2001年拉米夫定临床应用专家共识
实践证明，拉米夫定的问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程。“2000年拉米夫定临床应用指导意见”对帮助临床医师正确应用拉米夫定起了重要作用。随着时间延长，临床应用病例数增多，积累的经验也越来越丰富。在综合国内外文献基础上，结合我国临床实践经验，拉米夫定临床应用专家指导小组召开定期会议，进行了广泛、深入的讨论并达成“2001年拉米夫定临床应用专家共识”，作为对“2000年指导意见”的补充，供我国临床医师参考。
拉米夫定的适应证及使用方法
有乙型肝炎病毒活动性复制的慢性乙型肝炎病人，年龄大于12岁，体重≥35kg者；每次0.1g， 口服，每日1次。
疗效评价
1、疗效评价指标分为：
生物化学指标——ALT。如伴有总胆红素等生化指标异常者可进行相应指标的评价。
, http://www.100md.com
病毒学核酸(HBV DNA)测定——HBV DNA根据各医院实际情况选择合适的检测方法(治疗前、后最好在同一实验室检测，以期达到较好的可比性)，包括PCR酶免疫定量、PCR荧光定量(实时定量PCR)法、核酸杂交定量法或定性法、bDNA(支链DNA)法。
血清乙型肝炎标志物指标—— HBsAg、抗HBs、HBeAg、 抗HBe、抗HBc。
病理学指标——提倡有条件的医院可按“2000年病毒性肝炎防治方案制定的标准，并参照Knodell的HAI指数，对治疗前、后的肝脏炎症活动度和纤维化分级分期进行评价。
2、疗效评价标准(疗程结束时评价以下指标)：
生物化学应答——完全应答为ALT复常；无应答为未达上述标准 (以上评价标准应排除降酶药的作用和其他引起ALT升高的原因)。
, 百拇医药
病毒学应答——完全应答按HBV DNA各检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为HBV DNA<105拷贝/ml为完全应答；部分应答为未达完全应答标准但定量下降大于2个对数级；无应答为未达上述标准。
血清免疫学应答——完全应答为HBeAg/抗HBe血清转换(应排除前C区变异的患者)；部分应答为HBeAg阴转但未出现抗HBe；无应答为未达上述标准。
3、综合疗效评价：
完全应答为疗程结束时，生物化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答者；部分应答指标介于完全应答和无应答之间者；无应答为疗程结束时，生物化学、病毒学和血清免疫学应答指标均为无应答者。HBeAg阴性(伴活跃HBV DNA复制)的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学疗效评价，但应进行生物化学和病毒学指标的疗效评价。
疗 程
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疗程至少1年
1、治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年后综合疗效达到完全应答者，建议继续用药6个月，期间每3个月复查1次ALT、HBV DNA、HBeAg和抗-HBe；仍完全应答者可停药观察。
2、治疗前HBeAg阳性者治疗1年后达到部分应答者，建议继续用药直至达到完全应答后，再继续用药6个月，期间每3个月复查1次ALT、HBV DNA、HBeAg和抗HBe；仍持续完全应答者可停药观察。
3、治疗前HBeAg阳性者治疗1年时仍无应答者，可停药观察，或改用其他有效的抗病毒治疗。
4、治疗前HBeAg阴性(伴活跃HBV DNA复制)的慢性乙型肝炎患者，有治疗应答者疗程至少2年；对于完成1年治疗仍无应答者可改或加用其他有效治疗方案。
治疗过程中和疗程结束后的随访
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1、疗程中的随访：
拉米夫定治疗过程中应定期进行随访，观察项目主要包括：
(1)肝功能：ALT、AST、胆红素、白蛋白，开始每月1次，随改善情况而延长检查时期；
(2)血清乙型肝炎病毒标志物：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA，每3个月1次；
(3)根据病情需要检查血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标；
(4)肝组织学：有条件单位治疗前和治疗后各进行1次；
(5)观察临床表现和不良反应。
2、治疗结束后随访：
无论有否治疗应答，患者在结束治疗后均应随访。停药后，继续随访6～12个月，停药后1个月及以后每隔3～6个月复查ALT、AST、HBeAg，抗HBe、HBV DNA以及观察临床表现、不良反应等。
