肝豆状核变性
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2002年5月4日
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肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，由于铜在体内过度蓄积，损害肝、脑等器官而致病。以不同程度的肝细胞损害、脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着环(K-F环)为其临床特征。
病因及发病机理
铜是人体所必需的微量元素之一。许多重要的酶都有铜离子参与合成，铜缺乏会造成疾病；但如果机体内铜含量过多时，高浓度的铜会使细胞受损和坏死、导致脏器功能损伤，其中尤以肝、脑、角膜、肾等处的损害为明显。
人体内铜的稳定是由肠道吸收和胆汁排出两者之间的动态平衡维持的。肝脏是进行铜代谢的主要器官。铜离子经肠粘膜吸收后进入肝脏合成铜蓝蛋白并分泌入胆汁，当这种机制发生缺陷时，铜自胆汁中排出锐减，因而大量铜贮积在肝细胞中，最终导致肝功能异常和肝硬化。同时血液中非铜蓝蛋白铜含量增高，致使在脑、肾、肌肉和眼等组织中大量沉积而出现各系统被累及的相应症状，以及铜由尿中排出增加。
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病 理
肝脏 体积缩小，外表及切面可见大小不等的结节，镜下示肝细胞变性、坏死及萎缩，淋巴细胞浸润，胆小管增多，结缔组织增生等坏死性肝硬化改变。 (如图)
脑 以纹状体的壳核和苍白球受损最重，并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统的各个部分。壳核和苍白球的体积缩小，软化及空腔形成。病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶制裁细胞大量增生、体积增大，严重者可见继发性脱髓鞘反应。
角膜 在其后弹力层的内皮上有棕黄或绿褐色素颗粒沉积，称K-F环。
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临床表现
患儿肝脏内铜的贮积在婴儿期即已开始，但很少有6岁以前出现临床症状。且其发病年龄和临床症状变化较大。主要症状为：
一、肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状：食欲不振、呕吐、黄疸、浮肿、腹水等，成人患者可追索到"肝炎"病史。肝脏肿大，质较硬而有触痛，肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。
患儿在12岁以后逐渐出现其他器官功能受损的症状：
二、神经系统症状：常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。
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三、角膜色素环(K-F环)：角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于7岁之后可见。
四、肾脏损害：因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。
五、溶血：可与其它症状同时存在或单独发生，由于铜向血液内释放过多损伤红细胞而发生溶血。
六、其它：骨质疏松、骨骼变形、病理性骨折等。
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实验室检查
(一) 血清铜蓝蛋白测定 正常人为200mg~400mg/L(或为0.25~0.49 O.D)；患儿通常低于200mg/L(
(二)24小时尿铜排出量测定 正常人患儿明显增高，常达100~1000ug/24小时。
(三) 细胞含铜量测定 正常人约为20ug/g(干重)，患儿可高达200~3000ug/g。
诊断及鉴别诊断
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本病是可治性的，治疗开始愈早，预后愈好，但由于本病的早期症状常较隐匿，容易延误诊断。因此，对有本病家庭史、原因不明的肝病、溶血性贫血、肾脏病变或精神神经症状的患儿，都要考虑本病的可能性，采取必要的实验室检查。
对具有典型症状和K-F环、血清铜蓝蛋白低下的患儿即可作出本病诊断。
本病须与震颤麻痹、舞蹈病、扭转痉挛、手足徐动症及肝性脑病等相鉴别。后者临床表现可与肝豆状核变性相似，但发病年龄较晚，伴原发肝病，无家族史铜代谢障碍的相应表现。
治 疗
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治疗原则：减少铜的摄入；增加铜的排出。
一、低铜饮食：每日食物中含铜量不应大于1mg，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜和坚果等含铜量高的食物。
二、铜络合剂
(一)D-青霉胺 是目前最常用的药物，应长期服用，每日20～30mg/kg，分3～4次于饭前半小时口服。用前先作青霉素过敏试验，副作用可有发热、皮疹、关节疼痛、白细胞和血小板减少、蛋白尿、视神经炎等。长期治疗也可诱发自身免疫性疾病，如免疫复合体肾炎、红斑狼疮等。应并服VitB620mg，3/d。
(二)三乙基四胺 0.2～0.4g，3/d，对青霉胺有不良反应时可改服本药，长期应用可致铁缺乏。
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(三)二巯基丙醇(BAL) 2.5～5mg/kg，肌注，1～2次/d，10d一疗程。副作用有发热、皮疹、恶心、呕吐、粘膜烧灼感、注射局部硬结等，不宜久用。也可用二巯基丙酸钠，2.5～5mg/kg，以5%浓度的溶液肌注，1～2次/d，10次一疗程，或二巯基丁二酸钠，每次1～2g(成人)，配成5%浓度溶液缓慢静注，10次一疗程。后两药作用与BAL相似，驱酮作用较BAL强，副作用较小。以上三种药物可间歇交替使用。
三、锌剂 口服锌剂可促进肠粘膜细胞分泌金属硫因，与铜离子结合后减少肠铜吸引。 常用者为硫酸锌，毒性较低，可长期服用。餐前半小时服200mg，3/d，并可根据血浆锌浓度不超过30.6μmol/L加以调整，与D青霉胺合用时，两者至少相距2h服用，以防锌离子在肠道内被D青霉胺络合。
四、对症治疗
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(一)保肝治疗。多种维生素，能量合剂等。
(二)针对锥体外系症状，可选用安坦2mg，3/d或东莨菪硷，0.2mg，3/d，口服。
(三)如有溶血发作时，可用肾上腺皮质激素或血浆替换疗法。
五、肝移植术 对本病所致的急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患儿经上述各种治疗无效者可考虑进行肝移植。
本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良。, http://www.100md.com