糖尿病肾病的中西医研究进展(综述)-2
2 西医研究进展
糖尿病肾病发生首先以微血管的血流动力学改变为起点，继而发生以毛细血管基底膜增厚和系膜基质扩展为特征的肾小球硬化。据病变特征分结节型、弥漫型、渗出性肾小球硬化。
2.1 发病机理
2.1.1 肾脏血流动力学改变[13]
血流动力学改变是微血管病变重要的始动因素。有多种因素参与了糖尿病早期高滤过的发生。如高血糖症/胰岛素减少、肾小管—球反馈迟钝、心钠素、前列腺素、生长激素、对儿茶酚胺/血管紧张素Ⅱ的反应低下、组织缺氧/局部血管调节因子异常等。
长期肾小球高滤过状态可引起肾损害。肾小球血流动力学因素可调节肾小球细胞的生长和活动，并能刺激肾小球系膜基质产生和促进细胞因子，包括转化生长因子-β(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、内皮生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF)的表达，这些细胞因子均可刺激细胞外基质生成。
, http://www.100md.com
2.1.2 肾脏增大机制
血糖增高，肾组织局部IGF-1转录水平升高，IGF-1聚积致肾脏肥大。TGF-β[14]增加发生在糖尿病发病的极早期，并可能与糖尿病早期肾脏肥大有关。前列腺素、蛋白质降解减少也致肾脏肥大。
2.1.3 脂质代谢紊乱
糖尿病多存在异常脂质血症。主要是血浆中高密度脂蛋白2(HDL2)下降。胰岛素缺乏和胰岛素抵抗时，极低密度脂蛋白合成增加，进而血糖控制差时形成低密度脂蛋白。同时，糖尿病时脂蛋白酶活性降低，极低密度脂蛋白清除减少。脂质代谢紊乱能造成一系列肾脏损害。
2.1.4 高血压的影响[15]
糖尿病患者约半数可合并高血压。高血压患者有Na+/Li+逆转运率的升高，当Na+/Li+逆转运率升高时，发生糖尿病肾病的危险性也增高。Na+/Li+反转移活性增高对肾血管有如下影响：① 肾血管紧张素Ⅱ反应缺陷，肾小球入球小动脉扩张，易致肾血流量和毛细血管静水压改变；② 肾近曲小管对钠重吸收增加，引起钠潴留，影响血管张力；③ 细胞增殖增加如成纤维细胞、平滑肌细胞、肾小球系膜细胞增生。
, 百拇医药
2.1.5 高血糖的作用
(1)促进细胞因子的基因表达[16]：Ziyadeh等在体外研究中证实，高糖增强系膜细胞TGF-β mRNA的表达及活性，内源性TGF-β介导了高糖导致的细胞外基质成分增加，抑制基质降解，最终导致系膜区扩张。最近的研究表明高糖水平可促进胶原的基因表达而直接促进胶原的生物合成，使肾功能减退。
(2)蛋白质的过度非酶糖化[17]：葡萄糖和长期存在的结构蛋白的自发反应形成不可逆的糖化终产物。糖化终产物具有高度交叉偶联性，不易被胶原酶降解。糖基化破坏了基底膜的静电屏障和分子屏障，导致糖尿病肾病尿蛋白增多。此外糖化终产物交联分子呈网状，可捕获血浆中一些蛋白质分子，使之沉积在血管外层，引起血管基底膜增厚和管腔狭窄。通过糖化终产物单克隆抗体，用免疫组化法测定表明，糖化终产物在糖尿病鼠肾扩张的系膜区和基底膜中存在[18]。糖化终产物诱导Ⅳ型胶原、层粘连蛋白B1和TGF-β1 mRNA水平均增高，肾小球也肥大[19]。同时循环中反应性的糖基化终产物肽(称为中分子物质)也参与糖尿病肾病的致病[17]。
, http://www.100md.com
(3)多元醇通路活性增加与myo-肌醇代谢紊乱：糖尿病时细胞内山梨醇积聚增多，细胞内肌醇储备耗竭。这是醛糖还原酶活性增加作用于葡萄糖的结果。多元醇途径中的醛糖还原酶还参与了细胞的有氧损伤。
2.1.6 遗传因素
与硫酸肝素蛋白多糖代谢有关的酶(N-脱乙酰酶)的遗传多态性和血管紧张素Ⅰ转换酶基因插入/缺失多态现象[20]等参与了糖尿病肾病的发病过程。
2.2 治疗措施
2.2.1 控制血糖：IDDM(著名的DCCT研究)、NIDDM[21]的糖尿病肾病患者严格控制血糖有利。而一旦进入糖尿病肾病临床期，即使严格的胰岛素治疗也很难扭转病程进展。因此，应尽早控制血糖。
2.2.2 降压治疗：降压时间、标准无统一认识。强调在糖尿病初期进行降压治疗。可应用血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂。
, 百拇医药
2.2.3 低蛋白、低磷饮食：Evanoff、Harris等报道。临床可作为综合方案之一。
2.2.4 醛糖还原酶抑制剂：Sorbinil是较公认药物。
2.2.5 蛋白非酶糖基化抑制剂：除氨基胍外，槲皮素也经动物试验证实具有减少糖基化作用。临床应用尚需临床试验结果提供依据。
2.2.6 中草药：有关大黄醇提取物的研究已做了很多工作。
3 结语
糖尿病肾病的研究应在建立统一的诊断、分型、疗效评定标准情况下，在分期分度认识病机的思路指导下，开展证候学研究。大量临床实践经验、血清药理学方法、分子生物学技术等的有机结合，必将使中医药特色更加突出，而提高中医药防治糖尿病肾病的临床和科研水平。
参考文献(略), http://www.100md.com(原爱红 黄哲 指导：吕仁和)
糖尿病肾病发生首先以微血管的血流动力学改变为起点，继而发生以毛细血管基底膜增厚和系膜基质扩展为特征的肾小球硬化。据病变特征分结节型、弥漫型、渗出性肾小球硬化。
2.1 发病机理
