贫血、黄疸、血小板减少、急性肾功能衰竭、意识障碍溶血尿毒综合征？还是血栓性血小板减少性紫
患者男性，17岁，因颜面水肿、皮肤巩膜黄染22天，恶心呕吐、尿少15天于2001年12月5日入院。患者于2001年11月14日受凉后自觉咽部不适，自服“去痛片”共约10片。1周后出现颜面浮肿、皮肤巩膜黄染。11月22日始恶心、呕吐少量黄绿色胃内容物，伴尿量进行性减少(< 400 ml/天)，呈铁锈色。27日始恶心呕吐加重，每日8～10次，每次10～20ml，为黄绿色液体，伴腹胀、憋气不能平卧。到我院急诊查血红蛋白63 g/L，血小板37×10 9/L；尿常规：白细胞25/μL，蛋白500 mg/dL，酮体5 mg/dL，胆色素 1 mg/dL，红细胞250/μL。B超：双肾弥漫性病变，腹腔积液，脾厚，门脉增宽。凝血酶原时间正常。总胆红素(TBIL)2.5 mg/dl，直接胆红素(DBIL)0.5 mg/dL，血尿素氮(BUN)116 mg/dL，肌酐(Cr)6.6 mg/dL。予输血、补液、利尿后血压升高，症状无改善，仍无尿，Cr进行性上升至10.5 mg/dL，Hb进行性降低至3.4 g/dL。查血涂片可见破碎红细胞，网织红细胞11.9%。Coomb's试验(-)，Ham's试验(-)，糖水试验(-)，ANA(-)，抗ENA抗体(-)，抗dsDNA抗体(-)，ANCA(-)，抗肾小球基底膜(GBM)抗体(-)。TBIL 3.3 mg/dL，DBIL 0.7 mg/dL，LDH 1910 U/L。予急诊插管血液透析，同时静脉予以琥珀酸氢化可的松150 mg每日2次，3日后血小板升到110×10 9/L ，Hb稳定在7～8 g/dL。恶心、呕吐、腹胀、浮肿、憋气等症状明显缓解。考虑“溶血尿毒综合征可能性大”，为进一步诊治收入肾内科。患者发病以来神志清楚，尿量100～300 ml/日。既往体健，个人史、家族史无特殊。
, 百拇医药
入院查体：T 37℃ P 68次/分 R 17次/分 BP 170/90 mmHg 神清，全身皮肤黏膜无黄染,浅表淋巴结未及肿大。睑结膜无明显苍白，眼睑浮肿，巩膜无黄染，咽充血，咽后壁有粘白分泌物，扁桃体I°大。颈软，颈静脉无充盈。胸骨无压痛，右下肺呼吸音低。心率68次/分，律齐。腹膨隆，软，肝脾肋下未触及，脐旁左侧有深压痛，肝区叩痛(+)，移动性浊音(±)，双肾区叩痛(-)。肠鸣音活跃，双下肢无水肿。生理反射存在，病理反射未引出。
入院诊断 急性肾功能不全
溶血尿毒综合征可能大
溶血性贫血合并急性肾小管坏死待除外
血栓性血小板减少性紫癜待除
MRI提示额页、顶页、枕页多发片状长T1(图1和图2)T2(图3)信号。
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第一次讨论(2001年12月6日)
陈丽萌医师(肾内科)：患者为青年男性，急性起病，发病初期有上呼吸道感染症状，病史中有典型的溶血、血小板减少、急性肾功能衰竭，故首先考虑溶血尿毒综合征(HUS)。患者如同时合并发热和中枢神经系统症状则应想到血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。目前认为二者病理生理上并无本质区别，感染、多种毒素、抗内皮细胞抗体、药物等因素使内皮损伤是发病的关键，此外诱导凋亡的因素、内毒素、炎症因子、细胞因子和中性粒细胞的活化在其中也有推波助澜的作用，而后继发血小板、纤维蛋白局部黏附聚集，微血栓形成，红细胞通过时发生机械性微血管溶血，表现出溶血性贫血，血小板消耗性降低。还可以同时有心脏、胰腺、肠道和骨骼肌微血栓形成，临床表现为充血性心衰、心肌缺血、胰腺炎、急腹症等。但该患者发病早期对肾上腺皮质激素治疗反应很好，与文献报道的本病的恶性进程不太符合，故还应警惕药物或其他因素过敏所致溶血性贫血，肾脏继发急性肾小管坏死的可能。此外遗传性或免疫相关性溶血合并肾脏受累的证据不足，自身抗体也都阴性，必要时可考虑肾活检以明确诊断。
