关于“激素替代疗法”争议问题问答录
张以文教授
问 一
美国NIH最近宣布终止一项HRT试验,因其中期结果发现,与安慰剂组相比,HRT组的冠心病、卒中和肺栓塞的发病率均有所增高。对此,您有什么看法?
张教授:今年7月9日美国国立卫生研究院下属心肺血液研究所宣布,提前终止妇女健康初探(WHI)研究中雌激素+孕激素替代治疗(HRT)组的临床试验。原因是经过平均5.2年的随访,该组妇女与安慰剂组相比,浸润性乳腺癌发生的相对危险(RR)增加了26%,虽然骨折及结直肠癌发生RR各减少了24%及36%,但冠心病RR增加了29%,脑卒中RR增加了41%,静脉血栓栓塞病增加了1倍。总体权衡HRT的利弊显示,对妇女健康的风险超过了受益。但该研究中选择已切除子宫的妇女进行单一雌激素替代(ERT)组的试验仍在继续,因受益/风险比尚不肯定。
WHI为第一个探索在大致健康的绝经后妇女中,长期HRT预防退化性疾病(一级预防)的受益/风险比的大规模、前瞻性、随机、双盲、有对照的临床试验。是国际知名专家设计的一个科学性强、周密严谨的研究,所取得的证据应引起高度重视。
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WHI关于用HRT 5年后发生浸润性乳腺癌的RR增加26%,似低于1997年乳腺癌激素因素协作组(CGHFBC)HRT疗程≥5年者RR增加35%的报告。关于发生静脉血栓栓塞病RR增加1倍也与既往的报道一致。WHI还肯定了长期HRT减少髋骨等部位骨折的作用,并首次发现结直肠癌发生RR减少36%。更为重要的是,WHI对动脉硬化(AS)性心血管病(CVD)的观察,未证明既往流行病学及基础研究或代理终点指标研究的结果。与研究者们所期待的相反,HRT组冠心病发生的RR反而增加29%。不仅如此,既往研究显示HRT组与安慰剂组相比,脑卒中的发生危险无显著差异,而WHI显示脑卒中RR增加了41%。AS 性CVD发生的总RR增加了22%。因此,HRT对CVD发生并无一级预防作用。鉴于CVD是50岁以上妇女的首位死因,与既往的认识相比,长期HRT的受益/风险比的平衡就可能出现方向性的改变,WHI中HRT组的试验为此而提早终止。这一研究结果提示,目前在临床上不宜再将预防心血管病列为HRT的适应证,可采用已证实的改变生活方式、降血压、调整血脂等措施进行预防。不仅如此,AS性CVD的高危因素应考虑作为HRT的慎用指征或反指征,加入HRT的利弊权衡。
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人们对HRT与AS性CVD之间关系的认识有一个逐渐深化的过程,在1993年启动该研究时的认识就与今天的认识存在一定的差距。例如:(1)试验之初331名有完整子宫的妇女先随机分入了ERT组,在“绝经后雌孕激素干预(PEPI)试验”揭晓证明对子宫内膜不利后,又非随机地转入了HRT组。(2)研究对象的年龄偏大,约45%为60~69岁,21%为70~79岁。69.5%的受试者体质指数>25。曾行降血压、降胆固醇、降血糖、抗栓治疗者各有35.7%、6.9%、4.4%、6.9%,既往有CVD史者占7.1%。虽然安慰剂组也有相似的情况,研究者对上述诸因素进行分层分析后结论不变,但不能除外在这些无CVD 临床表现的“健康”绝经后妇女的血管系统中,存在着某些AS斑块病灶。因此在某种程度上,出现了“二级预防”的效果。(3)约25%的妇女入组前曾用或正在用激素,其中约30%的病人疗程长于5年,虽然经过了3个月的清洗期,但其对乳腺的影响依然存在,这可能加强了试验期HRT对乳腺的不利影响。(4)研究对象中亚洲太平洋地区种族的人只占2.3%(194名),分层分析中认为HRT对CVD的不利影响与种族无关的结论是否合适?因为,亚洲妇女乳腺癌、栓塞症的患病率均低于白种人。
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WHI研究采用的HRT方案是口服结合雌激素(倍美力)0.625 mg/d与醋甲孕酮(MPA)2.5 mg/d连续联合方案。由于各种HRT药物、制剂、剂量、方案、不同给药途径的作用力度、范围、代谢等方面各略有不同,不同人群对各种疾病的易感性也不同,对HRT的反应性亦不同;因此不能根据某一人群、某一种用药方案所得出的结论,去否定其他HRT药物、制剂、剂量、方案和给药途径在其他人群中的疗效。对此还值得进一步探索研究。
正用HRT者不必恐慌,WHI研究中HRT组所引起的各种风险的绝对危险度并不大,每1万名用HRT的绝经后妇女,与用安慰剂者相比,每年患冠心病者增加7例,脑卒中、肺栓塞、浸润性乳腺癌各增加8例,但结直肠癌及髋骨骨折各减少6例及5例。尽管如此,正在用与WHI研究相同方案HRT的绝经后妇女,如单纯为了预防CVD,应该停用。正在用ERT或其他HRT方案的绝经后妇女,应再进行一次全面的检查以权衡利弊,根据每人的具体情况及病人的意愿做出决定。
问 二
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我国开展HRT有多少年的历史?有无类似上述研究?其结果如何?冠心病、卒中和乳腺癌的发病率是否也有所增加?
