用不稳定的中药材生产出稳定的中成药
钱忠直谈中药指纹图谱
中药由于其成分的复杂性，长期以来未能从根本上解决质量标准化的问题，从而直接阻碍了它跨出国门，走向世界。
就像每个人都有各不相同的指纹一样，每一味中药的有效成分和特性也有着千差万别。借助计算机和现代分析技术，可以将中药的特性和有效成分采用图谱的形式描绘出来，使每味中药都拥有如人的指纹一样的特征性图谱，这就是中药指纹图谱。自从科研人员找到了这一可以控制中药内在质量标准的方法，它就引起了人们的极大关注。
日前记者来到位于北京体育馆路的国家药典委员会，与直接负责中药注射剂指纹图谱研究工作的钱忠直主任聊起了这一话题。
解读指纹图谱研究
化学指纹图谱国外已经做了几年了，主要用于植物药成分分析方面。国际上目前大家公认，化学指纹图谱是用于植物药复杂体系分析的好方法。就连美国FDA去年新修改的植物药法规也规定了在二期临床时可以用指纹图谱代替化学成分控制质量。
, http://www.100md.com
钱主任介绍说，我国中药质量控制，从靠经验鉴别发展到现代仪器分析，虽然有了长足的进步，但它是沿着化学药品质量控制的模式发展起来的，目前所建立的质量控制方法，都是局限在一个或几个指标性成分的定性和定量，这与中医药理论的整体观念是有很大差距的。中医药理论讲究的是一个整体，一两种成分代表不了这个药。比如人参皂苷，现在已经分离出三十几种了，还在不断发现新的成分，但是所有含有人参的药品都只是用人参皂苷Rg1、Re等几个指标性成分做定性定量，而中医是不承认人参皂苷就代表人参的。黄连、黄柏都含有小檗碱，但中医的用法完全不一样，如果按指标成分测小檗碱，两个药就成了一个药了。而指纹图谱则反映的是一种宏观综合的信息，一份好的指纹图谱应当基本可以看到一个药的特征全貌，主要成分都可以通过指纹图谱反映出来。
我国历年批准的中药注射剂有近100个，基于它是直接进入血液循环的，假如质量不稳定，极易对人体造成不良反应，所以国家药品监督管理局先从它入手，第一步就是保持工艺、质量的稳定。
, 百拇医药 国家药品监督管理局作为法规要求，到2004年，中药注射剂须要用指纹图谱控制质量，否则已批准的品种将被撤消批准文号，新药不能通过审批。目前，已上市的中药注射剂按照国家药典委员会新发布的《中药注射剂色谱指纹图谱实验研究技术指南》(试行)，由国家药典委员会负责组织研究工作；新报批的中药注射剂则由国家药品审评中心负责。这个《指南》与2000年发布的《中药注射剂指纹图谱实验研究的技术要求》相比，基本上把建立指纹图谱过程中可能涉及的问题都考虑进去了，目前，该《指南》和软件已提供给药品审评中心，以便统一把握。
指纹图谱的信息处理现在可以通过两个《中药指纹图谱相似度计算软件》来完成。这两个计算方法不同但结果基本相同的计算软件，采用计算机技术，克服了人工方式计算繁琐易错、“只见树木，不见森林”等缺点，通过计算机数据处理来比较指纹图谱间的整体差异，检定药品质量的波动情况，指导调整制备工艺参数，保持最终产品质量的稳定。最终，经过研究单位的测试后，我们还是要将它们合二为一。
关于中药注射剂指纹图谱的几个问题
, 百拇医药
记者：《指南》所指的指纹图谱是一项新技术吗？
钱：《指南》中的“色谱指纹图谱”是指采用柱色谱及薄层色谱等各种色谱技术实验研究的指纹图谱。严格地说，技术并不是新的，用的都是一些成熟的技术，但把这些技术综合应用于一套新的质量控制模式，就赋予了完全新的概念。比如过去药典上的色谱法是用于定性定量的，它的图谱一般只注意于目标物的一两个谱峰，色谱条件也是为一两个成分而设计的，这相对容易做到。现在所说的中药指纹图谱反映的是一个药的总体特征面貌，主要成分都要通过指纹图谱反映出来，这涉及到许许多多的实验条件要研究和摸索，并且要把有些可变因素相对固定下来，包括最后的数据处理，这是研究的难点。目前研究的指纹图谱，我们不要求对所有的成分都说清楚，只要求每批产品做出指纹图谱整体相似，以保证产品质量的稳定。指纹图谱的基本属性是整体的、综合的、特征的、又有模糊性。
