慢性乙型肝炎治疗现状及展望
2002年2月24日至3月1日在泰国曼谷召开的世界胃肠病学大会上，共有近200篇与肝病有关的论文在大会上交流，涉及病毒性肝炎文章100余篇，覆盖抗病毒治疗、发病机制等各个方面。本文结合此次会议内容和有关的最新研究结果，对慢性乙型肝炎治疗进展进行综述，供从事病毒性肝炎治疗工作的同道参考。
目前，全世界有约4亿慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者，亚洲和非洲HBsAg携带率为8%～15%。在中国HBsAg携带率达9.75%，慢性乙型肝炎病人约为3000万，其中10%～20%可发展为肝硬化，1%～5%可演变为肝癌。携带HBV的母亲可以垂直传播给婴儿，婴儿时期感染HBV者，90%以上成为慢性HBsAg携带者。最近一项研究显示，5年间慢性乙型肝炎病人肝硬化发生率为12%～20%，代偿性肝硬化发展成失代偿性肝硬化者为20%～23%，发展成肝癌者为6%～15%。在中国慢性乙型肝炎病人中，约25%～40%最终将死于肝硬化或合并肝癌，男性HBV感染者最终死于相关肝病的危险为50%，女性为15%。
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治疗现状
目前，慢性乙型肝炎的治疗主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗，其中抗病毒治疗是最主要和关键的治疗措施。抗HBV药物有干扰素、核苷类似物(nucleosideanalogues)和免疫调节剂。
干扰素
自1992年α-干扰素(INF-α)被批准用于病毒性肝炎治疗以来，大量治疗实践证明，其治疗病毒性肝炎疗效确切。INF-α治疗慢性乙型肝炎的疗效与治疗剂量及疗程有关。治疗结束后即刻(近期)疗效(HBVDNA及HBeAg阴转)为30%～50%。而停药后1年(远期)疗效，约为20%～40%。INF-α治疗HBsAg阴转率较低，一般在10%以下。治疗慢性乙型肝炎的多中心研究表明，应用INF-α治疗慢性乙型肝炎病人4个月，30%～40%病人HBVDNA下降，ALT恢复正常，15%～20%病人HBeAg转阴，并出现抗HBe血清转换。对15项治疗慢性乙型肝炎随机对照研究的荟萃分析表明，治疗组HBsAg、HBeAg和HBVDNA阴转率分别为7.8%、33%和37%，而对照组分别为1.8%、12%和17%。女性病人、无肝硬化、肝脏病变明显活动(ALT明显升高，肝脏炎症、坏死病变明显者)及HBVDNA滴度低者疗效好；而血清HBVDNA水平高(>200pg/ml)、母婴传播、前C区变异病毒株感染、肝硬化失代偿以及合并其它病毒(如HIV、HCV、HDV等)感染者疗效差。
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核苷类似物
核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。用于治疗慢性乙肝的核苷类似物主要有以下几种：
1.拉米夫定(lamivudine)
近年来人们对拉米夫定治疗慢性乙型肝炎作了大量的临床研究。拉米夫定治疗1年的临床研究结果显示，口服拉米夫定100mg/d，服药2～4周后，血清HBVDNA水平明显下降，HBVDNA阴转率可达90%；1年时，HBVDNA持续阴转率为80%。ALT持续复常率为60%,但HBeAg阴转率约为20%～25%。HBeAg血清转换率(血清HBeAg阴转，抗HBe阳转)为15%～20%。治疗1年时肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦减轻。但过早停药，多数病人复发。目前有人认为，出现HBeAg血清转换后，常可获得持久疗效，停用拉米夫定后不复发，可以作为拉米夫定停药的指征。因此建议，用拉米夫定治疗至病人出现HBeAg血清转换，继续用药6个月后复查，仍保持HBeAg血清转换者可以停药，停药后继续观察1年。临床研究发现，病人治疗前血清ALT升高程度与HBeAg血清转换率密切相关。病人治疗前血清ALT愈高(ALT≥2～5倍正常值上限)，拉米夫定治疗的效果愈好。因此，应选择治疗前血清ALT升高的慢性乙肝病人接受拉米夫定治疗。
