希罗达在乳腺癌治疗中的临床应用
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希罗达(Xeloda,Capecitabine)是口服氟尿嘧啶类药，能选择性地作用于肿瘤细胞，具有高效、方便、副作用小等优点。临床上主要用于蒽环类、紫杉醇耐药的转移性乳腺癌化疗和转移性结直肠癌的一线化疗。
作用机制
希罗达经小肠吸收后，其作用主要通过三重酶活化反应完成。第一步，在肝内经羧酸酯酶水解，产生5’-DFCR；第二步，通过肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨酶生成5’-DFUR，第三步由5’-DFUR经胸苷磷酸化酶(TP)催化生成5-Fu，从而具有细胞毒活性。由于TP活性在多数实体瘤中均高于正常组织，尤其是对于化疗不敏感的乏氧区活性更高，所以希罗达具有独特的抗肿瘤作用以及对正常组织毒性较小的高选择性。一项研究证实了希罗达的肿瘤选择性。研究纳入了19例结直肠癌患者，在肿瘤切除前给予希罗达1250 mg/m2一天两次，持续5～7天口服。结果给予希罗达后肿瘤组织内5-Fu浓度是邻近正常组织的3倍，是血浆内浓度的21倍(图1)。
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图1 各组织中平均5-Fu浓度比值-口服希罗达与静脉注射5-Fu比较
临床应用
希罗达经体内代谢后最终活性产物是5-Fu。5-Fu持续静脉给药能增加疗效，口服希罗达能有效模拟5-Fu持续静脉滴注的作用效果，用药形式为口服，较静脉用药更便捷，并发症少。同时由于其高选择性的作用机制，在最大治疗剂量时仍能耐受良好。研究还发现在增殖活性高的乳腺癌中，TP的活性较高。可见希罗达在肿瘤尤其是乳腺癌治疗中具有明显优势。
FDA批准希罗达用于进展期乳腺癌的化疗，包括一些对蒽环类或紫杉醇类药物耐药的病例。其对蒽环类耐药的乳腺癌有效率为36%，与CMF方案相比，疗效分别为30%和16%。对蒽环类和紫杉醇类耐药者，有效率为20%～29%。
对于经典方案治疗无效的转移性乳腺癌患者，希罗达单药治疗有效率可达18%～26%，生存期约为一年。两项II期随机试验结果表明希罗达在转移性乳腺癌一线和二线治疗中发挥重要作用，有效率为30%～36%。Blum等的一项多中心II期临床试验对163例泰素2疗程以上治疗无效的转移性乳腺癌患者口服希罗达治疗，用法为希罗达1250 mg/m2 每日两次，口服14天，21天为一疗程，根据肿瘤缓解情况决定用药疗程。结果显示总有效率为22%，其中CR为1.8%，SD为43.2%,中位生存期为12.6月。
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在法国、美国进行的试验结果亦证实对紫杉醇类药物治疗无效或耐药的乳腺癌希罗达单药疗效达24.6%。管忠震等报告在中国进行的希罗达对晚期乳腺癌二线治疗的结果，有效率为37.31%，其中CR占5.97%。
由于希罗达对转移性乳腺癌患者单药治疗疗效高，安全性好，骨髓抑制发生率低，加之另有研究发现许多化疗药物包括紫杉醇类、诺维本、健择以及环磷酰胺等使肿瘤细胞中TP活性上调，且随剂量增加和时间推移而增强，有潜在的协同作用，从而提出了希罗达与这些化疗药物联合应用以提高疗效的观点。此外，不同的联合用药方案有可能替代持续输注5-Fu，亦有可能发展为全口服联合用药。这使得希罗达联合用药化疗成为研究的热点之一。
已研究的希罗达联合治疗方案包括：
1.希罗达+多西紫杉醇和紫杉醇。
2.希罗达+长春瑞宾。
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3.希罗达+环磷酰胺/表阿霉素(CEX)。