张教授:在我国,70年代已用HRT治疗更年期症状。HRT用于预防老年退化性疾病约起始于90年代。我国尚无与WHI类似的研究。因此尚不了解在我国妇女中长期应用HRT对CVD的影响。
问 三
绝经期妇女如果有更年期综合征症状(如潮热、失眠、头晕、泌尿生殖道症状等),是否还应采用HRT?正在用HRT治疗者应如何办?
张教授:绝经过渡期或绝经后妇女有月经紊乱、潮热出汗、阴道干涩、性交痛、尿频等症状,影响生活质量时,采用HRT治疗应有特效。对睡眠或情绪障碍等症状则可能有效。一般用药疗程较短,数周或数月,症状减轻或消失后可减量或试停药。这一措施应用于临床已30余年,其疗效及安全性已得到公认。
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经过骨密度检查有低骨量或骨质疏松症的绝经后妇女,也可选HRT预防或延缓骨质疏松症的发展及相关骨折的发生。最好在绝经后尽早启用。关键是疗程需长,故每年复查时都应重新权衡利弊,若长于4年,应考虑到乳腺癌、心血管系统的安全性,必要时可改用其他抗骨吸收药物或选择性雌激素受体调节物(SERM)类药物。
正是由于HRT有一定的风险,因此对所有要求及接受HRT或ERT的妇女,皆应在专科医师指导下,进行个体化的利弊权衡,若无禁忌证,并取得本人知情同意后再开始应用,用药期间应进行规范的随诊监测,酌情作必要的调整,以求最大程度地受益,避免不良反应。
问 四
对较年轻的妇女,因病切除卵巢者,在用HRT的过程中是否也存在上述风险?
张教授:年轻妇女患低雌激素性闭经、或因病切除卵巢,须行HRT时,也应遵照HRT的原则及程序,个体化地进行,须得到病人的知情同意,用药期间行规范的随诊监测。除了极少数有遗传易感性的妇女外,由于年龄较轻,一般说来,发生冠心病、脑卒中、静脉血栓栓塞、乳腺癌的风险很小。
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问 五
这一结果是否也适用于长期服口服避孕药者?避孕药不是也同样含有雌、孕激素吗?
张教授:不适用。口服避孕药(OC)中虽然也含有雌、孕激素,但其制剂、剂量、作用及效果均不同,所用人群也不同。OC中雌激素为人工合成的炔雌醇(EE),孕激素皆为合成制剂,剂量都大于HRT中的用量。有研究证明,长期用OC的妇女发生静脉血栓栓塞病的RR为3~4,心肌梗塞的RR为2~5,脑卒中RR为2~8,其风险大于HRT。但有利的一面是OC使用者年龄小于用HRT者。正因为如此,OC中的EE剂量已从过去的50 μg/d减至35 μg/d~20 μg/d;孕激素有第一代、第二代、第三代之分,第三代孕激素如孕二烯酮、去氧孕烯的雄激素活性较小,对心血管系统的危害也较小。而且研究证明吸烟、年龄大于35岁、有高血压者,服OC发生心肌梗塞的风险增加4~5倍,因此对这些妇女不推荐用OC。
问 六
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开始HRT的年龄与上述研究结果有关吗?在绝经早期(50岁左右〉和在绝经晚期(60岁以后)开始HRT是否有不同?
张教授:从宏观而言,应该有所不同。因为不管用与不用HRT,AS性CVD的发生率随增龄而增加。年龄越大,心血管系统存在AS病灶的可能性越大,或其程度可能较严重,此时临床上可能还未出现症状。当然,还应该进行规范的临床试验以验证这一推测。
问 七
用HRT有可能使心血管病发生危险增高,但单用雌激素是否也如此呢?
张教授:目前ERT组的研究尚在继续,单用结合雌激素是否也有上述不利作用,只有等待WHI研究后期的结果才能明了。, 百拇医药