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影响疗效因素
治疗前ALT水平是影响拉米夫定疗效的一个重要因素。一般认为，治疗前ALT升高的患者疗效显著。对于治疗前ALT水平正常者，如肝活检证实，有确定的肝组织学变性、坏死和炎症反应或病程中曾有过反复ALT升高者，以及有乙型肝炎肝硬化、肝癌家族史者，建议予以治疗，使用拉米夫定可能有效，应作进一步研究。
治疗过程中及停药后ALT升高的处理
1、治疗过程中ALT升高处理：
原则上应分析ALT升高的各种具体原因，在动态观察ALT变化的同时，继续使用拉米夫定，并给予适当对症治疗。如ALT复常后再次出现上升，应认真查找原因，如有无合并其他病毒感染包括嗜肝性病毒和非嗜肝性病毒(柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等)、有无酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有无同时使用其他导致肝脏损害的药物、患者是否按规定定时服药、有无非正规用药、是否是疾病本身的波动或正在HBeAg血清转换期等，并作相应处理。排除上述原因，疗程6个月以上出现ALT升高者，应注意是否出现YMDD变异株，有条件的医院可进行HBV DNA定量检测和YMDD变异株检测。
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如ALT复升，可按下法处理：
(1)ALT< 5倍正常值上限(ULN)，HBV DNA低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，并密切观察病情，加强保肝治疗。
(2)治疗超过6个月，ALT< 5×ULN，但HBV DNA高于治疗前水平或持续不降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降，应停用拉米夫定或改用其他有效治疗。
(3)ALT≥5×ULN，或合并总胆红素等生化指标明显异常，出现肝脏失代偿迹象者，不宜轻易停药，应进行对症保肝治疗。
[肝脏失代偿迹象包括： 血清总胆红素>5 mg/dl(85.5 μmol/L)、血清白蛋白< 35 g/L、凝血酶原活动度< 60%(或较正常对照延长4秒)。肝脏明显失代偿的临床表现：明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、 自发性腹膜炎、黄疸(进行性加深)、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。]
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2、停药后ALT升高：
临床研究表明，对于代偿期慢性乙型肝炎病人未达血清转换时停药，和安慰剂组相比，除ALT在拉米夫定组有所增加外，其余生物化学指标变化差异均无显著性，表明停药后ALT升高伴出现胆红素增加和(或)肝功能失代偿的比例，在治疗组和安慰剂组差异无显著性。
无论是否发生血清转换，停止治疗后都要进行6～12个月的随访。 随访期间部分患者可能出现ALT复升，大多数经一般治疗可自行恢复；少数HBV DNA明显增高者，可开始新一轮拉米夫定治疗或采用其他有效的抗病毒和对症支持治疗。
拉米夫定治疗期间出现
YMDD变异株的临床表现和处理
文献报道，未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中可检测到YMDD变异株。这种自然存在的YMDD变异株的流行病学、与野生株的比例关系、致病性等均有待于进一步阐明。拉米夫定治疗6～9个月以上少部分患者可能出现YMDD变异株，并随治疗时间延长发生率逐渐增高，治疗1年时为15%。一般认为，YMDD变异株复制活力的程度较野生株低，停用拉米夫定后野生株会很快恢复为优势株。一般情况下，病人未达到血清转换停用拉米夫定3～4个月后，YMDD变异株逐渐下降，野生株病毒复制恢复。一般来说，YMDD变异株致病性不强。
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ALT轻度升高，临床表现较轻微，继续治疗大部分病人仍可获益。YMDD变异株导致的肝炎加重偶有报道，应引起临床的重视，加强对其临床表现及治疗的研究。
某些抗病毒药物可能抑制YMDD变异株复制，但需要进一步研究证实。对于使用拉米夫定后出现YMDD变异株，伴有ALT升高的患者可在以上处理方法的基础上，加用或改用其他抗病毒药物治疗。
联合用药
拉米夫定对HBV DNA复制有明显抑制作用，延长疗程可提高血清转换率，联合用药可能是今后治疗慢性乙型肝炎的一个方向。国外正在进行拉米夫定联合其他抗病毒药物治疗的研究，如长效干扰素、阿德福韦、恩替卡韦等，但尚无定论。在这方面需有组织地、进行设计严密、联合不同药物的临床研究，以期作出确切的评价。