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长期(一般在9个月以上)应用拉米夫定治疗后，HBVDNA多聚酶C区可出现YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸)变异，引起对拉米夫定的耐药，HBV又重新复制，病人病情可以复发。但多数病人仅有HBVDNA重新转阳和ALT重新升高，一般均低于治疗前水平。继续用拉米夫定治疗仍能有效，可出现HBeAg血清转换，肝组织学检查亦有改善，但须密切观察。当病人血清ALT≥5倍正常值上限，并出现食欲不振、恶心、呕吐等肝炎症状加重，或发生黄疸或肝功能失代偿改变时，不宜轻易停药(据2001年拉米夫定临床应用专家共识)，应积极应用保肝治疗并密切观察病情变化。拉米夫定治疗不良反应很轻，与安慰剂组无显著差异。无心、脑、肝、肾等重要脏器毒性和骨髓抑制、亦无血清胰酶和肌酶升高的现象。
2.泛昔洛韦(fanciclovir)
国外一组多中心随机对照研究显示，泛昔洛韦125～500mg,每日3次，治疗结束后(疗程16周)，HBVDNA阴转率为70%，ALT恢复正常，但HBeAg阴转率较低。停药后血清HBVDNA又恢复至治疗前水平。亦有人报告，泛昔洛韦抗HBV作用较拉米夫定弱。香港学者报告，一组应用拉米夫定和泛昔洛韦治疗慢性乙型肝炎的疗效对比研究显示，治疗12周末，拉米夫定治疗组HBVDNA阴转率为78%，而泛昔洛韦组仅为8%。
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3.阿地福韦(adefovir)
在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，研究者应用阿地福韦30mg，每日1次，治疗53例慢性乙型肝炎病人，疗程为12周。67%病人血清HBVDNA阴转，ALT亦有明显下降。27%病人HBcAg阴转，20%出现HBeAg血清转换。阿地福韦的不良反应轻，但剂量超过30mg/d时，可引起肾毒性，值得引起注意。推荐剂量为10mg/d。
4.恩他卡韦(entacavir)
为环氧羟炭脱氧鸟苷。在体外HBVDNA转染的HepG2细胞的药物抗HBV的研究中，其作用强于现有的抗HBV的核苷类似物。动物实验显示，HBVDNA可持续转阴，并可减少肝癌的发生。目前正在进行治疗慢性乙型肝炎的前期临床试验，初步结果证明，该药具有较强的抗HBV作用，亦可治疗对拉米夫定耐药的慢性乙肝病人，不良反应很轻。
, 百拇医药 免疫调节剂
免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫。免疫调节剂可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，清除HBV。大量研究证明，慢性乙肝存在免疫功能低下，尤其是对HBV的特异性免疫功能降低和免疫耐受以及免疫调节功能异常，使人体内不能清除HBV。因此，在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中，应用有效的免疫调节剂，对提高人体的免疫功能十分重要。目前，用于治疗慢性乙肝的免疫调节剂有胸腺肽、胸腺素α1、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸、HBV特异性转移因子和中医中药等。
治疗展望
联合治疗
针对不同的抗HBV的靶位和机制进行药物联合治疗。如干扰素和拉米夫定联合治疗，可以采取序贯、交替应用等形式，减少病毒耐药的发生，降低费用，提高疗效，值得深入研究。此外，抗病毒药与免疫调节剂联合应用，具有很好的前景，目前免疫调节剂或免疫增强剂尚有待开发。
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抗病毒药物的肝脏靶向治疗
将能够特异性被肝脏摄取的物质与抗病毒药物结合(鳌合)，使最小剂量的药物在肝脏达到治疗浓度，减少药物用量，降低全身反应及费用。
反义策略
可应用与HBVDNA和RNA互补的反义分子(antisense)或核酶(ribozyme)，终止HBVDNA或RNA的转录和翻译过程而阻断病毒复制成熟。反义治疗的优势是高度选择性，并可以设计多位点互补分子而减少耐药性的发生。但目前反义治疗的主要障碍是，反义分子在体内被核酶迅速降解而达不到治疗目的。需要开发有效的给药途经和方式。
治疗性疫苗
