“昔布类药物的临床价值”高级专家研讨会纪要
编者按 昔布类药物凭借其良好的临床疗效及胃肠安全性，在骨关节炎、类风湿关节炎以及急性疼痛的治疗中发挥越来越重要的作用。由于昔布类药物进入中国市场时间不长，为了促进临床医师，特别是非风湿专业临床医师对昔布类药物的疗效、安全性及卫生经济学等方面的了解，“中国医学论坛报社”特邀有关专家于2002年1月27日在上海举办了“昔布类药物临床价值”高级专家研讨会。参加本次会议的专家有(按姓氏笔画为序)：余步云教授(中华医学会广东分会风湿病学会主任委员)、吴东海教授(中华风湿病学会副主任委员)、陈顺乐教授(亚太风湿病学会联盟主席)、邱贵兴教授(中华骨科学会主任委员)、顾勇教授(中华肾脏病学会委员)、戚文航教授(中华心血管病学会副主任委员)、黄公怡教授(中华骨科学会委员)、萧树东教授(中华消化病学会主任委员)、董怡教授(中华风湿病学会名誉主任委员)、戴克戎教授(中华骨科学会常委)。
来自京、沪、粤三地的风湿病、骨科、消化病、心血管病和肾病专家们,就昔布类药物的临床应用现状及前景进行了深入讨论。本次会议由上海“医学空间” (Medcyber)协办。
, 百拇医药
从NSAID类药物的胃肠毒性谈起
自阿司匹林上市算起，非类固醇类抗炎药(NSAID)应用于临床已有百年历史。60年代以来，有100多种NSAID类药物问世。目前全世界每天有超过3000万人应用NSAID类药物。这类药物虽可有效缓解疼痛，但它所带来的胃肠道损害、肝脏损害、肾损害、过敏反应、血小板功能降低、神经系统损害等多种不良反应也越来越受到重视。据统计，目前有0.2～0.4%的患者死于NSAID的不良反应，尤以胃肠道的不良反应为突出，并由此带来巨大的额外医疗开支。戴克戎教授列举了NSAID类药物相关胃肠道疾病医疗费用的统计资料。以英国为例，与NSAID类药物相关的胃肠道疾病总的医疗费用约为每年2.51亿英镑；计算每天NSAID相关费用总和(使用NSAID类药物的药费+治疗相关的胃肠道疾病的药费)/每天NSAID类药物的药费而得到的医源性成本系数，竟达到1.97～8.41；服用NSAID同时合用胃黏膜保护剂患者的比例达到了21.6%。一项中国上海、台北、香港三地NSAID相关性胃肠道并发症的回顾性研究也发现，胃肠道并发症住院治疗与NSAID应用显著相关。
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萧树东教授强调，NSAID类药物是引起消化性溃疡的三大主要病因(胃酸分泌过多、幽门螺杆菌感染及NSAID类药物使用)之一，且常引起多发性大溃疡，超过80%的病人无胃痛等症状，因此由于NSAID类药物引起的患病率和死亡率均较高，特别是使用NSAID类药物的前3个月危险性尤其显著。对1985～1994年12个研究的荟萃分析表明，不同NSAID类药物均有胃肠毒性作用，且和剂量有关。同时，最新的研究还表明幽门螺杆菌(Hp)感染将促进溃疡的发生，使用NSAID类药物前进行Hp根治治疗可使消化性溃疡的发生率明显减少，给临床防治NSAID类药物相关的消化性溃疡提供了新思路。
COX概念及COX-2特异性抑制剂罗非昔布
20世纪90年代，随着环氧化酶两种异构体的发现和COX概念形成，昔布类药物作为COX-2特异性抑制剂应运而生，在减少NSAID类药物胃肠毒性方面起到了里程碑作用。吴东海教授首先阐述了COX-2特异性抑制剂的理论基础，由于COX-2酶与炎症、疼痛、发热有关，而COX-1酶则有胃肠黏膜保护、血小板活化作用。既往的传统NSAID类药物通过抑制COX-2来消除炎症，并达到缓解疼痛的作用，而同时也通过抑制COX-1，使得保护性前列腺素(PG)分泌减少，导致消化性溃疡的产生。而昔布类药物在化学结构上(图1)，仅有与COX-2亲水侧结合的基团，没有与COX-1上120位精氨酸结合的羟基末端，因此，可以特异性抑制COX-2，对COX-1影响较小,使提高胃肠安全性成为可能。
