少阴寒化证与冠心病心肌缺血相关性探讨
六经辨证是东汉著名医家张仲景创立的以手足三阴、三阳经的经络及相关脏腑病变作为辨证纲领的方法，概括精当，言简意赅，无论对外感还是内伤杂病至今仍有很高的临床实用价值，如应用阳明经主方三承气汤治疗胃肠道的急腹症，应用少阳经主方小柴胡汤、大柴胡汤治疗急慢性肝炎及胆囊炎等均取得了满意疗效。本文拟就少阴寒化证与冠心病心肌缺血的关系作初步探讨，以期拓宽中医学对冠心病心肌缺血的认识和有效方药的筛选。
1 从病机、症状认识两者的相关性
少阴包括手少阴心和足少阴肾，属心、肾两脏。心属火，主血脉，又主神明；肾属水，主藏精，内寓真阴真阳。阳气为人生命活动的原动力，能温运推动血脉运行、化生水谷精微。《素问·生气通天论》云：“阳气者，精则养神”，说明阳气能化生精微，奉养心神。六经病证病及少阴，以里虚寒证为主。“少阴之为病，脉微细，但欲寐也”(《伤寒论》第281条)。“少阴病，脉微，不可发汗，亡阳故也”(《伤寒论》第286条)。“病人脉阴阳俱紧，反汗出者，亡阳也，此属少阴，法当咽痛而复吐利”(《伤寒论》第283条)。“少阴病，脉沉者，急温之，宜四逆汤”(《伤寒论》第323条)。“少阴病，饮食入口则吐，心中温温欲吐，复不能吐，始得之，手足寒，脉弦迟者，此胸中实，不可下也，当吐之。若膈上有寒饮，干呕者，不可吐也，当温之，宜四逆汤”(《伤寒论》第324条)。“少阴病，下利清谷，里寒外热，手足厥逆，脉微欲绝，身反不恶寒，其人面色赤，或腹痛 ，或干呕，或咽痛，或利止脉不出者，通脉四逆汤主之”(《伤寒论》第317条)。从以上诸条看出，少阴病因心肾阳气衰微，无力温运血脉，且阳气虚衰，精微不化，脉管不充，四肢及心、脑等脏腑组织失养，故见脉沉细弱或沉细数(若阴寒邪盛、经络拘急，则见紧脉或弦迟脉)，四肢发冷，疲倦乏力，精神萎靡，甚至神志恍惚昏沉；少阴心肾阳衰，无力化津，寒饮凝于胸中，阻塞气机，导致胸闷、烦躁等症；心肾阳衰则脾土不暖，水津转输不利，脾胃升降失调，浊阴上逆，清阳下陷，可见恶心欲吐、小便清长、下利清谷等症；若阳虚阴盛，格阳于外，可见发热面赤、不恶寒等真寒假热症。
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冠心病心肌缺血是指冠状动脉固定性(粥样斑块)或动力性(痉挛)原因引起冠状动脉狭窄甚至闭塞，导致心肌血氧供应障碍而出现的症候群，分为无症状性心肌缺血、心绞痛、心肌梗塞、缺血性心肌病、心脏猝死等五型。心绞痛尤其是心肌梗塞急性发作时，部分患者可无典型胸痛症状，而以胸闷、烦躁、咽部或上颌部疼痛、肩背痛、上腹部疼痛等形式出现；兼心动过速或心动过缓或心律不齐(脉率加快或减慢或脉律不齐)、手足发凉、面色苍白或两颧潮红、恶心呕吐或腹泻或肠胀气等缺血 (坏死)心肌产生的诸如乳酸、缓激肽、5-羟色胺、组织胺、坏死因子等代谢产物刺激交感或迷走神经引起的症候群；坏死因子引起非特异性反应可有低热，白细胞升高，心肌酶谱升高；因心肌缺血，心肌收缩力下降，心输出量减少，组织脏器特别是脑供血不足，可出现疲倦乏力甚至意识障碍等。
从上看出，少阴寒化证症候群与冠心病心绞痛、心肌梗塞等心肌缺血发作过程中的症候群具有较多的一致性。一般认为冠心病心绞痛、心肌梗塞归属于中医脏腑辨证的胸痹、心痛范畴，其病机多为胸阳虚衰、阴寒凝滞经脉所致。正如《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》指出：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也。今阳虚知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其阴弦故也”(阳微指寸脉微，阴弦指尺脉弦)。清·喻昌《医门法律·中寒门》云：“胸痹心痛，然总因阳虚，故阴得乘之”。