治疗性疫苗被认为是抗病毒治疗的一个重要方向，已有研究者进行了探索。其中DNA疫苗和HLA限制的识别HBc表位的细胞毒T淋巴细胞疫苗能够活化细胞和体液免疫应答。在转基因鼠中，这种治疗性疫苗能够打破免疫耐受，但人体研究尚待开展., 百拇医药
目前，全世界有约4亿慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者，亚洲和非洲HBsAg携带率为8%～15%。在中国HBsAg携带率达9.75%，慢性乙型肝炎病人约为3000万，其中10%～20%可发展为肝硬化，1%～5%可演变为肝癌。携带HBV的母亲可以垂直传播给婴儿，婴儿时期感染HBV者，90%以上成为慢性HBsAg携带者。最近一项研究显示，5年间慢性乙型肝炎病人肝硬化发生率为12%～20%，代偿性肝硬化发展成失代偿性肝硬化者为20%～23%，发展成肝癌者为6%～15%。在中国慢性乙型肝炎病人中，约25%～40%最终将死于肝硬化或合并肝癌，男性HBV感染者最终死于相关肝病的危险为50%，女性为15%。
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治疗现状
目前，慢性乙型肝炎的治疗主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗，其中抗病毒治疗是最主要和关键的治疗措施。抗HBV药物有干扰素、核苷类似物(nucleosideanalogues)和免疫调节剂。
干扰素
自1992年α-干扰素(INF-α)被批准用于病毒性肝炎治疗以来，大量治疗实践证明，其治疗病毒性肝炎疗效确切。INF-α治疗慢性乙型肝炎的疗效与治疗剂量及疗程有关。治疗结束后即刻(近期)疗效(HBVDNA及HBeAg阴转)为30%～50%。而停药后1年(远期)疗效，约为20%～40%。INF-α治疗HBsAg阴转率较低，一般在10%以下。治疗慢性乙型肝炎的多中心研究表明，应用INF-α治疗慢性乙型肝炎病人4个月，30%～40%病人HBVDNA下降，ALT恢复正常，15%～20%病人HBeAg转阴，并出现抗HBe血清转换。对15项治疗慢性乙型肝炎随机对照研究的荟萃分析表明，治疗组HBsAg、HBeAg和HBVDNA阴转率分别为7.8%、33%和37%，而对照组分别为1.8%、12%和17%。女性病人、无肝硬化、肝脏病变明显活动(ALT明显升高，肝脏炎症、坏死病变明显者)及HBVDNA滴度低者疗效好；而血清HBVDNA水平高(>200pg/ml)、母婴传播、前C区变异病毒株感染、肝硬化失代偿以及合并其它病毒(如HIV、HCV、HDV等)感染者疗效差。
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核苷类似物
核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。用于治疗慢性乙肝的核苷类似物主要有以下几种：
1.拉米夫定(lamivudine)
近年来人们对拉米夫定治疗慢性乙型肝炎作了大量的临床研究。拉米夫定治疗1年的临床研究结果显示，口服拉米夫定100mg/d，服药2～4周后，血清HBVDNA水平明显下降，HBVDNA阴转率可达90%；1年时，HBVDNA持续阴转率为80%。ALT持续复常率为60%,但HBeAg阴转率约为20%～25%。HBeAg血清转换率(血清HBeAg阴转，抗HBe阳转)为15%～20%。治疗1年时肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦减轻。但过早停药，多数病人复发。目前有人认为，出现HBeAg血清转换后，常可获得持久疗效，停用拉米夫定后不复发，可以作为拉米夫定停药的指征。因此建议，用拉米夫定治疗至病人出现HBeAg血清转换，继续用药6个月后复查，仍保持HBeAg血清转换者可以停药，停药后继续观察1年。临床研究发现，病人治疗前血清ALT升高程度与HBeAg血清转换率密切相关。病人治疗前血清ALT愈高(ALT≥2～5倍正常值上限)，拉米夫定治疗的效果愈好。因此，应选择治疗前血清ALT升高的慢性乙肝病人接受拉米夫定治疗。