摘自《中华肝脏病杂志》2002，10(2)∶157, http://www.100md.com
拉米夫定的适应证及使用方法
有乙型肝炎病毒活动性复制的慢性乙型肝炎病人，年龄大于12岁，体重≥35kg者；每次0.1g， 口服，每日1次。
疗效评价
1、疗效评价指标分为：
生物化学指标——ALT。如伴有总胆红素等生化指标异常者可进行相应指标的评价。
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病毒学核酸(HBV DNA)测定——HBV DNA根据各医院实际情况选择合适的检测方法(治疗前、后最好在同一实验室检测，以期达到较好的可比性)，包括PCR酶免疫定量、PCR荧光定量(实时定量PCR)法、核酸杂交定量法或定性法、bDNA(支链DNA)法。
血清乙型肝炎标志物指标—— HBsAg、抗HBs、HBeAg、 抗HBe、抗HBc。
病理学指标——提倡有条件的医院可按“2000年病毒性肝炎防治方案制定的标准，并参照Knodell的HAI指数，对治疗前、后的肝脏炎症活动度和纤维化分级分期进行评价。
2、疗效评价标准(疗程结束时评价以下指标)：
生物化学应答——完全应答为ALT复常；无应答为未达上述标准 (以上评价标准应排除降酶药的作用和其他引起ALT升高的原因)。
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病毒学应答——完全应答按HBV DNA各检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为HBV DNA<105拷贝/ml为完全应答；部分应答为未达完全应答标准但定量下降大于2个对数级；无应答为未达上述标准。
血清免疫学应答——完全应答为HBeAg/抗HBe血清转换(应排除前C区变异的患者)；部分应答为HBeAg阴转但未出现抗HBe；无应答为未达上述标准。
3、综合疗效评价：
完全应答为疗程结束时，生物化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答者；部分应答指标介于完全应答和无应答之间者；无应答为疗程结束时，生物化学、病毒学和血清免疫学应答指标均为无应答者。HBeAg阴性(伴活跃HBV DNA复制)的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学疗效评价，但应进行生物化学和病毒学指标的疗效评价。
疗 程
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疗程至少1年
1、治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年后综合疗效达到完全应答者，建议继续用药6个月，期间每3个月复查1次ALT、HBV DNA、HBeAg和抗-HBe；仍完全应答者可停药观察。
2、治疗前HBeAg阳性者治疗1年后达到部分应答者，建议继续用药直至达到完全应答后，再继续用药6个月，期间每3个月复查1次ALT、HBV DNA、HBeAg和抗HBe；仍持续完全应答者可停药观察。
3、治疗前HBeAg阳性者治疗1年时仍无应答者，可停药观察，或改用其他有效的抗病毒治疗。
4、治疗前HBeAg阴性(伴活跃HBV DNA复制)的慢性乙型肝炎患者，有治疗应答者疗程至少2年；对于完成1年治疗仍无应答者可改或加用其他有效治疗方案。
治疗过程中和疗程结束后的随访
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1、疗程中的随访：
拉米夫定治疗过程中应定期进行随访，观察项目主要包括：
(1)肝功能：ALT、AST、胆红素、白蛋白，开始每月1次，随改善情况而延长检查时期；
(2)血清乙型肝炎病毒标志物：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA，每3个月1次；
(3)根据病情需要检查血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标；
(4)肝组织学：有条件单位治疗前和治疗后各进行1次；
(5)观察临床表现和不良反应。
2、治疗结束后随访：
无论有否治疗应答，患者在结束治疗后均应随访。停药后，继续随访6～12个月，停药后1个月及以后每隔3～6个月复查ALT、AST、HBeAg，抗HBe、HBV DNA以及观察临床表现、不良反应等。
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影响疗效因素
