胰岛素抵抗是心血管疾病的重要危险因子
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糖尿病的发病率在全球范围内急剧增加。今年3月17日在美国心脏病学会(ACC)第51届年会上，美国糖尿病学会(ADA)主席Bose谈到，美国已有1600万糖尿病患者。而来自5月4日在北京召开的国际糖尿病联盟西太地区第5届会议上的数据，中国的糖尿病患者人数已接近4000万。糖尿病患者中95%以上为2型糖尿病，已成为继高血压之后的世界第二大慢性病。
2型糖尿病主要是由胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)和胰岛β细胞功能损害所致。其合并症心脑血管疾病是该病致死的主要原因。因此，在2型糖尿病和并发症患者中，降低胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性，是治疗、预防和延缓并发症进程的关键。
胰岛素抵抗
所谓胰岛素抵抗(IR)是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常。表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖摄取减少及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。机体为了调节血糖在正常水平，代偿性分泌过多的胰岛素，形成高胰岛素血症，从而引起机体一系列病理生理变化，最终导致多种代谢疾病的发生和发展。
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胰岛素抵抗综合征
胰岛素抵抗综合征(IRS)是指一组共同具有IR的代谢性疾病。包括中心性肥胖、糖代谢异常、2型糖尿病、脂代谢紊乱(高甘油三酯血症和/或HDL降低)、高血压、微量白蛋白尿、冠心病等。WHO 1999年对IRS的工作定义如图1所示。
图1
代谢综合征 -WHO 1999
图2
胰岛素抵抗与心血管疾病的代谢综合征
图3
糖尿病增加了心脏病死亡的风险
图4
罗格列酮恢复对自身胰岛素敏感性的作用
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图5
罗格列酮持续降低血糖作用
图6
可持续增加HDL水平
胰岛素抵抗是
心血管疾病的重要危险因子
研究发现，在胰岛素抵抗综合征中占有核心地位的是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗存在于胰岛素抵抗综合征的各成分中。2型糖尿病人中92%以上都存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗综合征中的几种成分诸如高血压、血脂紊乱、肥胖等通常在糖尿病前期就存在，并且在确诊为2型糖尿病时，已有50%患有心血管疾病。研究提示，多种心血管危险因素经常在有胰岛素抵抗综合征的2型糖尿病患者中同时存在，提示胰岛素抵抗是其他综合征成分的重要基础。因此，IR不仅是2型糖尿病的主要病因，也是导致脂质代谢异常、高血压、冠心病等发生的重要危险因子。
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胰岛素抵抗引起心血管病变除了通过增加传统危险因素(如高血压、血脂紊乱、糖尿病、肥胖等)和非传统危险因素(如：PAI-1增高、微量蛋白尿等)外，其本身也是心血管病变的独立危险因素。
胰岛素抵抗与高血压
来自一项流行病学调查报告表明，在高血压患者中，胰岛素抵抗发生率为58.0%。当高血压患者同时合并有葡萄糖耐量减低(IGT)或2型糖尿病、血脂异常时，其胰岛素抵抗发生率高达95.2%。高血压发生胰岛素抵抗的几率明显高于普通人群。