记者：指纹图谱的每一个谱峰都代表了一种化学成分，是不是一张图谱反映的谱峰越多越好呢？
, 百拇医药
钱：应该说一张图谱有时是不可能反映一个药的全貌的，我们可以通过不同的分离手段与色谱条件，将成分分类，通过若干张图，来反映相对完整的全貌。
记者：是不是每个药所含的各种成分都要做出指纹图谱呢？怎样的图谱才具有指纹性呢？
钱：目前不是。我们对药材，目前只要求做与最终成品所含成分有关的那一类相关成分的指纹图谱，其次为半成品指纹图谱与成品指纹图谱，这三个指纹图谱应能找到对应的特征峰。如果药材原有的特征峰丢失了，需要查找丢失的原因。对成分复杂的药，特殊情况下允许有规律的丢失，对于一个产品而言，具有指纹性的图谱应该是排他的、在大量信息中独具特征的图谱。
记者：指纹图谱如何能反映出药品的质量？
钱：我们通过对原料药材不同产地、不同采收季节等进行考察，从而固定产地、固定采收期，把可变因素压缩到尽可能小的程度，并制定原料药材的指纹图谱；用指纹图谱来指导工艺的规范和统一；为做到产品的均一和稳定，药材可混批调整投料，半成品也可混批调整，并制定出半成品的指纹图谱。这样就能以不稳定的中药材生产出质量稳定的中成药。国外有个比较成功的例子就是银杏叶制剂，它的原料是从各国进口的，质量各异，就是用指纹图谱来控制，使每批产品的质量达到一致的。
, 百拇医药
记者：《指南》与原《技术要求》相比，增加了哪些内容？
钱：原料药材的指纹图谱反映了其自然状态的内在质量情况，是选择原料药材投料或混批提取的依据，也是研究注射剂成品指纹图谱相关性的基础，所以对原料药材供试品的收集尤为重要。《指南》对原料药材、半成品及成品的供试品收集都作了详细规定，这是过去没有要求的。再就是为保证半成品能符合指纹图谱的要求，《指南》提出了比较新的做法，就是允许勾兑，即混批调整。另外，对实验条件过去没有要求，现在《指南》都作了很细的要求，如实验室必须符合6个条件、对仪器的要求、实验方法和实验条件的优选及试验中的注意事项等，另外，用计算机代替了人工计算。
记者：指纹图谱的标准怎样确定？
钱：目前国际上植物药指纹图谱工作都是散在进行的，像中国这样由政府管理部门集中方方面面优秀人才统一搞，在世界上还没有先例。这个工作量是非常大的。我们要求承担任务的单位，要拿出一个非常详细的报告，做出的指纹图谱要经得起全国任何地方的检验，最终还要经过专家委员会的审评以及交叉复核才能验收，进入国家标准。
, 百拇医药
记者：现在国内有些媒体上已经搞出指纹图谱的报道是不是真实的？
钱：可以说，现在还处于研究阶段，发表文章可以，但真正用于质量控制数据远远不足。有些报道为了造成新闻效果，就把过去的一些不具有指纹性的色谱图说成是指纹图谱，或是把一小阶段的工作，扩大宣传，拿出来发表，这是不科学的。
记者：指纹图谱研究的第二步将是什么内容？
钱：第一步主要用于控制质量的稳定性，第二步深入要搞的将是谱峰与对应成分追踪，并与药效结合起来。我们希望通过指纹图谱来了解与药效的关系，称作谱效学或组效学。目前对这方面的研究我们已经在科技部申请了项目，由我们和北京大学牵头。
采访后记
中药注射剂指纹图谱的研究不仅拓宽了中药质量标准研究的思路，随着其将来转入普遍应用的质量标准，必将促进中药研究与其他学科的结合，促进GAP的发展，从而带来中药质量控制方法学新的飞跃，推动中药材、中药饮片、中成药生产的质量管理规范化，为中药走向世界铺平道路。, http://www.100md.com(张东风)
