激素替代疗法对乳腺组织的影响(之三)
 |
激素替代疗法(HRT)可缓解及治疗由于绝经雌激素缺乏造成的潮热、出汗、情绪低落等症状，预防骨质疏松的发生。传统的HRT包括单纯雌激素治疗(ERT，用于子宫切除的妇女)和雌孕激素联合使用(HRT，用于有子宫的妇女)。HRT在长期使用时，对乳腺和子宫内膜有刺激作用，增加了乳腺癌和子宫内膜癌的风险，这是许多医师和患者对HRT顾虑的主要原因之一。随着HRT的不断完善和规范使用，雌孕激素联合使用的妇女发生内膜癌的风险接近非使用HRT的普通人群，但患乳腺癌的风险并无降低。近50年HRT的临床实践仍未得出HRT和乳腺癌的关系的统一结论，对乳腺癌的顾虑仍是目前HRT使用的主要障碍。现将目前HRT和乳腺的相关问题综述如下。
一、 HRT对乳腺疼痛的影响
乳腺痛发生于70%的绝经前妇女和10%的绝经后妇女中，是乳腺门诊的主要就诊原因，绝经前妇女每月经周期中如乳腺胀痛超过7天，则需要治疗。在HRT治疗前即有乳腺痛的妇女接受HRT后，乳腺痛发生的比率明显高于对照组。
, 百拇医药
二、HRT对X线乳腺密度的影响
乳腺密度和乳腺组织的上皮细胞和基质增生相关。和乳腺密度明确相关的因素有：年龄、绝经状态、产次、身高和体重。可能的相关因素：种族、营养、锻炼、饮酒和家族史。既往研究显示，初潮年龄早的女性乳腺密度高，乳腺密度在黄体期及HRT治疗中增高。乳腺密度增加是乳腺癌的独立危险因素，比值比(Odds Ratio,OR)范围2.0～6.0，在乳腺癌患者中约30%的患者乳腺密度增高。(Boyd et al. Cancer Epid Biomarkers Prev 1998;7:1133)。下表为HRT中乳腺密度的变化：
研究
用药人数
密度增加人数%
Stomper,1990
, 百拇医药
Berkowitz,1990
Laya,1995**
Erel,1996
Mcnicholas,1994
Persson,1997*
Persson,1997**
Marugg,1997
Greendale,1999*,**
Lunstrm,1999**
Ozdemir,2001*
Lunstrm,2001**
, 百拇医药
50
30
41
108
33
35
102
70
307
102
118
158
24
, 百拇医药 17
71
11
27
10
28
14
16-24
30-33
34
40
*周期性使用孕激素，**连续使用孕激素
乳腺X线照相检查是50岁以上妇女发现并诊断乳腺癌的最好方法，HRT增加了乳腺密度，降低了乳腺癌早期诊断的敏感性。
, http://www.100md.com
三、 HRT对乳腺癌发生及转归的影响
1.HRT的用药时间对乳腺癌的发生的影响
乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤，也是妇女癌症死亡的首位原因，在全球范围内，乳腺癌的发病率逐年增加。研究证实，雌激素可刺激乳腺细胞增殖，长期HRT可能轻微增加乳腺癌的风险，乳腺激素因素协作组对51个不同的研究的资料进行荟萃分析。结果显示妇女绝经延迟1年，乳腺癌的风险增加2.8%，HRT每使用1年，乳腺癌风险增加2.3%， 目前正在使用HRT或近期内使用过(停药1～4年内)HRT 5年以上的妇女，其患乳腺癌的风险增加为35%，即相对危险RR为1.35(95%CI 1.21～1.49)。停止使用HRT 5年后，患乳腺癌的风险与不用HRT的妇女的风险相当(Lancet 1997;350:1047-59)。
2.HRT的用药方式对乳腺癌的发生的影响
, 百拇医药 目前研究显示，HRT的用药方式对乳腺癌的发生的风险也有影响。Santen (Santen et al. JCEM 2001;86:16-23)的研究如下图：
作者
单纯雌激素
用药时间
雌+孕激素
用药时间
RR
人年
RR
人年
Schairer et al
, 百拇医药
1.2
10.3
1.4
3.6
Ross et al
0.93
>10
1.79
>10
Colditz et al
1.1
>10
1.58
, 百拇医药
>10
Magnussen et al
2.7
>10
2.95
>10
Newcomb et al
0.81
>5
1.06
>5
