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编号:159980
淋巴结肿大、发热、肝功能异常,自身免疫性肝炎?药物性肝损害?
http://www.100md.com 2002年4月11日 中国医学论坛表
     病历摘要

    患者女性,41岁,因淋巴结肿大3个月,伴发热、关节肿痛2个月于2001年11月15日入院。患者3个月前发现颈部多发淋巴结肿大,无压痛,当地医院淋巴结活检示“慢性淋巴结炎”,予抗炎治疗,期间淋巴结此消彼长。2个月来多关节疼痛,双腕及右手第5掌指关节肿胀。1个月来无诱因发热,高达40℃,伴寒战、咽痛。服扑热息痛(共用400片左右)退热。当地医院查“血白细胞(WBC) 17.2×10 9/L,中性(GR%) 81.4%, 谷丙转氨酶(ALT) 72 U/L,谷草转氨酶(AST) 89 U/L,碱性磷酸酶(AKP)149 U/L, 血沉(ESR) 116 mm/1小时末”。给予青霉素等治疗无效,遂来我院门诊。查“抗核抗体(ANA) 1∶320(+), 板层素型; C反应蛋白(CRP) 8.82 mg/dl(正常值0~0.25 mg/dl)”。

    既往史 1993年感双膝关节酸痛不适,诊为“风湿”,中药治疗后好转。无自然流产史。
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    体格检查 前胸、后颈部散在多个直径0.2 cm的充血性丘疹,双手沿血管走行方向可见色素沉着;右耳后、双侧颈前、颈后、左腹股沟可触及多个0.5 cm ~ 1.5 cm淋巴结,质硬,移动性差,无压痛;肝脾未触及;双手腕关节压痛,肌肉无压痛,四肢肌力正常。

    入院后查血WBC 8.56~30.94×10 9/L,GR%79.5~87.4%,血色素(Hb) 80~94 g/L, 血小板(Plt) 185~456×10 9/L;尿、便常规正常,24小时尿蛋白0.19 g,肾功能正常。肌酸激酶(CK) 15 U/L,肝功能:ALT 75 U/L,AKP 108 U/L,γ谷氨酰胺转移酶(GGT) 60 U/L,总胆红素(TBIL) 0.3 mg/dL,直接胆红素(DBIL) 0.1 mg/dL,白蛋白(ALB) 31 g/L。ESR 115 mm/1小时末,CRP 8 mg/dl, 蛋白电泳:γ球蛋白26%;血IgG 17.4 mg/dl(7~17 mg/dl),IgA 3.89 mg/dl(0.7~3.8 mg/dl)。ANA(+) 1∶80~1∶160 板层素型,抗dsDNA(-),抗线粒体抗体(AMA)弱阳性1:40-1:80,M2亚型(-),抗磷脂抗体(ACL)(+)。抗可溶性核抗原抗体(抗ENA抗体)、抗组蛋白抗体、抗Jo-1、狼疮抗凝物(LA)均阴性,补体正常。EB病毒IgG/VCA 1:40,IgM/VCA 1:10,血细菌培养多次阴性,心脏彩超(UCG)正常。胸片、全消化道造影、胸腹部CT均未见异常,骨髓像大致正常。颈部淋巴结活检为“反应性增生”。肝穿病理:肝小叶存在,肝细胞轻度肿胀,胞浆疏松,汇管区及肝窦内有少量中性白细胞及淋巴细胞浸润(见图)。
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    患者完善检查同时使用尼美舒利(普威)、吲哚美辛(消炎痛栓)等非类固醇抗炎药(NSAIDs)控制体温,2001年12月14日普威加量至300 mg/日时,体温正常,但同时诉中上腹疼痛。查体肝脏右肋下5 cm,质中,缘锐伴触痛。肝酶明显升高,AST 5103 U/L,乳酸脱氢酶(LD) 2469 U/L,ALT 1855 U/L,AKP 666 U/L,GGT 100 U/L,TBIL 3.2 mg/dL,DBIL 2.1 mg/dL,ALB 29 g/L。出凝血时间延长,D二聚体(D-Dimer)增高4.54 μg/dl。CRP 25.3 mg/dl。腹部B超见肝大,胆囊壁明显增厚,肝门区实质性结节,考虑为肿大淋巴结。停用普威、消炎痛栓等有可能致肝损害药物,自12月19日起予激素治疗(换算成泼尼松为40 mg 1天,140 mg 1天,90 mg 1天,以后予50 mg/d);12月25日予氨甲喋呤(MTX) 5 mg,以后予每周10 mg。患者一般情况好转,肝脏缩小,肝酶逐渐下降,出凝血时间恢复正常,肿大淋巴结消失。复查CRP 1.28 mg/dl。12月28日再次肝穿,病理见肝索拥挤,部分肝细胞肿胀,有点状坏死,窦内上皮细胞肿胀;部分肝窦扩张,肝细胞萎缩,未见明确汇管区。肌电图示上、下肢肌源性损害。肌活检病理见肌纤维大小不等,未见明显肌膜断裂及炎性细胞浸润。
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    肝穿刺病理,HE*150