中药由于其成分的复杂性，长期以来未能从根本上解决质量标准化的问题，从而直接阻碍了它跨出国门，走向世界。
就像每个人都有各不相同的指纹一样，每一味中药的有效成分和特性也有着千差万别。借助计算机和现代分析技术，可以将中药的特性和有效成分采用图谱的形式描绘出来，使每味中药都拥有如人的指纹一样的特征性图谱，这就是中药指纹图谱。自从科研人员找到了这一可以控制中药内在质量标准的方法，它就引起了人们的极大关注。
日前记者来到位于北京体育馆路的国家药典委员会，与直接负责中药注射剂指纹图谱研究工作的钱忠直主任聊起了这一话题。
解读指纹图谱研究
化学指纹图谱国外已经做了几年了，主要用于植物药成分分析方面。国际上目前大家公认，化学指纹图谱是用于植物药复杂体系分析的好方法。就连美国FDA去年新修改的植物药法规也规定了在二期临床时可以用指纹图谱代替化学成分控制质量。
, http://www.100md.com
钱主任介绍说，我国中药质量控制，从靠经验鉴别发展到现代仪器分析，虽然有了长足的进步，但它是沿着化学药品质量控制的模式发展起来的，目前所建立的质量控制方法，都是局限在一个或几个指标性成分的定性和定量，这与中医药理论的整体观念是有很大差距的。中医药理论讲究的是一个整体，一两种成分代表不了这个药。比如人参皂苷，现在已经分离出三十几种了，还在不断发现新的成分，但是所有含有人参的药品都只是用人参皂苷Rg1、Re等几个指标性成分做定性定量，而中医是不承认人参皂苷就代表人参的。黄连、黄柏都含有小檗碱，但中医的用法完全不一样，如果按指标成分测小檗碱，两个药就成了一个药了。而指纹图谱则反映的是一种宏观综合的信息，一份好的指纹图谱应当基本可以看到一个药的特征全貌，主要成分都可以通过指纹图谱反映出来。
我国历年批准的中药注射剂有近100个，基于它是直接进入血液循环的，假如质量不稳定，极易对人体造成不良反应，所以国家药品监督管理局先从它入手，第一步就是保持工艺、质量的稳定。
, 百拇医药 国家药品监督管理局作为法规要求，到2004年，中药注射剂须要用指纹图谱控制质量，否则已批准的品种将被撤消批准文号，新药不能通过审批。目前，已上市的中药注射剂按照国家药典委员会新发布的《中药注射剂色谱指纹图谱实验研究技术指南》(试行)，由国家药典委员会负责组织研究工作；新报批的中药注射剂则由国家药品审评中心负责。这个《指南》与2000年发布的《中药注射剂指纹图谱实验研究的技术要求》相比，基本上把建立指纹图谱过程中可能涉及的问题都考虑进去了，目前，该《指南》和软件已提供给药品审评中心，以便统一把握。
指纹图谱的信息处理现在可以通过两个《中药指纹图谱相似度计算软件》来完成。这两个计算方法不同但结果基本相同的计算软件，采用计算机技术，克服了人工方式计算繁琐易错、“只见树木，不见森林”等缺点，通过计算机数据处理来比较指纹图谱间的整体差异，检定药品质量的波动情况，指导调整制备工艺参数，保持最终产品质量的稳定。最终，经过研究单位的测试后，我们还是要将它们合二为一。
关于中药注射剂指纹图谱的几个问题
, 百拇医药
记者：《指南》所指的指纹图谱是一项新技术吗？
钱：《指南》中的“色谱指纹图谱”是指采用柱色谱及薄层色谱等各种色谱技术实验研究的指纹图谱。严格地说，技术并不是新的，用的都是一些成熟的技术，但把这些技术综合应用于一套新的质量控制模式，就赋予了完全新的概念。比如过去药典上的色谱法是用于定性定量的，它的图谱一般只注意于目标物的一两个谱峰，色谱条件也是为一两个成分而设计的，这相对容易做到。现在所说的中药指纹图谱反映的是一个药的总体特征面貌，主要成分都要通过指纹图谱反映出来，这涉及到许许多多的实验条件要研究和摸索，并且要把有些可变因素相对固定下来，包括最后的数据处理，这是研究的难点。目前研究的指纹图谱，我们不要求对所有的成分都说清楚，只要求每批产品做出指纹图谱整体相似，以保证产品质量的稳定。指纹图谱的基本属性是整体的、综合的、特征的、又有模糊性。
