合理选择降糖药物，彻底改善2型糖尿病病理生理紊乱(上)
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2002年4月22日，中美上海施贵宝制药有限公司在香港召开了“第四届全国百位内分泌专家学术研讨会”。来自全国的百余位内分泌知名专家在研讨会上对糖尿病的发病机制和治疗现状进行了学术交流。会议由上海瑞金医院陈家伦教授和北京解放军总医院潘长玉教授主持。来自美国的著名糖尿病学家DeFronzo教授在会上就2型糖尿病的发病机制及治疗分别作了两个专题演讲，内容精彩丰富。本报现将DeFronzo教授的演讲内容和会议讨论情况进行汇编，以飨读者。
2型糖尿病患者的血糖升高表明机体存在两方面的代谢障碍，即胰腺β细胞异常，胰岛素分泌发生障碍；对胰岛素敏感的组织，如肝脏和肌肉，出现胰岛素抵抗。
胰岛素分泌和胰岛素敏感的动态相互作用
胰岛素抵抗是一种遗传性体质，这种病人在出生后的30～40年间，可以控制血糖水平在正常范围。原因是体内一些目前我们尚不了解的物质能刺激胰腺β细胞，使之释放足够量的胰岛素来对抗胰岛素敏感性的降低。这些病人多在30～40岁后，β细胞由于长期超负荷工作开始衰竭，胰岛素水平因此下降。当存在严重的胰岛素抵抗时，病人出现高血糖，发生2型糖尿病。
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正常血糖胰岛素钳夹技术可用于研究正常人群的胰岛素敏感范围和检测血浆胰岛素水平升高。机体为持续维持正常的血糖浓度所需的葡萄糖量(检测中，血浆胰岛素水平的升高是通过静脉点滴胰岛素来达到的)，其代表机体摄取葡萄糖的速率(mg/kg/min)。而机体对胰岛素的敏感性越高，维持稳定血糖浓度所需的葡萄糖就越多；如只需少量葡萄糖就能维持正常血糖浓度，说明体内存在胰岛素抵抗。
抵抗程度严重的病人，其胰岛抵抗程度和2型糖尿病患者相似，但其糖耐量正常，因为β细胞能分泌大量胰岛素。然而，这些病人的甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白胆固醇水平下降，并有高血压、中心性肥胖，发生心血管疾病的危险性也较高，所以是胰岛素抵抗综合征或X综合征患者。
高血糖胰岛素钳夹试验，通过滴注葡萄糖，病人的基础葡萄糖水平提高100mg/dl，并维持在这一水平。结果发现，胰腺β细胞对该血糖升高的反应出现胰岛素双相分泌。即在试验开始的10分钟内，胰岛素分泌出现第一相升高，这实际上是贮藏在β细胞内的胰岛素被释放出来的结果，之后胰岛素分泌出现第二相升高(呈逐渐上升)。
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在葡萄糖耐量试验中，胰岛素抵抗病人的第一和第二相胰岛素分泌量比胰岛素最敏感病人高2～2.5倍。说明胰腺β细胞能识别胰岛素的敏感性和抵抗性，并可根据不同情况调节胰岛素的分泌。胰岛素抵抗病人能分泌大量胰岛素，而胰岛素敏感病人的胰岛素分泌较少，以此保证不发生低血糖。这就是胰岛素分泌和胰岛素敏感的动态相互作用。
血糖浓度和胰岛素分泌的动态相互作用
图1
胰腺Starling曲线
图1列出了500例空腹血糖从正常到200 mg/dl以上的个体接受口服糖耐量试验时的胰岛素反应情况，即胰腺Starling曲线。结果表明，空腹血糖浓度<120 mg/dl的个体，其β细胞可以增加胰岛素的分泌以代偿口服糖耐试验时的葡萄糖负荷。但空腹血糖浓度>120 mg/dl的个体，其β细胞针对口服糖耐量试验时胰岛素分泌增加的能力会进行性减弱，同时伴随血糖控制能力的下降(即出现血糖水平升高)。但这些病人的β细胞并未死亡，只是持续增高的血糖浓度使其功能下降，这就是所谓的葡萄糖毒性作用概念。
