1例晚期新月体性肾炎患者发展为慢性肾功能不全，依赖血液透析。
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PTU 引起的ANCA相关小血管炎的发病机制，目前还不清楚，可能有多种因素参与。目前认为，PTU引起的ANCA相关小血管炎中ANCA和原发性小血管炎中ANCA的产生机制不同。前一种疾病中，MPO和PTU作用，使后者转化为有细胞毒性的代谢产物，后者作为一种半抗原与多种中性粒细胞内的胞浆抗原和核抗原相结合，从而具有免疫原性，该复合物作为抗原被T细胞识别，又进一步活化B细胞产生相应的自身抗体。药物的毒性代谢产物、ANCA和中性粒细胞脱颗粒反应释放的氧自由基和蛋白酶均可造成邻近小血管的免疫损伤，引起小血管炎。有人认为，只有某种外因(如感染)同时存在，才能激活中性粒细胞并将PTU转化为有毒性的代谢产物或半抗原，从而引起自身免疫反应。Yang等认为，PTU可以抑制T细胞DNA甲基化，增加淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)的表达，从而引起自身免疫反应。Harper等认为，PTU诱发的ANCA可能与甲状腺本身有关。另外，PTU引起的ANCA阳性小血管炎也有可能存在遗传易感因素。
因此，对于服用PTU的病人，特别是开始服用或加量服用的病人，应注意观察病人有无发热、乏力、体重下降和多系统受累等小血管炎的症状，特别对于尿检异常的病人应及时化验ANCA。对于PTU引起的ANCA阳性小血管炎确诊患者，应及时停用PTU，有内脏受累者可应用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂治疗。得到及时诊治的患者，预后尚好，如延误诊断、未予以充分治疗则往往导致终末期肾功能衰竭。, 百拇医药