记者：指纹图谱的每一个谱峰都代表了一种化学成分，是不是一张图谱反映的谱峰越多越好呢？
, 百拇医药
钱：应该说一张图谱有时是不可能反映一个药的全貌的，我们可以通过不同的分离手段与色谱条件，将成分分类，通过若干张图，来反映相对完整的全貌。
记者：是不是每个药所含的各种成分都要做出指纹图谱呢？怎样的图谱才具有指纹性呢？
钱：目前不是。我们对药材，目前只要求做与最终成品所含成分有关的那一类相关成分的指纹图谱，其次为半成品指纹图谱与成品指纹图谱，这三个指纹图谱应能找到对应的特征峰。如果药材原有的特征峰丢失了，需要查找丢失的原因。对成分复杂的药，特殊情况下允许有规律的丢失，对于一个产品而言，具有指纹性的图谱应该是排他的、在大量信息中独具特征的图谱。
记者：指纹图谱如何能反映出药品的质量？
钱：我们通过对原料药材不同产地、不同采收季节等进行考察，从而固定产地、固定采收期，把可变因素压缩到尽可能小的程度，并制定原料药材的指纹图谱；用指纹图谱来指导工艺的规范和统一；为做到产品的均一和稳定，药材可混批调整投料，半成品也可混批调整，并制定出半成品的指纹图谱。这样就能以不稳定的中药材生产出质量稳定的中成药。国外有个比较成功的例子就是银杏叶制剂，它的原料是从各国进口的，质量各异，就是用指纹图谱来控制，使每批产品的质量达到一致的。
, 百拇医药
记者：《指南》与原《技术要求》相比，增加了哪些内容？
钱：原料药材的指纹图谱反映了其自然状态的内在质量情况，是选择原料药材投料或混批提取的依据，也是研究注射剂成品指纹图谱相关性的基础，所以对原料药材供试品的收集尤为重要。《指南》对原料药材、半成品及成品的供试品收集都作了详细规定，这是过去没有要求的。再就是为保证半成品能符合指纹图谱的要求，《指南》提出了比较新的做法，就是允许勾兑，即混批调整。另外，对实验条件过去没有要求，现在《指南》都作了很细的要求，如实验室必须符合6个条件、对仪器的要求、实验方法和实验条件的优选及试验中的注意事项等，另外，用计算机代替了人工计算。
记者：指纹图谱的标准怎样确定？
钱：目前国际上植物药指纹图谱工作都是散在进行的，像中国这样由政府管理部门集中方方面面优秀人才统一搞，在世界上还没有先例。这个工作量是非常大的。我们要求承担任务的单位，要拿出一个非常详细的报告，做出的指纹图谱要经得起全国任何地方的检验，最终还要经过专家委员会的审评以及交叉复核才能验收，进入国家标准。
, 百拇医药
记者：现在国内有些媒体上已经搞出指纹图谱的报道是不是真实的？
钱：可以说，现在还处于研究阶段，发表文章可以，但真正用于质量控制数据远远不足。有些报道为了造成新闻效果，就把过去的一些不具有指纹性的色谱图说成是指纹图谱，或是把一小阶段的工作，扩大宣传，拿出来发表，这是不科学的。
记者：指纹图谱研究的第二步将是什么内容？
钱：第一步主要用于控制质量的稳定性，第二步深入要搞的将是谱峰与对应成分追踪，并与药效结合起来。我们希望通过指纹图谱来了解与药效的关系，称作谱效学或组效学。目前对这方面的研究我们已经在科技部申请了项目，由我们和北京大学牵头。
采访后记
中药注射剂指纹图谱的研究不仅拓宽了中药质量标准研究的思路，随着其将来转入普遍应用的质量标准，必将促进中药研究与其他学科的结合，促进GAP的发展，从而带来中药质量控制方法学新的飞跃，推动中药材、中药饮片、中成药生产的质量管理规范化，为中药走向世界铺平道路。, http://www.100md.com(张东风)