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李学旺教授(肾内科)：同意对该病的诊断，有学者把HUS和TTP的病理改变统称为血栓性微血管病，其肾脏主要表现为缺血性改变，急性期病理表现为典型的微血管病变，呈广泛的纤维蛋白沉积、纤维素性血栓形成、内皮细胞肿胀并与基底膜分开，毛细血管腔闭塞。严重者小动脉受累，肾皮质坏死。病程晚期可见肾小球硬化、玻璃样变、肾小管萎缩及间质纤维化。本病临床并不常见，TTP成年女性发病居多，以中枢神经系统症状表现更突出，肾脏病变有时较轻。而HUS常见于儿童，5岁以前是发病高峰，急性肾功能衰竭更为突出，病情进展迅速，急性期予以血浆置换，并输注新鲜冰冻血浆，可以去除血浆中的PGI2抑制物，补充血浆中缺乏的抑制血小板聚集的抑制因子及PGI2，疗效较为肯定。约60%的患者肾功能可部分或全部恢复，但即使如此，仍有40%的患者要过渡到长期维持血液透析。同意现治疗方案，既然患者对肾上腺皮质激素治疗反应较好，诊断上存在疑点，可以选择合适的时机行肾活检。
第一次讨论后的诊治：继续规律血透，并予泼尼松每日60 mg，青霉素抗感染，保证水电解质酸碱平衡。建议患者行血浆置换治疗，但因经济原因未能进行。2001年12月11日凌晨3时患者诉头痛，伴喷射性呕吐，BP 200/120 mmHg ，颈无抵抗，心肺查体无特殊，双侧病理征未引出。即予静脉泵入硝普钠，静点甘露醇降颅压。20分钟后血压降至150/80 mmHg，患者突发四肢抽搐、口吐白沫、意识丧失，2分钟后症状消失、神志恢复。此后间断发作数次，每次约2～3分钟，发作间隔10分钟。予静脉泵入安定后未再发作。急诊行头颅CT示：双额叶及顶叶后可见低密度灶。当日下午患者体温升至37.8℃。
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第二次会诊意见(2001年12月12日)
陈正光医师(放射科)：头颅CT片显示双侧脑组织大片缺血性病灶，以左侧为主。左侧顶枕叶已有部分坏死，左右顶枕叶可见脱髓鞘改变，考虑病情还会进展。近期可能还会有广泛微小出血点和栓塞后出血的改变,可行MRI明确病变性质。
崔丽英教授(神经内科)：结合病史和影象学资料，考虑血管炎或缺血性疾病可能性大，可能是原发病如TTP的神经系统改变,其次需除外特殊感染。
沈悌教授(血液内科)：患者青年男性，急性起病，发病前有“上感”病史及服用非类固醇类消炎药史。患者病程中曾有呕血，化验检查红细胞和血小板明显下降，血涂片中有破碎红细胞，网织红细胞达11% 以上，LDH明显升高，血胆红素升高，并以间接胆红素升高为主。微血管性溶血诊断较明确。患者有急性肾功能衰竭表现，神经系统表现为癫持续状态，并有发热，已满足HUS三联征及TTP五联征标准。本例病人神经症状表现为抽搐。影像学检查示弥漫的缺血性改变，亦符合TTP神经症状的表现。此外患者有出血、血小板减少和贫血，还应考虑ITP、Evan's综合征、溶血性贫血和DIC等可能。但患者Coomb's试验、Ham's试验和糖水试验均(-)，抗血小板抗体不高，凝血功能正常，不支持上述诊断。仍考虑TTP可能性最大。该病发病率低，预后差。但自开展血浆置换后病人生存率可达90%，肾上腺皮质激素有时亦有一定疗效，可使血小板降低和溶血有所改善，但不能阻断病情的进展，常反复发作，需反复血浆置换治疗。