4.希罗达+多西紫杉醇/表阿霉素(TEX)。
5.希罗达+生物制剂Herceptin和血管内皮生长因子抗体Avastin。
6.希罗达+其他口服细胞毒药物。
● 希罗达+紫杉类药物
Sawada研究显示希罗达与多西紫杉醇对MX-1乳腺癌移植鼠模型的协同抗肿瘤活性高于两药单独使用时的活性。而5-Fu和多西紫杉醇联合使用的抗肿瘤效果并不优于单用多西紫杉醇。因此认为希罗达和多西紫杉醇对转移性乳腺癌有很强的协同治疗效应机制为：1两者分别对转移性乳腺癌有很强的治疗作用；2两药作用机理不同，其主要毒性也互不交叉；3临床前期研究显示两药协同抗肿瘤活性是由肿瘤组织内多西紫杉醇介导的TP活性进一步上调所致。
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希罗达+多西紫杉醇联合用药的I/II期试验正在加拿大进行中。12例经蒽环类治疗无效的转移性乳腺癌患者接受希罗达900 mg/m2一天两次口服，第1～14天，间隔7天，联合每周多西紫杉醇30 mg/m2的治疗。目前评估的11例患者中6例有客观疗效，2例为完全缓解。中性粒细胞减少是最常见的不良反应，所有病人均发生，除1例为4级不良反应以外均为轻度(1级)。最常见的3级不良反应(>10%)包括乏力(5例)和指甲毒性(4例)，这是多西紫杉醇常见的毒性反应。
I 期研究显示，希罗达+多西紫杉醇联合用药有两种治疗方案是可行的(以21天为一治疗周期)：
(1)75 mg/m2多西紫杉醇(第1天)和1250 mg/m2希罗达一天两次(第1～14天)
(2)100 mg/m2多西紫杉醇(第1天)和825 mg/m2希罗达一天两次(第1～14天)
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另有一项在瑞典和西班牙12个中心进行的II期研究显示希罗达和紫杉醇对蒽环类治疗无效的转移性乳腺癌疗效显著。治疗方案为21天为一治疗周期，口服希罗达1000 mg/m2，一天两次，第1～14天，加静注紫杉醇175 mg/m2，第1天。71例可评估患者中，客观有效者44例(62%)，其中16例(23%)为完全缓解，28例(39%)为部分缓解。疾病进展时间平均为8.6月。安全性评估显示患者对联合用药耐受良好，大部分毒副作用为轻到中度。最常见的副作用是皮肤病变手足综合征(45%)，仅10%为3级(无4级副作用)。
目前一项国际性III期随机试验比较希罗达/多西紫杉醇合用和多西紫杉醇单用对经蒽环类治疗无效的转移性乳腺癌患者的疗效。该试验允许紫杉醇治疗过的病例入组。511例患者随机分组，接受以3周为一周期的治疗，即第1～14天口服希罗达1250 mg/m2一天两次，第1天静注多西紫杉醇75 mg/m2(n=255),或者第1天用多西紫杉醇100 mg/m2(n=256)。治疗6周后，如病人有完全或部分缓解或病情稳定，则继续接受治疗，直到疾病进展或出现严重的毒副作用为止。
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根据WHO标准评估的结果显示，联合治疗组病人有效率明显高于单药组(42%和30%，P=0.006)；两组病情稳定的患者比例相似(38%和44%)；中位缓解时间为7.2月和6.9月；疾病进展时间6.1月和4.2月(P=0.0001)；平均生存期为14.5月和11.5月(P=0.0126)(图2)。由于联合用药组患者接受的多西紫杉醇剂量小于单药组，两组间生存率的差异只能归功于希罗达。
图2 希罗达+多西紫杉醇：总生存率
联合用药组最常见的毒副反应包括腹泻、口炎和皮肤病变即手足综合征，均为氟尿嘧啶和紫杉醇类静脉制剂的特征性副作用。两组的副作用大部分为轻到中度。一部分病人因不良反应减量治疗后仍为有效。