Person的研究显示，雌孕激素联合使用1～6年，乳腺癌发生的RR为1.4，6年以上RR为1.7；单纯雌激素使用1～6年RR为1.0；6年以上RR为1.1(Person et al. Cancer Causes and Control,1999)，说明孕激素的使用增加了乳腺上皮细胞增生，可能增加了乳腺癌的风险。然而对于子宫完整的妇女，加用孕激素的目的是防止子宫内膜癌的发生。因此雌孕激素联合使用是目前HRT中最常用的方法。
, http://www.100md.com
3.HRT对乳腺癌转归的影响
Fowble等对照研究了485名绝经后妇女发生乳腺癌的情况，其中141名妇女接受平均5年的HRT，344名妇女未接受HRT，HRT组肿瘤<2cm的比率77%(非HRT组66%，P=0.02)，局部手术切除率62%(非HRT组49%，P=0.01)，远处转移率6%(非HRT组10%，P=0.01)，生存率92%(非HRT组86%，P=0.07)(Fowble. JCO 1999，17:1680-8)。Willis等研究422373名绝经后妇女，其中1469名妇女死于乳腺癌，以未用过HRT的妇女RR为1.0，曾经使用过HRT的妇女死亡的RR为0.84(CI 0.75～0.94)(Willis et al. Br Cancer 1996)。Colditz等的妇女对照研究显示，过去使用HRT者死亡的RR 0.8(CI 0.6～1.07)，目前使用HRT的RR 1.14(CI 0.85～1.51)，目前使用HRT 5年以上的RR为1.45(CI 1.01～2.09)。
, 百拇医药
研究显示，HRT中发生乳腺癌的临床特点与非HRT组相比，乳腺癌发生的年龄偏小，乳腺癌期别早，转移少，细胞分化良好，雌激素受体阳性率高，预后良好。
四、利维爱对乳腺组织的影响
利维爱(Livial，7-甲基异炔诺酮，tibolone)是人工合成组织特异性甾体。利维爱本身的激素活性较弱，它的主要作用来源于其3个活性较大的代谢产物，其中两个代谢产物3α-OH和3β-OH与雌激素受体具有亲和力，而另一代谢产物Δ4异构体与孕激素及雄激素受体具有亲和力。临床研究显示，利维爱对缓解绝经症状、骨代谢和阴道上皮呈现雌激素样作用，而且能有效的改善情绪和性欲。至于利维爱的安全性方面，临床及基础研究表明，利维爱不刺激子宫内膜，使用时不需加用孕激素保护子宫内膜，阴道出血率明显低于传统的HRT所造成的阴道出血率，且对乳腺的作用与雌激素不同，本文重点讨论利维爱对乳腺组织的影响。
1.利维爱的动物及体外研究
, 百拇医药
动物模型及人体细胞培养的研究显示，利维爱对雌酮硫酸酯酶有抑制作用，可强烈抑制雌酮硫酸酯在激素依赖性MCF-7和T47D乳腺癌细胞中向雌酮的转换，并抑制17β羟基脱氢酶1的活性，从而降低了乳腺组织中雌二醇水平。同时利维爱可显著减低乳腺癌细胞bcl-2的表达，从而促进乳腺癌细胞凋亡；并抑制二甲基苯并蒽(DMBA)诱导的大鼠乳腺癌的发生(Compel et al. Gynecol Endocrinol 1997)。
2.利维爱对乳腺胀痛的影响
大量的研究表明，利维爱是一种副作用少、较为安全的HRT药物，它独特的药物结构和作用机制使得它在乳腺上的安全性优于雌激素药物。一项持续时间2年，共有437名绝经后妇女参加的利维爱(2.5mg/天)和诺更宁(2mg 17β雌二醇+1mg醋酸炔诺酮/天)临床研究显示，利维爱组218人，阴道出血和乳房胀痛的发生率分别为9%和20%，明显低于诺更宁组(219人)的17%和54%，两组由于不良反应退出研究的比率分别为15.6%和25.1%(Hammar et al. Br J Obstet Gynaecol 1998)，说明利维爱和传统的HRT不同。
, http://www.100md.com
3.利维爱对乳腺X线密度的影响
此外大量研究表明，利维爱对乳腺X线密度也没有影响。2002年在《美国妇产科杂志》上发表的一项有240名50岁以上妇女参加的研究中，比较传统的HRT和利维爱治疗一年后对乳房X线图像密度的影响。结果显示，利维爱组发生乳腺密度增加的比率为2.0%，而传统HRT 组发生的比率为46.0%(Lundstrm et al., Am J Obstet Gynecol 2002)(见下图)。而乳腺X线密度是最常用的检查乳腺癌的方法。因此，使用利维爱的患者就大大减少了由于乳腺密度增加而导致的无法正确检查出患有乳腺癌的可能性。
P< 0.001利维爱对传统HRT
(Am J Obstect ＆ Gynecol April 2002; 717-722)
当然，目前利维爱和乳腺癌的前瞻性研究仍在进行中，尚未推荐利维爱用于乳腺癌患者，但大量的研究显示，利维爱对乳腺的影响和传统的HRT不同。, 百拇医药(杨欣)