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赵永强教授(血液内科)：结合病例复习文献，目前对TTP发病机制的研究较多，认为主要是因为vWF(第Ⅷ 因子)的裂解蛋白(vWF-11P)缺乏所致，vWF大分子量多聚体增加，进而使血小板粘附增强，血管内皮受损，最终形成血小板性血栓。TTP致病因素很多，分为先天性与获得性两大类。获得性TTP病因可为病毒感染、药物、免疫因素等。本例病人考虑继发于药物可能性大。TTP的肾脏损害主要表现为蛋白尿，不一定出现急性肾衰。治疗上除血浆置换外，还可考虑加用肾上腺皮质激素和抗血小板药物。其中抗血小板药物首选氯吡格雷，但患者难以承受其费用，可试用肠溶阿司匹林每日75 mg，因患者发病初期曾有可疑的非类固醇类药物过敏史，应警惕加药后病情进展的可能。
毕增琪教授(肾内科)：患者TTP诊断较为明确，肾活检的意义已不大。且血小板低，血压很高，随时有癫大发作的可能，加大了操作风险，故不再考虑肾活检。血浆置换虽为首选但价格昂贵，患者不能承受。目前肾功能恢复的可能性较小，治疗上继续规律血液透析和足量激素治疗的同时，可加用抗血小板药物，如肠溶阿司匹林。
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会诊后诊治经过：高度怀疑血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，加用复方丹参及阿司匹林。同时急查颅脑MRI：双侧小脑半球、额、顶、枕叶多发斑片状长T1、长T2信号(见图)。急查脑脊液压力202
mmH2O，细胞总数4/mm3，蛋白定性(-)，糖 81 mg/ml，蛋白62 mg/ml，氯化物 120.2 mmol/L。找抗酸菌、细菌培养、墨汁染色、乳胶凝集试验均阴性。胸片：右侧胸腔积液，右下肺阴影，肺部感染不除外，左膈角钝。加用头孢塞肟钠抗感染。脑电图示弥漫性脑损害。复查血涂片示红细胞大小不等，PA IgG
113ng/107PA。患者诊断明确，予以规律血液透析。
点 评
HUS和TTP是关系很密切的一组病。其特点是微血管性溶血性贫血和不同脏器受累。传统上，多见于儿童，并以肾衰最为突出时诊断HUS；而成人以中枢神经系统受累为主时考虑为TTP。但血栓性微血管病是这两个综合征基本的病理特点，且二者在实验室检查和临床特点上有很大程度的重叠。最近有多位学者提出两个综合征实质上是同一疾病的连续表现。以本例患者为例，早期表现为典型的HUS，而后出现典型的中枢神经系统症状，特别是MRI的表现与文献报道的经典的TTP相符。而TTP患者中约有不到10%的患者也会有少尿和急性肾衰。此外本病是临床诊断，多数学者包括权威的肾脏病理专家也认为不论是HUS，还是TTP的确诊并不需要肾活检。
王海云 陈丽萌, 百拇医药(特约编委：徐凯峰)
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入院查体：T 37℃ P 68次/分 R 17次/分 BP 170/90 mmHg 神清，全身皮肤黏膜无黄染,浅表淋巴结未及肿大。睑结膜无明显苍白，眼睑浮肿，巩膜无黄染，咽充血，咽后壁有粘白分泌物，扁桃体I°大。颈软，颈静脉无充盈。胸骨无压痛，右下肺呼吸音低。心率68次/分，律齐。腹膨隆，软，肝脾肋下未触及，脐旁左侧有深压痛，肝区叩痛(+)，移动性浊音(±)，双肾区叩痛(-)。肠鸣音活跃，双下肢无水肿。生理反射存在，病理反射未引出。
入院诊断 急性肾功能不全
溶血尿毒综合征可能大
溶血性贫血合并急性肾小管坏死待除外
血栓性血小板减少性紫癜待除
MRI提示额页、顶页、枕页多发片状长T1(图1和图2)T2(图3)信号。
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第一次讨论(2001年12月6日)