    病例讨论

    周炜医师(风湿免疫科):患者为中年女性,急性起病,病程3月;发现淋巴结肿大、关节肿痛、高热、肌力下降,查体见充血性皮疹,双腕关节压痛;ANA阳性,为板层素型。入院后出现病情变化,肝酶急剧增高并伴肝区痛,肝肿大,出凝血时间延长,白蛋白下降。患者有发热、血WBC增高,关节炎、皮疹,诊断上需考虑“成人Still病",但必须除外其他系统性疾病。患者ANA阳性,但系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)、多发性肌炎均缺乏充分证据,目前尚不能诊断。患者ANA为板层素型,该抗体是一种抗核包膜抗体,抗原包括gp210、板层素等,其中一些抗体与自身免疫性肝病相关。患者按自身免疫性肝炎(AIH)诊断标准评分为10分,属于可能诊断。患者肝损害的原因有可能为原发病进展,药物为诱发或加重因素。

    李永哲医师(检验科):间接免疫荧光法检出的抗核抗体板层素型实质是抗核包膜蛋白的自身抗体。抗板层素抗体A/C与自身免疫性肝病如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、AIH和慢性活动性肝炎相关;抗板层素抗体B与SLE及抗磷脂抗体综合征(APS)相关;抗核孔复合物抗体中的抗gp210抗体对PBC有特异性;抗核板素β受体抗体(LBR) 在PBC中有1%阳性。文献报告抗板层素抗体可见于多种疾病,初步分析我院近期检出的38例抗板层素抗体阳性患者资料,9例PBC,4例PBC合并SS,8例原发SS,4例肝硬化,4例肝病(未明确诊断),3例SLE,2例肾炎,1例SS合并AIH,1例结节病,1例类风湿关节炎(RA),1例SS合并RA,其中32例有肝功能异常(占82%)。
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    秦树林医师(感染内科):患者为女性,多系统损害、多种自身抗体阳性,经激素及免疫抑制剂治疗后病情明显好转,故诊断首先考虑自身免疫性疾病。但对于长期不明原因发热的患者,也要考虑感染性疾病。不过此患者除发热、关节痛、淋巴结大外,无其他定位症状和体征,肺部CT及超声心动图检查均正常,未正规进行抗菌(包括抗结核)治疗,仅使用激素及免疫抑制剂治疗后好转,血沉明显降低,不支持普通细菌和结核感染。但病毒性感染,如EB病毒感染还是要考虑的。EB病毒可引起长期发热,淋巴结、肝脾肿大,以及肝功能损害,亦可导致免疫学异常,此患者有以上临床表现,且EB病毒IgM阳性,故应考虑本病。但患者淋巴结肿大在前,发热在后,外周血白细胞以中性粒细胞增多为主,未见异型淋巴细胞,这两点不太支持此诊断。总之,患者为免疫性疾病的可能性较大,可再复查EB病毒抗体进一步除外EB病毒感染。

    周道斌医师(血液内科):患者长期发热,淋巴结肿大,需怀疑淋巴瘤。但患者在未经治疗情况下,淋巴结可自行消失,淋巴结及两次肝穿病理均不支持淋巴瘤的诊断,目前无淋巴瘤证据。如患者在原发病得到适当治疗的基础上,淋巴结的大小及质地发生明显变化,应及时行淋巴结活检。患者D-dimer异常,考虑与患者肝损害后局部纤溶亢进回吸收入血有关,而不考虑为DIC。患者血色素偏低,为慢性病性贫血所致。
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    伍东升医师(消化内科) :药物性肝损害分为细胞毒性型、淤胆型和混合型三种,临床特点常常是AST升高> ALT升高,ALP升高,早期血嗜酸粒细胞增多,可出现凝血机制异常和低滴度的自身抗体,病理表现无特异性。诊断上,临床用药病史重要,患者在外院曾应用扑热息痛约400片(0.5 g/片),入院后也应用了大剂量NSAIDs,可导致药物性肝损害,但患者病程不能完全由药物性肝病来解释,考虑在自身免疫性肝病基础上并发药物性肝损害可能性大。AIH的临床特点是女性多见,对激素治疗有反应,常伴其它自身免疫性疾病,ANA、抗平滑肌抗体(SMA)或1型抗肝/肾微粒体抗体(LKM-1)阳性且在1:80以上,γ球蛋白增高,IgG升高1.5倍以上,AST/ALT增高,病理上无胆小管损伤、汇管区淋巴细胞浸润、肝细胞碎屑样坏死,并除外其它疾病引起的肝损伤。患者基本符合以上特点,考虑AIH诊断可能性大。