可见与单用多西紫杉醇相比，希罗达联合多西紫杉醇可明显提高有效率，延长疾病进展时间和改善总生存率，在治疗剂量内安全性好，其毒副作用适当处理或暂停治疗后可缓解，必要时可以减少药物剂量。对于蒽环类治疗无效的转移性乳腺癌，与单用多西紫杉醇相比，联合应用希罗达是首选的也是唯一能改善预后的化疗药物组合。
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● 希罗达+长春瑞宾
I期研究评估希罗达和长春瑞宾联合治疗的可行性和安全性。40例曾治疗过的转移性乳腺癌患者接受21天为一治疗周期的方案，希罗达500～1250 mg/m2,一天两次，第1～14天；长春瑞宾12.5～22.5 mg/m2，静注,第1天和第3天。
患者接受9个不同水平的治疗剂量，288个治疗周期后仍未达到最大耐受剂量，安全性方面3/4级不良反应少见。对33例患者进行疗效评估，16例(48%)为客观有效，其中15例(45%)为部分缓解，另有8例(24%)病情稳定。
● 希罗达+CEX
对未接受过其他治疗的局部晚期乳腺癌/炎性乳腺癌采用21天为一周期的希罗达+CEX方案治疗6个周期：环磷酰胺600 mg/m2第1天，表阿霉素100 mg/m2第1天、希罗达750 mg～1200 mg/m2一天两次，第1～14天。结果所有患者均有临床疗效，中性粒细胞减少是仅有的4级不良反应，恶心和口炎是最常见的3级不良反应。
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● 希罗达+TEX
已有一项希罗达+TEX方案的I期试验结果显示23例转移性乳腺癌患者中91%有客观疗效(21/23)，中性粒细胞减少症是主要的剂量限制毒副作用，非血液系统的副作用非常少见。推荐方案为21天为一治疗周期，希罗达985 mg/m2一天两次，第1～14天；多西紫杉醇静注75 mg/m2，第1天；表阿霉素静注75 mg/m2,第1天。一项在意大利进行的II期研究显示该方案的客观缓解率为95%。
● 希罗达+Herceptin
一项在德国进行的试验对18例经蒽环类和紫杉类治疗过的HER2+转移性乳腺癌患者进行21天为一周期的治疗，标准剂量的Herceptin每周一次+希罗达1125 mg/m2一天两次，第1～14天。其中13例患者客观有效(47%)，中位缓解时间为10个月，副作用少。
多项临床试验正在研究希罗达联合其他药物对转移性乳腺癌的疗效，包括每周的紫杉醇和多西紫杉醇，长春瑞宾(包括不同方案的3项研究)，多西紫杉醇/表阿霉素在未经治疗晚期乳腺癌患者中的应用，环磷酰胺/表阿霉素的新辅助治疗(EORTC试验)以及伊达比星和环磷酰胺的全口服化疗方案。
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希罗达作为辅助治疗的研究也在计划中。CALGB试验预计入选720例年龄大于65岁的高危险性、淋巴结阴性的乳腺癌患者，随机分组接受6个治疗周期的希罗达间断方案或标准辅助治疗。研究的主要终点是5年的无复发生存率；次要终点包括总生存期和生活质量。另外还将评估治疗的依从性和耐受性，以及治疗预后和生化指标的关系。
目前希罗达的推荐用量单药为每天2500 mg/m2，多为一日两次餐后口服，连用14天，21天为一疗程。联合用药的推荐用量随不同方案而改变。
希罗达的副作用主要为手足综合征、腹泻、乏力、口腔炎、胃肠道反应、骨髓抑制等，安全性好，骨髓抑制发生率低，脱发少见。大部分不良反应为轻到中度，通过剂量调整可以控制，同时疗效维持不变。
希罗达在乳腺癌治疗中的应用在国内开展不久就显示出了其显著的优越性，我们期待更多的临床应用研究和随访资料以进一步证实其在乳腺癌治疗中的疗效。, http://www.100md.com(张家新沈镇宙)