陈丽萌医师(肾内科)：患者为青年男性，急性起病，发病初期有上呼吸道感染症状，病史中有典型的溶血、血小板减少、急性肾功能衰竭，故首先考虑溶血尿毒综合征(HUS)。患者如同时合并发热和中枢神经系统症状则应想到血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。目前认为二者病理生理上并无本质区别，感染、多种毒素、抗内皮细胞抗体、药物等因素使内皮损伤是发病的关键，此外诱导凋亡的因素、内毒素、炎症因子、细胞因子和中性粒细胞的活化在其中也有推波助澜的作用，而后继发血小板、纤维蛋白局部黏附聚集，微血栓形成，红细胞通过时发生机械性微血管溶血，表现出溶血性贫血，血小板消耗性降低。还可以同时有心脏、胰腺、肠道和骨骼肌微血栓形成，临床表现为充血性心衰、心肌缺血、胰腺炎、急腹症等。但该患者发病早期对肾上腺皮质激素治疗反应很好，与文献报道的本病的恶性进程不太符合，故还应警惕药物或其他因素过敏所致溶血性贫血，肾脏继发急性肾小管坏死的可能。此外遗传性或免疫相关性溶血合并肾脏受累的证据不足，自身抗体也都阴性，必要时可考虑肾活检以明确诊断。
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李学旺教授(肾内科)：同意对该病的诊断，有学者把HUS和TTP的病理改变统称为血栓性微血管病，其肾脏主要表现为缺血性改变，急性期病理表现为典型的微血管病变，呈广泛的纤维蛋白沉积、纤维素性血栓形成、内皮细胞肿胀并与基底膜分开，毛细血管腔闭塞。严重者小动脉受累，肾皮质坏死。病程晚期可见肾小球硬化、玻璃样变、肾小管萎缩及间质纤维化。本病临床并不常见，TTP成年女性发病居多，以中枢神经系统症状表现更突出，肾脏病变有时较轻。而HUS常见于儿童，5岁以前是发病高峰，急性肾功能衰竭更为突出，病情进展迅速，急性期予以血浆置换，并输注新鲜冰冻血浆，可以去除血浆中的PGI2抑制物，补充血浆中缺乏的抑制血小板聚集的抑制因子及PGI2，疗效较为肯定。约60%的患者肾功能可部分或全部恢复，但即使如此，仍有40%的患者要过渡到长期维持血液透析。同意现治疗方案，既然患者对肾上腺皮质激素治疗反应较好，诊断上存在疑点，可以选择合适的时机行肾活检。
第一次讨论后的诊治：继续规律血透，并予泼尼松每日60 mg，青霉素抗感染，保证水电解质酸碱平衡。建议患者行血浆置换治疗，但因经济原因未能进行。2001年12月11日凌晨3时患者诉头痛，伴喷射性呕吐，BP 200/120 mmHg ，颈无抵抗，心肺查体无特殊，双侧病理征未引出。即予静脉泵入硝普钠，静点甘露醇降颅压。20分钟后血压降至150/80 mmHg，患者突发四肢抽搐、口吐白沫、意识丧失，2分钟后症状消失、神志恢复。此后间断发作数次，每次约2～3分钟，发作间隔10分钟。予静脉泵入安定后未再发作。急诊行头颅CT示：双额叶及顶叶后可见低密度灶。当日下午患者体温升至37.8℃。
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第二次会诊意见(2001年12月12日)
陈正光医师(放射科)：头颅CT片显示双侧脑组织大片缺血性病灶，以左侧为主。左侧顶枕叶已有部分坏死，左右顶枕叶可见脱髓鞘改变，考虑病情还会进展。近期可能还会有广泛微小出血点和栓塞后出血的改变,可行MRI明确病变性质。
崔丽英教授(神经内科)：结合病史和影象学资料，考虑血管炎或缺血性疾病可能性大，可能是原发病如TTP的神经系统改变,其次需除外特殊感染。