由此可知，《金匮要略》和《医门法律》中的胸痹、心痛证与《伤寒论》的少阴寒化证的主要发病机理均为阳气虚衰、阴寒内盛所致，二者只是对同一病因病机所导致的不同症候群的分别命名。根据冠心病心肌缺血的症状、体征，我们认为：《金匮要略》和《医门法律》中的胸痹、心痛症候群主要描述了典型的冠心病心绞痛、有典型胸痛症状的急性心肌梗塞；而《伤寒论》中的少阴寒化症候群包括无明显症状，仅有疲倦乏力、脉沉细弱等表现的无症状性心肌缺血，或仅有胸闷，或疼痛 部位在上腹部、咽部、上颌部等处的不典型心绞痛发作，或无典型胸痛的急慢性心肌梗塞及心源性休克、心力衰竭等并发症(包括缺血性心肌病)等。“少阴病，二三日不已，至四五日，腹痛，小便不利，四肢沉重疼痛，自下利者，此为有水气，其人或咳，或小便利，或下利，或呕者，真武汤主之”(《伤寒论》第316条)。“少阴病，二三日至四五日，腹痛，小便不利，下利不止，便脓血者，桃花汤主之”(《伤寒论》第307条)。“少阴病，六七日，息高者，死”(《伤寒论》第299条)。上述几条少阴寒化证转归和预后的论 述与冠心病急性心肌缺血后导致左、右心功能减退出现肺瘀血、肺水肿、全身水肿等危急症状基本吻合。从而揭示了少阴寒化证与冠心病心肌缺血的内在联系。
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2 从临床、实验佐证两者的相关性
从以上文献看出，四逆汤为治疗少阴寒化证的主方。该方由附子、干姜、炙甘草组成，方中附子为大辛大热之品，具有振奋心肾之阳、散寒救逆之功，干姜能鼓舞脾肾之阳，姜、附相配，可直入其里，对一切阳虚寒盛之象，效专力宏；甘草益气调中，又可缓姜、附燥烈之性。全方共奏回阳救逆之效，主治少阴病阳虚阴盛之寒化证。许多学者根据四逆汤的功效，将其运用于冠心病心绞痛、急性心肌梗塞以及心肌缺血所致的急慢性心衰。如我们研究所曾与中山医科大学第二附属医院联合观察了四逆汤与亚硝酸异山梨醇酯(消心痛)抗心肌缺血的临床效应，结果显示，四逆汤与消心痛在缓解心绞痛症状、控制复发率等方面有相似的疗效(P>0.05)，而且四逆汤还能有效地清除氧自由基，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，减轻缺血再灌注后损伤，这是消心痛所不具备的[1]。另外，四逆汤对冠心病经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA术)后再狭窄患者能有效改善血液流变学障碍，改善缺血心肌局部收缩功能及整体功能，减轻或消除心肌顿抑，改善PTCA术后再灌注患者氧自由基代谢紊乱及心律失常，提高患者的生活质量[2～4]。任氏[5]及天津南开医院[6]运用四逆汤治疗急性心肌梗塞合并充血性心衰也均取得较好的疗效。我们还将其运用于冠心病心肌缺血、窦房结功能减退所致的窦性心动过缓，疗效满意。
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80年代初，有学者曾用四逆汤进行对兔离体心肌作用的实验，发现四逆汤有增加冠脉流量，增强心肌收缩振幅作用，证明四逆汤除对心脏属β-受体兴奋剂外，又有氨茶碱样的直接强心作用，这种作用是激活心肌细胞上的肾上腺素能β-受体，可能使细胞膜慢通道开放，加速钙离子内流，并促使肌质网的贮备钙释放，细胞内钙离子浓度升高，从而使心肌收缩力加强[7]。近10年来，我们课题组在国家自然科学基金、卫生部、国家中医药管理局、广东省科委等多项科研基金的资助下，应用四逆汤抗冠心病心肌缺血进行了包括整体、系统、器官、组织、细胞、分子等各层次水平的研究，取得了以下几方面的成果。①对缺血心肌的保护作用：在离体大鼠心脏Langendorff灌流的模型上，实验者观察到，四逆汤能增加心肌收缩力，延长心肌收缩力衰减一半的时间，对R波电压衰减一半所需的时间延长，扩张冠脉，增加冠脉血流量，同时减少心律失常的发生率[8]。