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罗非昔布的临床疗效及胃肠安全性——大样本临床试验结果
黄公怡教授着重介绍了昔布类药物在骨关节炎中的应用，认为应用昔布类药物在骨关节炎治疗的目标主要为缓解疼痛、减轻功能障碍和消除炎症反应(渗出、水肿等)。其中缓解患者疼痛对提高患者生活质量有重要意义，并指出罗非昔布在导致骨关节炎患者平地行走痛、胃/十二指肠溃疡累计发生数(≥3 mm)方面远远小于布洛芬。黄公怡教授在罗非昔布(万络)应用于骨关节炎和背部疼痛的临床研究发现，罗非昔布25 mg与高剂量布洛芬、双氯芬酸 50 mg，在缓解平地行走痛、夜间痛和晨僵疗效相似，且都与安慰剂差异显著。在罗非昔布25 mg与对乙酰氨基酚4000 mg、塞来昔布200 mg治疗骨关节炎的比较研究中，6周后平地行走痛缓解相同，而罗非昔布25 mg在缓解夜间痛和晨僵方面效果最好，病人对治疗反应的总体评估罗非昔布也较其他为好。邱贵兴教授则对罗非昔布在外科手术后的止痛效果及安全性进行研究，在全膝关节置换(TKA)围手术期罗非昔布有效性和安全性评价的试验中，将罗非昔布 25 mg/d 与安慰剂进行了术前疼痛评分、术中及术后失血量的研究，结果显示，TKA围手术期(术前3天)罗非昔布可缓解疼痛，且对围手术期失血量和术后国际标准化比值(INR)无影响。罗非昔布与萘普生在关节置换术后镇痛对照研究显示，万络对中～重度术后疼痛有强效镇痛作用；罗非昔布与塞来昔布脊柱融合术后镇痛效果比较结果显示，控制术后疼痛罗非昔布优于塞来昔布。
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关于罗非昔布治疗类风湿性关节炎的研究方面，余步云教授介绍了国际上正在进行的几项大型研究，研究结果表明，病人从安慰剂转为罗非昔布治疗后，症状获得显著改善，在剂量上，25 mg罗非昔布被认为是治疗类风湿关节炎的适合剂量，与50 mg罗非昔布与萘普生(500 mg每天2次)疗效相似，但总体耐受性较好，胃肠道损害等不良反应明显减少。
关于罗非昔布的胃肠安全性与会的多位专家都提到了著名的VIGOR试验，这一研究对8000多例类风湿关节炎患者进行了长期服用罗非昔布的胃肠安全性临床研究，结果发现，万络较萘普生发生临床上消化道不良事件的相对危险度减少54%(P<0.001), 严重上消化道不良事件相对危险度减少57%(P= 0.005),
全消化道出血相对危险度减少62%(P < 0.001，图2)，而在与安慰剂组的对照试验表明，罗非昔布抗炎及缓解疼痛等疗效与非选择性NSAID类药物相当。
图2
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VIGOR试验胃肠研究终点
罗非昔布的良好疗效和胃肠道高安全性得到了各位专家的一致肯定。
罗非昔布对心血管和肾脏的影响