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导致β细胞功能下降的其他因素很多，但最重要原因是血糖浓度增高。除了影响β细胞功能之外，长期血糖浓度增高还会使葡萄糖转运因子的能力下降，从而导致胰岛素抵抗，这与糖尿病的血管并发症有关。所以，为了预防并发症，并逆转2型糖尿病的病理改变，将一天24小时的血糖尽可能地控制在正常范围极为重要。
空腹或基础状态下的胰岛素抵抗
在睡眠、空腹或基础状态下，机体通过肝脏的糖原分解、糖异生来维持血糖浓度，其产生速率保持在2.2mg/kg/min，此时产生的葡萄糖，80%被大脑和肝脏利用，这一机制为非胰岛素依赖性；另20%被肌肉利用，属胰岛素依赖性。空腹高血糖症主要是肝脏产生过多的葡萄糖，其调节的主要因素是血浆胰岛素浓度。
2型糖尿病患者空腹时的血浆胰岛素浓度是正常值的2.5～3倍。但由于糖尿病患者的肝脏对血浆胰岛素浓度的升高不敏感，所以肝脏仍继续产生葡萄糖(图2)(与非糖尿病者相比，糖尿病患者每晚要多产生100g葡萄糖)，从而导致高血糖症。
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图2 60例2型糖尿病患者和60例对照人群基础状态下肝脏产生葡萄糖比较
因此，凡能抑制肝脏产生葡萄糖的药物就能纠正空腹高血糖症，能抑制糖异生的药物就能用于治疗2型糖尿病，因为2型糖尿病患者肝脏产生葡萄糖的主要途径是糖异生。二甲双胍(格华止)能抑制糖异生和肝脏产生葡萄糖，所以能有效地降低空腹血糖。噻唑烷二酮类药物也有此作用，但作用稍弱。
进食后或胰岛素刺激状态下的胰岛素抵抗
图3 糖尿病患者和对照人群通过股动、静脉插管所测得的下肢肌肉的葡萄糖摄取量
进食后，血液中的葡萄糖约20%进入肝脏，80%进入肌肉。图3显示，糖尿病组患者滴注胰岛素后，在40分钟内葡萄糖的摄取量没有增加，40～80分钟后葡萄糖的摄取量有轻度增加，但仅是对照组的50%。说明肌肉对胰岛素抵抗，并表明肌肉不能摄取和消耗葡萄糖负荷是2型糖尿病患者餐后高血糖症的主要原因。
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因此，凡能增加肌肉对葡萄糖摄取的药物就能有效降低餐后血糖。格华止和噻唑烷二酮类药物都能刺激肌肉对葡萄糖的摄取能力，所以能有效降低餐后血糖。
总之，2型糖尿病患者存在严重的胰岛素抵抗。肝脏的胰岛素抵抗会导致基础状态下肝脏产生过多的葡萄糖，从而导致空腹高血糖症。肌肉的胰岛素抵抗会导致葡萄糖摄取下降，从而导致餐后高血糖症。从治疗角度而言，肝脏的胰岛素抵抗是治疗的首要目标。如果糖尿病患者晨起的空腹血糖很高，其一天内的血糖水平就不能得到很好地控制。
2型糖尿病的自然病程
图4 对照人群和不同病期2型糖尿病患者口服糖耐量试验及胰岛素钳夹试验时的平均血糖浓度、平均血浆胰岛素浓度和胰岛素介导的葡萄糖摄取率
图4中糖耐量试验正常的肥胖病人和对照组相比，其胰岛素敏感性从275mg/m2/min降至175mg/m2/min。可见肥胖本身就是一种胰岛素抵抗状态，此时胰腺β细胞能够通过增加胰岛素分泌来进行代偿。肥胖病人如果继续饮食过量，最终会发展成糖耐量异常(IGT)。