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长期(一般在9个月以上)应用拉米夫定治疗后，HBVDNA多聚酶C区可出现YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸)变异，引起对拉米夫定的耐药，HBV又重新复制，病人病情可以复发。但多数病人仅有HBVDNA重新转阳和ALT重新升高，一般均低于治疗前水平。继续用拉米夫定治疗仍能有效，可出现HBeAg血清转换，肝组织学检查亦有改善，但须密切观察。当病人血清ALT≥5倍正常值上限，并出现食欲不振、恶心、呕吐等肝炎症状加重，或发生黄疸或肝功能失代偿改变时，不宜轻易停药(据2001年拉米夫定临床应用专家共识)，应积极应用保肝治疗并密切观察病情变化。拉米夫定治疗不良反应很轻，与安慰剂组无显著差异。无心、脑、肝、肾等重要脏器毒性和骨髓抑制、亦无血清胰酶和肌酶升高的现象。
2.泛昔洛韦(fanciclovir)
国外一组多中心随机对照研究显示，泛昔洛韦125～500mg,每日3次，治疗结束后(疗程16周)，HBVDNA阴转率为70%，ALT恢复正常，但HBeAg阴转率较低。停药后血清HBVDNA又恢复至治疗前水平。亦有人报告，泛昔洛韦抗HBV作用较拉米夫定弱。香港学者报告，一组应用拉米夫定和泛昔洛韦治疗慢性乙型肝炎的疗效对比研究显示，治疗12周末，拉米夫定治疗组HBVDNA阴转率为78%，而泛昔洛韦组仅为8%。
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3.阿地福韦(adefovir)
在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，研究者应用阿地福韦30mg，每日1次，治疗53例慢性乙型肝炎病人，疗程为12周。67%病人血清HBVDNA阴转，ALT亦有明显下降。27%病人HBcAg阴转，20%出现HBeAg血清转换。阿地福韦的不良反应轻，但剂量超过30mg/d时，可引起肾毒性，值得引起注意。推荐剂量为10mg/d。
4.恩他卡韦(entacavir)
为环氧羟炭脱氧鸟苷。在体外HBVDNA转染的HepG2细胞的药物抗HBV的研究中，其作用强于现有的抗HBV的核苷类似物。动物实验显示，HBVDNA可持续转阴，并可减少肝癌的发生。目前正在进行治疗慢性乙型肝炎的前期临床试验，初步结果证明，该药具有较强的抗HBV作用，亦可治疗对拉米夫定耐药的慢性乙肝病人，不良反应很轻。
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免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫。免疫调节剂可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，清除HBV。大量研究证明，慢性乙肝存在免疫功能低下，尤其是对HBV的特异性免疫功能降低和免疫耐受以及免疫调节功能异常，使人体内不能清除HBV。因此，在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中，应用有效的免疫调节剂，对提高人体的免疫功能十分重要。目前，用于治疗慢性乙肝的免疫调节剂有胸腺肽、胸腺素α1、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸、HBV特异性转移因子和中医中药等。
治疗展望
联合治疗
针对不同的抗HBV的靶位和机制进行药物联合治疗。如干扰素和拉米夫定联合治疗，可以采取序贯、交替应用等形式，减少病毒耐药的发生，降低费用，提高疗效，值得深入研究。此外，抗病毒药与免疫调节剂联合应用，具有很好的前景，目前免疫调节剂或免疫增强剂尚有待开发。
, 百拇医药
抗病毒药物的肝脏靶向治疗
将能够特异性被肝脏摄取的物质与抗病毒药物结合(鳌合)，使最小剂量的药物在肝脏达到治疗浓度，减少药物用量，降低全身反应及费用。
反义策略
可应用与HBVDNA和RNA互补的反义分子(antisense)或核酶(ribozyme)，终止HBVDNA或RNA的转录和翻译过程而阻断病毒复制成熟。反义治疗的优势是高度选择性，并可以设计多位点互补分子而减少耐药性的发生。但目前反义治疗的主要障碍是，反义分子在体内被核酶迅速降解而达不到治疗目的。需要开发有效的给药途经和方式。
治疗性疫苗
治疗性疫苗被认为是抗病毒治疗的一个重要方向，已有研究者进行了探索。其中DNA疫苗和HLA限制的识别HBc表位的细胞毒T淋巴细胞疫苗能够活化细胞和体液免疫应答。在转基因鼠中，这种治疗性疫苗能够打破免疫耐受，但人体研究尚待开展., 百拇医药