目前认为，IR和高胰岛素血症引起血压增高的机制主要有下列几个方面：增加肾脏对钠的重吸收，使血容量增加；使交感神经系统兴奋性增加，去甲肾上腺素分泌增多；刺激血管平滑肌细胞增殖，促进动脉粥样硬化(AS)；抑制体内前列腺素的合成，使血管对加压素的反应增加；使血管平滑肌细胞内的游离钙增加，血管收缩；激活内皮细胞中的蛋白激酶C，增加内皮细胞合成内皮素、血管紧张素转换酶等缩血管物质。
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胰岛素抵抗与脂质代谢异常
IR是导致脂代谢紊乱的中心环节。IR引起脂质代谢异常包括：高甘油三酯(TG)血症、高的极低密度脂蛋白(VLDL)和低的高密度脂蛋白(HDL)血症。其主要机制是：1、IR时，胰岛素抑制游离脂肪酸(FFA)生成作用下降，使血中FFA增多，进入肝脏的FFA也增多，使肝脏合成及释放VLDL、TG均增多；2、IR时，脂蛋白脂酶活性下降，使VLDL、TG清除率下降；3、HDL水平下降的主要原因可能与载脂蛋白A-I向 VLDL的转移以及HDL与VLDL的交换有关。
胰岛素抵抗与动脉粥样硬化
IR导致动脉硬化进展的机制非常复杂，有多种危险因子的参与可能的机制有：1、IR造成血管内皮细胞功能紊乱，使血管弹性降低——丧失胰岛素介导的扩血管作用( FFA升高也会损害扩血管作用)；细胞黏附增加；PAI-1增加，纤溶活性下降，促进血栓形成。2、IR使钙慢通道开放，细胞内钙增加，小动脉对缩血管物质的反应性增强。3、血管通透性增加，发生微量白蛋白尿，诱导动脉壁平滑肌细胞增生和变性。4、IR引起的脂代谢紊乱是冠心病的重要危险因素。
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有关IR与IRS中各成分之间的确切关系还有待于进一步阐明。分析IR对心血管危险性的影响，应该将IRS中多种危险因素综合一起考虑，2型糖尿病心血管合并症往往是IRS多重相互作用的结果。
2型糖尿病治疗应重视对
心血管危险因素的控制
流行病学研究显示：2型糖尿病患者中75%的人死于大血管病变。英国大型临床试验(UKPDS)表明，单纯的血糖控制并未降低心血管并发症的死亡率，这表明当前治疗策略的失败。对代谢综合征病因的重视是减少糖尿病患者心血管疾病发病率和死亡率的关键。因此，在治疗中应该充分考虑到在代谢综合征中的心血管危险因素，改善代谢综合征的基本病理生理变化，即IR。对IR的干预，是有效防止和延缓心血管危险因素的发生、发展、降低其发病率和病死率的关键。
罗格列酮在2型糖尿病治疗中的地位
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罗格列酮有别于其他类口服降糖药。它主要激活脂肪组织的PPARγ，通过减少血浆游离脂肪酸降低肝脏和肌肉的IR而发挥作用。因此，它不仅能够改善血糖控制，也能够降低心血管危险因素。主要作用包括：通过改善胰岛素抵抗可降低血糖、改善血脂和内皮功能紊乱、减少血管平滑肌增生及降低PAI-1水平等。同时，它通过增加胰岛素敏感性来减少机体对胰岛素的需要量，还可通过降低甘油三酯、游离脂肪酸的脂毒性和葡萄糖对β细胞的糖毒性，对β细胞产生直接和间接保护作用。
罗格列酮对脂质的作用主要包括：升高HDL(HDL2大量升高，HDL3轻度升高)；使LDL从小而致密、能引起动脉粥样变化的颗粒转变为大而轻的颗粒；TC：HDL 比值得以改善或保持不变；降低游离脂肪酸。
罗格列酮还可通过降低炎症性动脉粥样硬化过程中的多种指标如炎性标志物：CRP、sVCAM和炎性细胞因子IL-6、TNFα以及MCP-1和MMP-9，来降低动脉粥样硬化和冠心病的风险。CRP是冠心病的重要危险因素和心肌梗死、不稳定心绞痛预后不良的预报指标，也是发生2型糖尿病的危险因素。
研究推测，罗格列酮通过改善胰岛素抵抗可减少30%心血管疾病的危险。由此认为，罗格列酮可作为治疗以胰岛素抵抗为主要病理生理特征的2型糖尿病、减轻胰岛素抵抗和保护β细胞功能的一线用药和联合用药中的基础用药。在本届糖尿病联盟西太区(IDF WPR)会议上制订的糖尿病治疗指南中，将罗格列酮定为肥胖2型糖尿病患者的一线用药和2型糖尿病合并胰岛素抵抗综合征的早期使用一线用药。
(北京人民医院心内科 胡大一教授审校), 百拇医药