VIGOR试验中出现的药物不良反应结果显示，罗非昔布引起心血管事件(心肌梗死，不稳定型心绞痛，心脏性猝死，一过性缺血发作及缺血性卒中)的发生率显著高于萘普生(P=0.002)。因此，人们曾担心罗非昔布会增加心血管不良事件的危险性。戚文航教授着重纠正了其中的一些不正确的理解。戚教授指出，首先，VIGOR研究所设定的观察终点是上消化道不良反应事件，心血管事件并非观察的终点；其次，入选试验的患者中有4%的患者原有心血管病史，且未服用阿司匹林预防；再者，试验中罗非昔布采用最大剂量持续用药，并不符合昔布类药物的用药疗程。更具说服力的是，在以后进行以心血管事件为一级终点的各项试验中，昔布类药物与安慰剂和非萘普生类NSAID药物相比，均无增加心血管事件风险。萘普生抑制血小板凝集的作用和阿司匹林相似。
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顾勇教授就罗非昔布的肾脏安全性问题作了系统的阐述。理论上认为，肾皮质和髓质分泌的PGE2，具有降低Na+的再吸收，增加水钠排泄的作用。NSAID和昔布类药物均通过抑制COX-2,使PGE2的生成减少，因此有导致水钠潴留，形成外周水肿，升高血压的可能。在对罗非昔布、塞来昔布、对乙酰氨基酚对肾脏安全性的试验中观察了不同组别患者14天血压变化和水肿相关事件的发生情况，结果显示，罗非昔布、对乙酰氨基酚和塞来昔布临床耐受良好、在治疗组中不良反应包括高血压和水肿均未发现显著性差异。董怡教授总结指出，罗非昔布在心肾方面的不良反应与传统NSAID相似 (并与同安慰剂相同)。因此，在临床实践中应该更重视昔布类药物在治疗骨关节炎方面的疗效和胃肠安全性的特点。
COX理论前景展望
近年来，随着人们对环氧化酶了解的不断深入，许多传统的概念也在不断更新。陈顺乐教授着重介绍了COX概念和COX-2抑制剂的研究进展。既往认为COX-2是调节酶，主要参与病理过程。最近认为它也有生理功能，催化生理性PGs的形成，可以保护胃肠黏膜，促进溃疡愈合；有调控生长发育的功能，并对肾脏有生理作用。而组织修复中起着生理性作用的COX-1作为管家酶早已被公认，但最近研究表明它在特定的部位也具有诱导酶的作用，参与炎症反应。相信随着基础研究的进一步深入，COX理论会有更全面的发展。
本次研讨会主席陈顺乐教授对这种多学科共同参与的研讨会组织形式给予充分肯定,认为这种形式的研讨会不仅有利于对昔布类药物临床价值作出公正、权威、全面的评价，而且，有利于促进相关临床科室的医师对昔布类药物的了解，对昔布类药物的临床应用将起重要指导作用。, 百拇医药(陈盛整理陈顺乐审校)
来自京、沪、粤三地的风湿病、骨科、消化病、心血管病和肾病专家们,就昔布类药物的临床应用现状及前景进行了深入讨论。本次会议由上海“医学空间” (Medcyber)协办。
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从NSAID类药物的胃肠毒性谈起
自阿司匹林上市算起，非类固醇类抗炎药(NSAID)应用于临床已有百年历史。60年代以来，有100多种NSAID类药物问世。目前全世界每天有超过3000万人应用NSAID类药物。这类药物虽可有效缓解疼痛，但它所带来的胃肠道损害、肝脏损害、肾损害、过敏反应、血小板功能降低、神经系统损害等多种不良反应也越来越受到重视。据统计，目前有0.2～0.4%的患者死于NSAID的不良反应，尤以胃肠道的不良反应为突出，并由此带来巨大的额外医疗开支。戴克戎教授列举了NSAID类药物相关胃肠道疾病医疗费用的统计资料。以英国为例，与NSAID类药物相关的胃肠道疾病总的医疗费用约为每年2.51亿英镑；计算每天NSAID相关费用总和(使用NSAID类药物的药费+治疗相关的胃肠道疾病的药费)/每天NSAID类药物的药费而得到的医源性成本系数，竟达到1.97～8.41；服用NSAID同时合用胃黏膜保护剂患者的比例达到了21.6%。一项中国上海、台北、香港三地NSAID相关性胃肠道并发症的回顾性研究也发现，胃肠道并发症住院治疗与NSAID应用显著相关。