2.1.1 肾脏血流动力学改变[13]
血流动力学改变是微血管病变重要的始动因素。有多种因素参与了糖尿病早期高滤过的发生。如高血糖症/胰岛素减少、肾小管—球反馈迟钝、心钠素、前列腺素、生长激素、对儿茶酚胺/血管紧张素Ⅱ的反应低下、组织缺氧/局部血管调节因子异常等。
长期肾小球高滤过状态可引起肾损害。肾小球血流动力学因素可调节肾小球细胞的生长和活动，并能刺激肾小球系膜基质产生和促进细胞因子，包括转化生长因子-β(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、内皮生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF)的表达，这些细胞因子均可刺激细胞外基质生成。
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2.1.2 肾脏增大机制
血糖增高，肾组织局部IGF-1转录水平升高，IGF-1聚积致肾脏肥大。TGF-β[14]增加发生在糖尿病发病的极早期，并可能与糖尿病早期肾脏肥大有关。前列腺素、蛋白质降解减少也致肾脏肥大。
2.1.3 脂质代谢紊乱
糖尿病多存在异常脂质血症。主要是血浆中高密度脂蛋白2(HDL2)下降。胰岛素缺乏和胰岛素抵抗时，极低密度脂蛋白合成增加，进而血糖控制差时形成低密度脂蛋白。同时，糖尿病时脂蛋白酶活性降低，极低密度脂蛋白清除减少。脂质代谢紊乱能造成一系列肾脏损害。
2.1.4 高血压的影响[15]
糖尿病患者约半数可合并高血压。高血压患者有Na+/Li+逆转运率的升高，当Na+/Li+逆转运率升高时，发生糖尿病肾病的危险性也增高。Na+/Li+反转移活性增高对肾血管有如下影响：① 肾血管紧张素Ⅱ反应缺陷，肾小球入球小动脉扩张，易致肾血流量和毛细血管静水压改变；② 肾近曲小管对钠重吸收增加，引起钠潴留，影响血管张力；③ 细胞增殖增加如成纤维细胞、平滑肌细胞、肾小球系膜细胞增生。
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2.1.5 高血糖的作用
(1)促进细胞因子的基因表达[16]：Ziyadeh等在体外研究中证实，高糖增强系膜细胞TGF-β mRNA的表达及活性，内源性TGF-β介导了高糖导致的细胞外基质成分增加，抑制基质降解，最终导致系膜区扩张。最近的研究表明高糖水平可促进胶原的基因表达而直接促进胶原的生物合成，使肾功能减退。
(2)蛋白质的过度非酶糖化[17]：葡萄糖和长期存在的结构蛋白的自发反应形成不可逆的糖化终产物。糖化终产物具有高度交叉偶联性，不易被胶原酶降解。糖基化破坏了基底膜的静电屏障和分子屏障，导致糖尿病肾病尿蛋白增多。此外糖化终产物交联分子呈网状，可捕获血浆中一些蛋白质分子，使之沉积在血管外层，引起血管基底膜增厚和管腔狭窄。通过糖化终产物单克隆抗体，用免疫组化法测定表明，糖化终产物在糖尿病鼠肾扩张的系膜区和基底膜中存在[18]。糖化终产物诱导Ⅳ型胶原、层粘连蛋白B1和TGF-β1 mRNA水平均增高，肾小球也肥大[19]。同时循环中反应性的糖基化终产物肽(称为中分子物质)也参与糖尿病肾病的致病[17]。
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(3)多元醇通路活性增加与myo-肌醇代谢紊乱：糖尿病时细胞内山梨醇积聚增多，细胞内肌醇储备耗竭。这是醛糖还原酶活性增加作用于葡萄糖的结果。多元醇途径中的醛糖还原酶还参与了细胞的有氧损伤。
2.1.6 遗传因素
与硫酸肝素蛋白多糖代谢有关的酶(N-脱乙酰酶)的遗传多态性和血管紧张素Ⅰ转换酶基因插入/缺失多态现象[20]等参与了糖尿病肾病的发病过程。
2.2 治疗措施
2.2.1 控制血糖：IDDM(著名的DCCT研究)、NIDDM[21]的糖尿病肾病患者严格控制血糖有利。而一旦进入糖尿病肾病临床期，即使严格的胰岛素治疗也很难扭转病程进展。因此，应尽早控制血糖。
2.2.2 降压治疗：降压时间、标准无统一认识。强调在糖尿病初期进行降压治疗。可应用血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂。
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2.2.3 低蛋白、低磷饮食：Evanoff、Harris等报道。临床可作为综合方案之一。
2.2.4 醛糖还原酶抑制剂：Sorbinil是较公认药物。
2.2.5 蛋白非酶糖基化抑制剂：除氨基胍外，槲皮素也经动物试验证实具有减少糖基化作用。临床应用尚需临床试验结果提供依据。
2.2.6 中草药：有关大黄醇提取物的研究已做了很多工作。
3 结语
糖尿病肾病的研究应在建立统一的诊断、分型、疗效评定标准情况下，在分期分度认识病机的思路指导下，开展证候学研究。大量临床实践经验、血清药理学方法、分子生物学技术等的有机结合，必将使中医药特色更加突出，而提高中医药防治糖尿病肾病的临床和科研水平。
参考文献(略), http://www.100md.com(原爱红 黄哲 指导：吕仁和)
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