②对缺血心肌能量代谢的影响：实验研究发现，在垂体后叶素性急性心肌缺血大鼠模型上，用药组与模型对照组比较，心肌三磷酸腺苷(ATP)含量较高(P<0.05)，心肌糖元含量增加，心肌乳酸浓度降低。这表明四逆汤有改善缺血心肌的能量代谢，从而使缺血心肌的无氧酵解过程减弱，糖元分解减少，乳酸产生减少[9]。③对心肌超微结构的影响：研究发现，单纯缺血组心肌线粒体明显肿胀，致密颗粒消失，基质变清，糖元颗粒明显减少，可见核染色质边集；药物组可见心肌线粒体肿胀程度减轻，线粒体网膜完整、线粒体嵴未见断裂，糖元颗粒增加，未见核染色质边集，说明四逆汤能保护缺血心肌的超微结构[10]。四逆汤对缺血心肌的保护作用主要通过改善心肌的供血，增加营养血流量，以及清除氧自由基、增强SOD活性等实现的[11]。我们现在的研究还表明：四逆汤能有效降低阴寒致瘀大鼠的血液粘稠度，改善犬实验性急性心肌梗塞的血流动力学障碍，明显增加冠脉和主动脉循环内一氧化氮含量与原生性一氧化氮合酶蛋白及其基因表达浓度，增加铜-锌超氧化物歧化酶(SOD-I)mRNA的表达，降低血浆内皮素(ET)含量。进一步从血流动力学、血液流变学及分子生物学等方面阐明了四逆汤抗心肌缺血的作用机理。
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真武汤是治疗少阴寒化证迁延数日致阳虚水肿的主方，现代临床已成为治疗具有水肿、咳嗽、心悸、气喘等症状的由心肌缺血所致急慢性充血性心衰的常用方剂。赵氏等[12]研究表明：1mL内含1g生药的真武汤煎剂，用蒸馏水稀释成浓度为50%的液体，使用Straub法离体蟾蜍心脏，实验用药0.15mL，可使低钙任氏液衰竭的心脏心肌收缩力加强，用八木—Hartung法离体蟾蜍心脏实验，用药液0.15mL，可使衰竭的心脏心肌收缩力明显增强，心输出量明显增加，心率减慢，而对正常心脏作用不明显。
上述临床及实验研究资料表明：四逆汤、真武汤具有肯定的抗心肌缺血及充血性心力衰竭的作用，佐证了少阴寒化证与冠心病心肌缺血之间的相关性。因此，无论是病机、症状，还是临床、实验，都充分说明少阴寒化证与冠心病心肌缺血之间具有密切的联系。
参考文献：(略), 百拇医药(黄河清 吴伟康 黄骏)
1 从病机、症状认识两者的相关性
少阴包括手少阴心和足少阴肾，属心、肾两脏。心属火，主血脉，又主神明；肾属水，主藏精，内寓真阴真阳。阳气为人生命活动的原动力，能温运推动血脉运行、化生水谷精微。《素问·生气通天论》云：“阳气者，精则养神”，说明阳气能化生精微，奉养心神。六经病证病及少阴，以里虚寒证为主。“少阴之为病，脉微细，但欲寐也”(《伤寒论》第281条)。“少阴病，脉微，不可发汗，亡阳故也”(《伤寒论》第286条)。“病人脉阴阳俱紧，反汗出者，亡阳也，此属少阴，法当咽痛而复吐利”(《伤寒论》第283条)。“少阴病，脉沉者，急温之，宜四逆汤”(《伤寒论》第323条)。“少阴病，饮食入口则吐，心中温温欲吐，复不能吐，始得之，手足寒，脉弦迟者，此胸中实，不可下也，当吐之。若膈上有寒饮，干呕者，不可吐也，当温之，宜四逆汤”(《伤寒论》第324条)。“少阴病，下利清谷，里寒外热，手足厥逆，脉微欲绝，身反不恶寒，其人面色赤，或腹痛 ，或干呕，或咽痛，或利止脉不出者，通脉四逆汤主之”(《伤寒论》第317条)。从以上诸条看出，少阴病因心肾阳气衰微，无力温运血脉，且阳气虚衰，精微不化，脉管不充，四肢及心、脑等脏腑组织失养，故见脉沉细弱或沉细数(若阴寒邪盛、经络拘急，则见紧脉或弦迟脉)，四肢发冷，疲倦乏力，精神萎靡，甚至神志恍惚昏沉；少阴心肾阳衰，无力化津，寒饮凝于胸中，阻塞气机，导致胸闷、烦躁等症；心肾阳衰则脾土不暖，水津转输不利，脾胃升降失调，浊阴上逆，清阳下陷，可见恶心欲吐、小便清长、下利清谷等症；若阳虚阴盛，格阳于外，可见发热面赤、不恶寒等真寒假热症。