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萧树东教授强调，NSAID类药物是引起消化性溃疡的三大主要病因(胃酸分泌过多、幽门螺杆菌感染及NSAID类药物使用)之一，且常引起多发性大溃疡，超过80%的病人无胃痛等症状，因此由于NSAID类药物引起的患病率和死亡率均较高，特别是使用NSAID类药物的前3个月危险性尤其显著。对1985～1994年12个研究的荟萃分析表明，不同NSAID类药物均有胃肠毒性作用，且和剂量有关。同时，最新的研究还表明幽门螺杆菌(Hp)感染将促进溃疡的发生，使用NSAID类药物前进行Hp根治治疗可使消化性溃疡的发生率明显减少，给临床防治NSAID类药物相关的消化性溃疡提供了新思路。
COX概念及COX-2特异性抑制剂罗非昔布
20世纪90年代，随着环氧化酶两种异构体的发现和COX概念形成，昔布类药物作为COX-2特异性抑制剂应运而生，在减少NSAID类药物胃肠毒性方面起到了里程碑作用。吴东海教授首先阐述了COX-2特异性抑制剂的理论基础，由于COX-2酶与炎症、疼痛、发热有关，而COX-1酶则有胃肠黏膜保护、血小板活化作用。既往的传统NSAID类药物通过抑制COX-2来消除炎症，并达到缓解疼痛的作用，而同时也通过抑制COX-1，使得保护性前列腺素(PG)分泌减少，导致消化性溃疡的产生。而昔布类药物在化学结构上(图1)，仅有与COX-2亲水侧结合的基团，没有与COX-1上120位精氨酸结合的羟基末端，因此，可以特异性抑制COX-2，对COX-1影响较小,使提高胃肠安全性成为可能。
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罗非昔布的临床疗效及胃肠安全性——大样本临床试验结果
黄公怡教授着重介绍了昔布类药物在骨关节炎中的应用，认为应用昔布类药物在骨关节炎治疗的目标主要为缓解疼痛、减轻功能障碍和消除炎症反应(渗出、水肿等)。其中缓解患者疼痛对提高患者生活质量有重要意义，并指出罗非昔布在导致骨关节炎患者平地行走痛、胃/十二指肠溃疡累计发生数(≥3 mm)方面远远小于布洛芬。黄公怡教授在罗非昔布(万络)应用于骨关节炎和背部疼痛的临床研究发现，罗非昔布25 mg与高剂量布洛芬、双氯芬酸 50 mg，在缓解平地行走痛、夜间痛和晨僵疗效相似，且都与安慰剂差异显著。在罗非昔布25 mg与对乙酰氨基酚4000 mg、塞来昔布200 mg治疗骨关节炎的比较研究中，6周后平地行走痛缓解相同，而罗非昔布25 mg在缓解夜间痛和晨僵方面效果最好，病人对治疗反应的总体评估罗非昔布也较其他为好。邱贵兴教授则对罗非昔布在外科手术后的止痛效果及安全性进行研究，在全膝关节置换(TKA)围手术期罗非昔布有效性和安全性评价的试验中，将罗非昔布 25 mg/d 与安慰剂进行了术前疼痛评分、术中及术后失血量的研究，结果显示，TKA围手术期(术前3天)罗非昔布可缓解疼痛，且对围手术期失血量和术后国际标准化比值(INR)无影响。罗非昔布与萘普生在关节置换术后镇痛对照研究显示，万络对中～重度术后疼痛有强效镇痛作用；罗非昔布与塞来昔布脊柱融合术后镇痛效果比较结果显示，控制术后疼痛罗非昔布优于塞来昔布。
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关于罗非昔布治疗类风湿性关节炎的研究方面，余步云教授介绍了国际上正在进行的几项大型研究，研究结果表明，病人从安慰剂转为罗非昔布治疗后，症状获得显著改善，在剂量上，25 mg罗非昔布被认为是治疗类风湿关节炎的适合剂量，与50 mg罗非昔布与萘普生(500 mg每天2次)疗效相似，但总体耐受性较好，胃肠道损害等不良反应明显减少。