沈悌教授(血液内科)：患者青年男性，急性起病，发病前有“上感”病史及服用非类固醇类消炎药史。患者病程中曾有呕血，化验检查红细胞和血小板明显下降，血涂片中有破碎红细胞，网织红细胞达11% 以上，LDH明显升高，血胆红素升高，并以间接胆红素升高为主。微血管性溶血诊断较明确。患者有急性肾功能衰竭表现，神经系统表现为癫持续状态，并有发热，已满足HUS三联征及TTP五联征标准。本例病人神经症状表现为抽搐。影像学检查示弥漫的缺血性改变，亦符合TTP神经症状的表现。此外患者有出血、血小板减少和贫血，还应考虑ITP、Evan's综合征、溶血性贫血和DIC等可能。但患者Coomb's试验、Ham's试验和糖水试验均(-)，抗血小板抗体不高，凝血功能正常，不支持上述诊断。仍考虑TTP可能性最大。该病发病率低，预后差。但自开展血浆置换后病人生存率可达90%，肾上腺皮质激素有时亦有一定疗效，可使血小板降低和溶血有所改善，但不能阻断病情的进展，常反复发作，需反复血浆置换治疗。
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赵永强教授(血液内科)：结合病例复习文献，目前对TTP发病机制的研究较多，认为主要是因为vWF(第Ⅷ 因子)的裂解蛋白(vWF-11P)缺乏所致，vWF大分子量多聚体增加，进而使血小板粘附增强，血管内皮受损，最终形成血小板性血栓。TTP致病因素很多，分为先天性与获得性两大类。获得性TTP病因可为病毒感染、药物、免疫因素等。本例病人考虑继发于药物可能性大。TTP的肾脏损害主要表现为蛋白尿，不一定出现急性肾衰。治疗上除血浆置换外，还可考虑加用肾上腺皮质激素和抗血小板药物。其中抗血小板药物首选氯吡格雷，但患者难以承受其费用，可试用肠溶阿司匹林每日75 mg，因患者发病初期曾有可疑的非类固醇类药物过敏史，应警惕加药后病情进展的可能。
毕增琪教授(肾内科)：患者TTP诊断较为明确，肾活检的意义已不大。且血小板低，血压很高，随时有癫大发作的可能，加大了操作风险，故不再考虑肾活检。血浆置换虽为首选但价格昂贵，患者不能承受。目前肾功能恢复的可能性较小，治疗上继续规律血液透析和足量激素治疗的同时，可加用抗血小板药物，如肠溶阿司匹林。
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会诊后诊治经过：高度怀疑血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，加用复方丹参及阿司匹林。同时急查颅脑MRI：双侧小脑半球、额、顶、枕叶多发斑片状长T1、长T2信号(见图)。急查脑脊液压力202
mmH2O，细胞总数4/mm3，蛋白定性(-)，糖 81 mg/ml，蛋白62 mg/ml，氯化物 120.2 mmol/L。找抗酸菌、细菌培养、墨汁染色、乳胶凝集试验均阴性。胸片：右侧胸腔积液，右下肺阴影，肺部感染不除外，左膈角钝。加用头孢塞肟钠抗感染。脑电图示弥漫性脑损害。复查血涂片示红细胞大小不等，PA IgG
113ng/107PA。患者诊断明确，予以规律血液透析。
点 评
HUS和TTP是关系很密切的一组病。其特点是微血管性溶血性贫血和不同脏器受累。传统上，多见于儿童，并以肾衰最为突出时诊断HUS；而成人以中枢神经系统受累为主时考虑为TTP。但血栓性微血管病是这两个综合征基本的病理特点，且二者在实验室检查和临床特点上有很大程度的重叠。最近有多位学者提出两个综合征实质上是同一疾病的连续表现。以本例患者为例，早期表现为典型的HUS，而后出现典型的中枢神经系统症状，特别是MRI的表现与文献报道的经典的TTP相符。而TTP患者中约有不到10%的患者也会有少尿和急性肾衰。此外本病是临床诊断，多数学者包括权威的肾脏病理专家也认为不论是HUS，还是TTP的确诊并不需要肾活检。
王海云 陈丽萌, 百拇医药(特约编委：徐凯峰)