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冠心病心肌缺血是指冠状动脉固定性(粥样斑块)或动力性(痉挛)原因引起冠状动脉狭窄甚至闭塞，导致心肌血氧供应障碍而出现的症候群，分为无症状性心肌缺血、心绞痛、心肌梗塞、缺血性心肌病、心脏猝死等五型。心绞痛尤其是心肌梗塞急性发作时，部分患者可无典型胸痛症状，而以胸闷、烦躁、咽部或上颌部疼痛、肩背痛、上腹部疼痛等形式出现；兼心动过速或心动过缓或心律不齐(脉率加快或减慢或脉律不齐)、手足发凉、面色苍白或两颧潮红、恶心呕吐或腹泻或肠胀气等缺血 (坏死)心肌产生的诸如乳酸、缓激肽、5-羟色胺、组织胺、坏死因子等代谢产物刺激交感或迷走神经引起的症候群；坏死因子引起非特异性反应可有低热，白细胞升高，心肌酶谱升高；因心肌缺血，心肌收缩力下降，心输出量减少，组织脏器特别是脑供血不足，可出现疲倦乏力甚至意识障碍等。
从上看出，少阴寒化证症候群与冠心病心绞痛、心肌梗塞等心肌缺血发作过程中的症候群具有较多的一致性。一般认为冠心病心绞痛、心肌梗塞归属于中医脏腑辨证的胸痹、心痛范畴，其病机多为胸阳虚衰、阴寒凝滞经脉所致。正如《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》指出：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也。今阳虚知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其阴弦故也”(阳微指寸脉微，阴弦指尺脉弦)。清·喻昌《医门法律·中寒门》云：“胸痹心痛，然总因阳虚，故阴得乘之”。由此可知，《金匮要略》和《医门法律》中的胸痹、心痛证与《伤寒论》的少阴寒化证的主要发病机理均为阳气虚衰、阴寒内盛所致，二者只是对同一病因病机所导致的不同症候群的分别命名。根据冠心病心肌缺血的症状、体征，我们认为：《金匮要略》和《医门法律》中的胸痹、心痛症候群主要描述了典型的冠心病心绞痛、有典型胸痛症状的急性心肌梗塞；而《伤寒论》中的少阴寒化症候群包括无明显症状，仅有疲倦乏力、脉沉细弱等表现的无症状性心肌缺血，或仅有胸闷，或疼痛 部位在上腹部、咽部、上颌部等处的不典型心绞痛发作，或无典型胸痛的急慢性心肌梗塞及心源性休克、心力衰竭等并发症(包括缺血性心肌病)等。“少阴病，二三日不已，至四五日，腹痛，小便不利，四肢沉重疼痛，自下利者，此为有水气，其人或咳，或小便利，或下利，或呕者，真武汤主之”(《伤寒论》第316条)。“少阴病，二三日至四五日，腹痛，小便不利，下利不止，便脓血者，桃花汤主之”(《伤寒论》第307条)。“少阴病，六七日，息高者，死”(《伤寒论》第299条)。上述几条少阴寒化证转归和预后的论 述与冠心病急性心肌缺血后导致左、右心功能减退出现肺瘀血、肺水肿、全身水肿等危急症状基本吻合。从而揭示了少阴寒化证与冠心病心肌缺血的内在联系。
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2 从临床、实验佐证两者的相关性
从以上文献看出，四逆汤为治疗少阴寒化证的主方。该方由附子、干姜、炙甘草组成，方中附子为大辛大热之品，具有振奋心肾之阳、散寒救逆之功，干姜能鼓舞脾肾之阳，姜、附相配，可直入其里，对一切阳虚寒盛之象，效专力宏；甘草益气调中，又可缓姜、附燥烈之性。全方共奏回阳救逆之效，主治少阴病阳虚阴盛之寒化证。许多学者根据四逆汤的功效，将其运用于冠心病心绞痛、急性心肌梗塞以及心肌缺血所致的急慢性心衰。如我们研究所曾与中山医科大学第二附属医院联合观察了四逆汤与亚硝酸异山梨醇酯(消心痛)抗心肌缺血的临床效应，结果显示，四逆汤与消心痛在缓解心绞痛症状、控制复发率等方面有相似的疗效(P>0.05)，而且四逆汤还能有效地清除氧自由基，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，减轻缺血再灌注后损伤，这是消心痛所不具备的[1]。