从临床研究“N9741”谈起——如何正确评价和解读临床研究
今年5月，在美国奥兰多召开的第38届美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上，Mayo医院Goldberg教授报告了N9741 ——一项关于晚期结直肠癌的多中心临床研究的初步结果，引起了国内外临床肿瘤学界的广泛关注，一时间议论纷纷，有附和有争鸣。在此，笔者想从一个普通专科医师的角度，就如何评价或解读这一研究提出几点浅见进行讨论，以抛砖引玉。
N9741研究背景
N9741研究是由美国国立癌症研究所(NCI)资助，美国中北部癌症治疗组(NCCTG)协调，并联合CALGB、ECOG、 SWOG以及加拿大癌症研究所临床试验组多个协作组织共同开展的大型多中心、随机、病例对照Ⅲ期研究, 该研究的负责人Goldberg教授是著名的临床肿瘤专家，因此具有一定的权威性。
本次报告资料包括1999年3月至2001年4月入组的795例初治晚期结直肠癌(CRC)病人。病人被随机分成3个组，A组(IFL方案)使用伊立替康(CPT-11)联合静脉推注5氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)方案；B组(FOLFOX方案)使用奥沙利铂(L-OHP)联合静脉滴注5-FU/LV方案； C组使用CPT-11联合L-OHP方案( 表1)。在2002年4月进行中期分析时，研究者发现,中期数据可以支持FOLFOX方案的统计优势，于是Goldberg教授在今年的ASCO 年会上提前报告了N9741研究的初步结果。
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表1 N9741研究采用的3组治疗方案
A组(IFL方案)
B组(FOLFOX方案)
C组(CPT-11+L-OHP方案)
CPT-11
125
mg/m2
L-OHP
85
mg/m2, d1
CPT-11
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200
mg/m2,d1
LV
20
mg/m2
LV
200
mg/m2, d1-2
L-OHP
85
mg/m2, d1
5-FU
500
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mg/m2 静推
5-FU
400
mg/m2静推+
d1,8,15,22
600
mg/m2
静滴22小时，d1-2
每6周重复
每2周重复
每3周重复
事实上，N9741临床研究原先的设计包含了6个随机分组：
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1、Mayo Clinic 方案(5-FU 425
mg/m2 静推，d1-5 + LV 20 mg/m2，d1-5；每4周重复)，已被终止。
2、CPT-11 + 5-FU/ LV 静推方案( CPT-11 125
mg/m2 每周1次 + 5-FU 500 mg/m2静推+ LV 20
mg/m2 每周1次×4，每6周重复)。
3、CPT-11 + Mayo Clinic 5-FU/ LV 静推3周方案( CPT-11 275
mg/m2 d1 + 5-FU 400 mg/m2 静推，d2-5 + LV 20
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mg/m2 d2-5,每3周重复)，已被终止。
4、L-OHP + Mayo Clinic 5-FU/ LV 静推3周方案( L-OHP 130
mg/m2 d1 + 5-FU 320 mg/m2 静推，d1-5 + LV 20
mg/m2 d1-5，每3周重复)，已被终止 。
5、L-OHP + De Gramont 2周方案，即FOLFOX方案。
6、CPT-11 + L-OHP 3周方案。
N9741研究启动不久，Mayo Clinic 5-FU/ LV方案首先被终止，因为业已证明CPT-11+5-FU/ LV方案较上述方案有更显著的生存优势，并且已被FDA批准为晚期CRC的一线治疗新标准。另2个以5-FU静推(3周方案)为基础的联合方案由于毒性作用大随后也被终止。因此，后来实施的3组方案实际是调整后的研究设计。这已经从一个重要角度提示，N9741研究开始在设计上就有不妥或考虑不周之处。
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研究均衡可比性差
作为医学研究，最基本的要求是，除了观察因素或指标外，其他因素应该基本一致和可以控制，这样才能达到均衡可比，符合统计处理要求，才可能得出值得信赖的结果和结论。而N9741研究中，A组(IFL方案)和B组(FOLFOX方案)分别采用5-FU的不同给药方法和剂量、LV不同的剂量。5-FU在B组(FOLFOX方案)为持续静滴的De Gramont方案，而在A组(IFL方案)则为静推的Mayo Clinic方案。由于5-FU/LV静滴给药优于静推给药，在用药时间相同的情况下，总剂量大优于总剂量小已经是近年来公认的看法或不争之事实。 同时，LV作为5-FU的调变剂可以协同增效虽无异议，但其临床应用剂量范围从20