    赵岩医师(风湿免疫科):患者有自身抗体、多器官损伤,诊断以结缔组织病可能性最大,肝损害为患者最突出的表现,考虑为自身免疫性肝病,分型介于原发性胆汁性肝硬化与自身免疫性肝炎之间。患者病程中非特异性炎症反应过重,出现肌源性损害,疾病早期肝损害并非主要临床表现,是否可用自身免疫性肝病解释疾病全貌,尚有待讨论。不除外患者最初存在病毒感染,导致自身抗体产生,同时可解释肌肉病变。患者应长期随诊,自身免疫病的抗体会终身存在,病毒感染产生的抗体会消失。另外应强调NSAIDs的应用原则,注意剂量个体化、品种个体化,不主张联合使用。
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    周炜医师(风湿免疫科):一些自身抗体与一组临床表现相关,如抗合成酶抗体综合征。文献报告抗板层素抗体阳性患者47%ACL或LA阳性;15%为自身免疫性肝病;13%关节炎;9%有皮肤血管炎。上述表现此患者在病程中均出现,故推测是否有抗板层素抗体综合征或抗板层素抗体相关自身免疫性肝病的可能。但为明确是否存在抗板层素抗体相关疾病,需要进一步改进检测方法,并积累更多的临床资料。

    钱家鸣医师(消化内科):药物性肝损害也可出现抗体,这种现象见于慢性药物肝损害,其定义为大于6月。因此,此病人目前明确病程尚不够;再者,本病与自身免疫性肝病的鉴别点有:(1)停药后抗体应消失;(2)激素治疗反应仅对淤胆型效果好。因此患者为在自身免疫性肝病基础上发生了药物性肝损害,而非单纯性药物性肝炎。

    唐福林医师(风湿免疫科):自身抗体对疾病诊断具有重要意义,弥漫性结缔组织病常有特异性自身抗体,某些自身抗体是疾病特异性抗体。如抗dsDNA、抗Sm抗体对SLE具有诊断特异性,抗Scl-70是硬皮病的标记抗体;抗SSA和抗SSB抗体与干燥综合征相关。本例患者抗板层素抗体阳性,并不具有特异性,即抗板层素抗体不能作为某一疾病的标记抗体。因为抗板层素抗体在多种疾病中出现,或许抗板层素抗体与某些临床症状相关(如同抗合成酶抗体综合征一样)。更多的病例积累及大量的检测有待进行。本患者肝功能损害除考虑药物作用外,还应考虑有一原发性疾病。在诊断上首先考虑自身免疫性肝病,AIH可能性大。治疗上,患者应用激素及免疫抑制剂治疗后病情明显好转,可继续应用,注意密切监测病情变化。
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    出院后患者曾发热2周余,经抗感染治疗后症状缓解,复查肝功能及ESR,CRP正常。

    点评:免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和自身免疫性胆管炎(AIC)。但临床上有一些病例也较难明确归入上述疾病中的一种。

    本例患者存在肝脏基础病变,诊断考虑AIH或继发于结缔组织病的肝损害。患者ANA阳性,为板层素型。这种核型的ANA包含多种抗原成分,其中抗板层素抗体是否与关节炎、肝脏损害等一组临床表现相关尚待进一步研究。同其他自身免疫病一样,自身抗体的研究对加深自身免疫性肝病的认识有着十分重要的意义。如抗SSA和抗SSB抗体为干燥综合征特异性抗体,而AMA-M2亚型是PBS特异抗体,提示两种疾病虽然可能出现相似的肝脏病理改变,但其免疫病理过程很可能不同。因此改进自身抗体的检测方法并进行大样本的临床观察才可能提高我们对自身免疫性肝病的诊断与治疗水平。异常的自身免疫反应是造成此患者肝损害的原因,故予以泼尼松及氨甲喋呤治疗。

    田欣伦 周炜, 百拇医药