治疗前ALT水平是影响拉米夫定疗效的一个重要因素。一般认为，治疗前ALT升高的患者疗效显著。对于治疗前ALT水平正常者，如肝活检证实，有确定的肝组织学变性、坏死和炎症反应或病程中曾有过反复ALT升高者，以及有乙型肝炎肝硬化、肝癌家族史者，建议予以治疗，使用拉米夫定可能有效，应作进一步研究。
治疗过程中及停药后ALT升高的处理
1、治疗过程中ALT升高处理：
原则上应分析ALT升高的各种具体原因，在动态观察ALT变化的同时，继续使用拉米夫定，并给予适当对症治疗。如ALT复常后再次出现上升，应认真查找原因，如有无合并其他病毒感染包括嗜肝性病毒和非嗜肝性病毒(柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等)、有无酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有无同时使用其他导致肝脏损害的药物、患者是否按规定定时服药、有无非正规用药、是否是疾病本身的波动或正在HBeAg血清转换期等，并作相应处理。排除上述原因，疗程6个月以上出现ALT升高者，应注意是否出现YMDD变异株，有条件的医院可进行HBV DNA定量检测和YMDD变异株检测。
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如ALT复升，可按下法处理：
(1)ALT< 5倍正常值上限(ULN)，HBV DNA低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，并密切观察病情，加强保肝治疗。
(2)治疗超过6个月，ALT< 5×ULN，但HBV DNA高于治疗前水平或持续不降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降，应停用拉米夫定或改用其他有效治疗。
(3)ALT≥5×ULN，或合并总胆红素等生化指标明显异常，出现肝脏失代偿迹象者，不宜轻易停药，应进行对症保肝治疗。
[肝脏失代偿迹象包括： 血清总胆红素>5 mg/dl(85.5 μmol/L)、血清白蛋白< 35 g/L、凝血酶原活动度< 60%(或较正常对照延长4秒)。肝脏明显失代偿的临床表现：明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、 自发性腹膜炎、黄疸(进行性加深)、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。]
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2、停药后ALT升高：
临床研究表明，对于代偿期慢性乙型肝炎病人未达血清转换时停药，和安慰剂组相比，除ALT在拉米夫定组有所增加外，其余生物化学指标变化差异均无显著性，表明停药后ALT升高伴出现胆红素增加和(或)肝功能失代偿的比例，在治疗组和安慰剂组差异无显著性。
无论是否发生血清转换，停止治疗后都要进行6～12个月的随访。 随访期间部分患者可能出现ALT复升，大多数经一般治疗可自行恢复；少数HBV DNA明显增高者，可开始新一轮拉米夫定治疗或采用其他有效的抗病毒和对症支持治疗。
拉米夫定治疗期间出现
YMDD变异株的临床表现和处理
文献报道，未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中可检测到YMDD变异株。这种自然存在的YMDD变异株的流行病学、与野生株的比例关系、致病性等均有待于进一步阐明。拉米夫定治疗6～9个月以上少部分患者可能出现YMDD变异株，并随治疗时间延长发生率逐渐增高，治疗1年时为15%。一般认为，YMDD变异株复制活力的程度较野生株低，停用拉米夫定后野生株会很快恢复为优势株。一般情况下，病人未达到血清转换停用拉米夫定3～4个月后，YMDD变异株逐渐下降，野生株病毒复制恢复。一般来说，YMDD变异株致病性不强。
, 百拇医药
ALT轻度升高，临床表现较轻微，继续治疗大部分病人仍可获益。YMDD变异株导致的肝炎加重偶有报道，应引起临床的重视，加强对其临床表现及治疗的研究。
某些抗病毒药物可能抑制YMDD变异株复制，但需要进一步研究证实。对于使用拉米夫定后出现YMDD变异株，伴有ALT升高的患者可在以上处理方法的基础上，加用或改用其他抗病毒药物治疗。
联合用药
拉米夫定对HBV DNA复制有明显抑制作用，延长疗程可提高血清转换率，联合用药可能是今后治疗慢性乙型肝炎的一个方向。国外正在进行拉米夫定联合其他抗病毒药物治疗的研究，如长效干扰素、阿德福韦、恩替卡韦等，但尚无定论。在这方面需有组织地、进行设计严密、联合不同药物的临床研究，以期作出确切的评价。
摘自《中华肝脏病杂志》2002，10(2)∶157, http://www.100md.com