另外，四逆汤对冠心病经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA术)后再狭窄患者能有效改善血液流变学障碍，改善缺血心肌局部收缩功能及整体功能，减轻或消除心肌顿抑，改善PTCA术后再灌注患者氧自由基代谢紊乱及心律失常，提高患者的生活质量[2～4]。任氏[5]及天津南开医院[6]运用四逆汤治疗急性心肌梗塞合并充血性心衰也均取得较好的疗效。我们还将其运用于冠心病心肌缺血、窦房结功能减退所致的窦性心动过缓，疗效满意。
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80年代初，有学者曾用四逆汤进行对兔离体心肌作用的实验，发现四逆汤有增加冠脉流量，增强心肌收缩振幅作用，证明四逆汤除对心脏属β-受体兴奋剂外，又有氨茶碱样的直接强心作用，这种作用是激活心肌细胞上的肾上腺素能β-受体，可能使细胞膜慢通道开放，加速钙离子内流，并促使肌质网的贮备钙释放，细胞内钙离子浓度升高，从而使心肌收缩力加强[7]。近10年来，我们课题组在国家自然科学基金、卫生部、国家中医药管理局、广东省科委等多项科研基金的资助下，应用四逆汤抗冠心病心肌缺血进行了包括整体、系统、器官、组织、细胞、分子等各层次水平的研究，取得了以下几方面的成果。①对缺血心肌的保护作用：在离体大鼠心脏Langendorff灌流的模型上，实验者观察到，四逆汤能增加心肌收缩力，延长心肌收缩力衰减一半的时间，对R波电压衰减一半所需的时间延长，扩张冠脉，增加冠脉血流量，同时减少心律失常的发生率[8]。②对缺血心肌能量代谢的影响：实验研究发现，在垂体后叶素性急性心肌缺血大鼠模型上，用药组与模型对照组比较，心肌三磷酸腺苷(ATP)含量较高(P<0.05)，心肌糖元含量增加，心肌乳酸浓度降低。这表明四逆汤有改善缺血心肌的能量代谢，从而使缺血心肌的无氧酵解过程减弱，糖元分解减少，乳酸产生减少[9]。③对心肌超微结构的影响：研究发现，单纯缺血组心肌线粒体明显肿胀，致密颗粒消失，基质变清，糖元颗粒明显减少，可见核染色质边集；药物组可见心肌线粒体肿胀程度减轻，线粒体网膜完整、线粒体嵴未见断裂，糖元颗粒增加，未见核染色质边集，说明四逆汤能保护缺血心肌的超微结构[10]。四逆汤对缺血心肌的保护作用主要通过改善心肌的供血，增加营养血流量，以及清除氧自由基、增强SOD活性等实现的[11]。我们现在的研究还表明：四逆汤能有效降低阴寒致瘀大鼠的血液粘稠度，改善犬实验性急性心肌梗塞的血流动力学障碍，明显增加冠脉和主动脉循环内一氧化氮含量与原生性一氧化氮合酶蛋白及其基因表达浓度，增加铜-锌超氧化物歧化酶(SOD-I)mRNA的表达，降低血浆内皮素(ET)含量。进一步从血流动力学、血液流变学及分子生物学等方面阐明了四逆汤抗心肌缺血的作用机理。
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真武汤是治疗少阴寒化证迁延数日致阳虚水肿的主方，现代临床已成为治疗具有水肿、咳嗽、心悸、气喘等症状的由心肌缺血所致急慢性充血性心衰的常用方剂。赵氏等[12]研究表明：1mL内含1g生药的真武汤煎剂，用蒸馏水稀释成浓度为50%的液体，使用Straub法离体蟾蜍心脏，实验用药0.15mL，可使低钙任氏液衰竭的心脏心肌收缩力加强，用八木—Hartung法离体蟾蜍心脏实验，用药液0.15mL，可使衰竭的心脏心肌收缩力明显增强，心输出量明显增加，心率减慢，而对正常心脏作用不明显。
上述临床及实验研究资料表明：四逆汤、真武汤具有肯定的抗心肌缺血及充血性心力衰竭的作用，佐证了少阴寒化证与冠心病心肌缺血之间的相关性。因此，无论是病机、症状，还是临床、实验，都充分说明少阴寒化证与冠心病心肌缺血之间具有密切的联系。
参考文献：(略), 百拇医药(黄河清 吴伟康 黄骏)