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糖耐量异常的病人对胰岛素的抵抗变得更强，但还是能够产生高浓度的胰岛素来抵销这种抵抗。而真正糖尿病患者其胰岛素抵抗情况和糖耐量异常病人相似，但其β细胞则不再能分泌额外的胰岛素，所以胰岛素水平下降。在糖尿病自然病程中，胰岛素抵抗是导致血糖控制不良的主要原因，而随着疾病的发展，胰岛素分泌障碍则成为主要原因。从治疗角度而言，在糖尿病早期应使用降低胰岛素抵抗的药物治疗如格华止；在疾病后期，当β细胞开始出现衰竭，应联合使用增加胰岛素分泌的药物进行治疗如磺脲类。
胰岛素抵抗的分子学机制
1.葡萄糖的氧化和非氧化代谢
葡萄糖在肌肉中代谢时，葡萄糖首先通过葡萄糖转运单位被细胞摄取。然后，其2/3在糖原合成酶作用下转化成糖原，1/3在丙酮酸脱氢酶作用下氧化成二氧化碳和水，这一代谢过程是胰岛素介导的。在对照人群中，随着血浆胰岛素水平的升高，葡萄糖氧化和非氧化代谢都增加 ；而在糖尿患者中，葡萄糖代谢存在明显障碍，氧化和非氧化代谢都受影响，其糖原合成和丙酮酸脱氢酶的总量，以及活化酶的量都显著降低。
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2.葡萄糖转运和己糖激酶Ⅱ的磷酸化过程
通过肱动脉插管技术，并结合同位素示踪方法可测定葡萄糖的转运速度和己糖激酶Ⅱ的磷酸化水平。
正常人作胰岛素钳夹试验时，葡萄糖的转运速度从基线值(20μmol/min/kg)上升到70μmol/min/kg。糖尿病病人的基线转运水平相似，但用胰岛素刺激后，增加摄取的能力显著下降，磷酸化过程也下降，即糖尿病病人用胰岛素后几乎没有刺激作用。
对接受同位素检测者进一步作肌肉活检的结果显示，用胰岛素后，对照组的己糖激酶活性升高3倍，而糖尿病组的水平不见升高；己糖激酶信使RNA水平的变化也显示相同结果，说明糖尿病患者在基因调控上有缺陷，从而导致患者对胰岛素的反应降低。
3.胰岛素信号传递系统
在葡萄糖转运到细胞内之前，胰岛素必须先激活胰岛素信号传递系统。胰岛素受体有α和β亚单位。当胰岛素和α亚单位结合时，它引起β亚单位的酪氨酸磷酸化。这样，胰岛素受体底物-1(IRS-1)上的酪氨酸就磷酸化，于是激活PI-3激酶，并刺激葡萄糖的转运。实验室研究发现，糖尿病患者的胰岛素与受体结合能力属正常，但酪氨酸的磷酸化，以及IRS-1和PI-3激酶的活化能力受损。这表明，与胰岛素抵抗相关的两个主要因素是IRS-1/PI-3激酶活化的障碍，以及己糖激酶Ⅱ活化的障碍。
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为了纠正胰岛素抵抗，β细胞能过度分泌胰岛素；高胰岛素水平就会激活胰岛素受体，并过度活化MAP激酶通路。这一通路与有丝分裂有关，在它的刺激下，动脉平滑肌细胞出现增殖和生长，这就是高胰岛素血症产生动脉粥样硬化的基础，这可以解释为什么2型糖尿病病人冠心病发病率较高。
4.游离脂肪酸的作用
与2型糖尿病发病机制相关的3个主要因素：胰岛素分泌障碍；肝脏对胰岛素抵抗导致肝脏葡萄糖产生增加；肌肉对胰岛素抵抗导致肌肉对葡萄糖的摄取减少。除此之外，2型糖尿病患者的脂肪细胞对胰岛素也有很高的抵抗性，形成脂肪分解增加，从而导致血液循环中游离脂肪酸浓度升高。高浓度游离脂肪酸又可以加剧 2型糖尿病3个主要因素的致病作用。
小 结
在治疗2型糖尿病时必须(1)改善胰岛素的分泌；(2)改善肝脏对胰岛素的敏感性；(3)改善肌肉对胰岛素的敏感性；(4)降低血液循环中的游离脂肪酸水平。
(未完待续，下见本报9月19日第10版), http://www.100md.com