关于罗非昔布的胃肠安全性与会的多位专家都提到了著名的VIGOR试验，这一研究对8000多例类风湿关节炎患者进行了长期服用罗非昔布的胃肠安全性临床研究，结果发现，万络较萘普生发生临床上消化道不良事件的相对危险度减少54%(P<0.001), 严重上消化道不良事件相对危险度减少57%(P= 0.005),
全消化道出血相对危险度减少62%(P < 0.001，图2)，而在与安慰剂组的对照试验表明，罗非昔布抗炎及缓解疼痛等疗效与非选择性NSAID类药物相当。
图2
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VIGOR试验胃肠研究终点
罗非昔布的良好疗效和胃肠道高安全性得到了各位专家的一致肯定。
罗非昔布对心血管和肾脏的影响
VIGOR试验中出现的药物不良反应结果显示，罗非昔布引起心血管事件(心肌梗死，不稳定型心绞痛，心脏性猝死，一过性缺血发作及缺血性卒中)的发生率显著高于萘普生(P=0.002)。因此，人们曾担心罗非昔布会增加心血管不良事件的危险性。戚文航教授着重纠正了其中的一些不正确的理解。戚教授指出，首先，VIGOR研究所设定的观察终点是上消化道不良反应事件，心血管事件并非观察的终点；其次，入选试验的患者中有4%的患者原有心血管病史，且未服用阿司匹林预防；再者，试验中罗非昔布采用最大剂量持续用药，并不符合昔布类药物的用药疗程。更具说服力的是，在以后进行以心血管事件为一级终点的各项试验中，昔布类药物与安慰剂和非萘普生类NSAID药物相比，均无增加心血管事件风险。萘普生抑制血小板凝集的作用和阿司匹林相似。
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顾勇教授就罗非昔布的肾脏安全性问题作了系统的阐述。理论上认为，肾皮质和髓质分泌的PGE2，具有降低Na+的再吸收，增加水钠排泄的作用。NSAID和昔布类药物均通过抑制COX-2,使PGE2的生成减少，因此有导致水钠潴留，形成外周水肿，升高血压的可能。在对罗非昔布、塞来昔布、对乙酰氨基酚对肾脏安全性的试验中观察了不同组别患者14天血压变化和水肿相关事件的发生情况，结果显示，罗非昔布、对乙酰氨基酚和塞来昔布临床耐受良好、在治疗组中不良反应包括高血压和水肿均未发现显著性差异。董怡教授总结指出，罗非昔布在心肾方面的不良反应与传统NSAID相似 (并与同安慰剂相同)。因此，在临床实践中应该更重视昔布类药物在治疗骨关节炎方面的疗效和胃肠安全性的特点。
COX理论前景展望
近年来，随着人们对环氧化酶了解的不断深入，许多传统的概念也在不断更新。陈顺乐教授着重介绍了COX概念和COX-2抑制剂的研究进展。既往认为COX-2是调节酶，主要参与病理过程。最近认为它也有生理功能，催化生理性PGs的形成，可以保护胃肠黏膜，促进溃疡愈合；有调控生长发育的功能，并对肾脏有生理作用。而组织修复中起着生理性作用的COX-1作为管家酶早已被公认，但最近研究表明它在特定的部位也具有诱导酶的作用，参与炎症反应。相信随着基础研究的进一步深入，COX理论会有更全面的发展。
本次研讨会主席陈顺乐教授对这种多学科共同参与的研讨会组织形式给予充分肯定,认为这种形式的研讨会不仅有利于对昔布类药物临床价值作出公正、权威、全面的评价，而且，有利于促进相关临床科室的医师对昔布类药物的了解，对昔布类药物的临床应用将起重要指导作用。, 百拇医药(陈盛整理陈顺乐审校)