mg/m2到500 mg/m2，最佳剂量应该如何？是大剂量抑或小剂量好？学术界一直都存在明显争议。一般认为，以200
mg/m2的疗效较好，毒副作用小，费用也适中。所以，可以认为N9741试验的均衡可比性不是很好，不太符合统计学处理先决条件的基本要求。研究者或许有某种理由或借口，但仍然不能否认其预先考虑不周密，学风不够严谨，这使研究结果的可信度大打折扣。
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结果分析有偏见
B组(FOLFOX方案)有52%的患者接受CPT-11的二线治疗，而A组(IFL方案)只有17%的患者接受L-OHP的二线治疗，说明二线治疗患者没有采取随机方法抽取。IFL方案的一些患者(22%)一线治疗失败后再次接受CPT-11治疗， FOLFOX方案仅少数患者(6%)一线治疗失败后再次接受L-OHP治疗。这些因素对评价患者生存状况和肿瘤进展时间(TTP)会造成显著影响；同时，此时仅报告TTP而不统计或比较治疗失败时间(TTF)，使二组间的不均衡性和结果的不可比性更加突出(表2)。然而，Goldberg教授在结果分析中，却把生存状况的改善全部归功于FOLFOX方案的L-OHP治疗，显然不妥当，分析存在偏见。
表2
N9741研究的二线用药情况
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接受治疗的患者(%)
治疗药物
A组(n=235)
B组(n=235)
C组(n=237)
CPT-11
22
52
28
L-OHP
17
6
6
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5-FU
35
33
45
总数
59
67
63
N9741研究结果的正式发表尚待时日，最终结论到底如何恐怕现在还不能断定。目前，仅就提前报告的N9741研究中期数据分析的初步结果，来判定以CPT-11和L-OHP这2个药物为主的2个方案孰优孰劣显然为时过早。这一问题本身就值得认真而深入地探讨。
此外，Goldberg教授在报告中提到：“基于这一结果，N9741中A组(IFL方案)的病例入组已被终止，而新病例仍然可以进入B组(FOLFOX方案)。”一般来说，试验还没有全部结束前不应该随意对试验方案进行重大变更，更何况现在N9741研究入组的总例数还不是很充分(795例)，每组例数也达不到300例，因此应该更深入一些，积累更多资料，才能使结论更令人信服。
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回顾有关CPT-11和L-OHP的一系列国际性大规模多中心性、随机、病例对照Ⅲ期临床研究，特别是递交给美国FDA注册的临床研究数据，还有V308协作研究以及相关的荟萃分析，不难发现， CPT-11联合5-FU/LV的方案已多次被证明对晚期结直肠癌的客观疗效确切可靠，并且具有一致的生存优势。所以继欧盟之后，FDA在1999年已批准其用于晚期结直肠癌的一线化疗。由于N9741研究也是唯一与以往研究结果和结论不同的一项研究，其结果有待其他学者的重复和证实。但目前仅根据一个研究结果，特别是一个有争议的结果，还无法确立FOLFOX方案作为晚期结直肠癌一线治疗的新标准。同时，由于先前的L-OHP联合5-FU/LV研究的生存优势无统计学意义而未能得到FDA批准，直到今年8月12日才被批准用于结直肠癌复发或CPT-11联合5-FU/LV方案初治失败患者的治疗。因此，对于Goldberg教授的结果分析和研究结论应反复推敲验证。
如何正确解读临床研究
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当前已经进入循证医学时代，一方面，需要我们理解和掌握符合循证医学要求的思维方法和试验过程，重视国内、外大型随机对照的多中心研究，不断积累专业知识，提高临床能力和研究水平。另一方面，也要注意正确判断研究结果和结论的科学性和可靠性。比如，临床研究必须严格地遵循GCP基本原则，设计中应该尽量避免各组间的不平衡性。即使是对著名的大型国际性临床研究，也必须对项目研究负责人、研究单位、研究设计、研究方案、具体过程、各项数据、试验结果、总结分析以及讨论等，从公正的角度予以全面分析和评价，才能避免得出片面的结论，避免以偏概全。
此外，任何研究或试验及其结果和结论都可能存在局限性，都有其特定的时间、条件、应用范围和限制等。因此，我们不仅要通过临床实践，亲自去考察临床研究结果的可靠性，更强调要根据本国和本地区情况，深刻领会、灵活掌握和应用，甚至进行适当的改良。
特别需要强调的是，作为长期从事消化系统恶性肿瘤药物治疗的一名专科医师，笔者并不排斥奥沙利铂。只是因为上述种种原因，不敢完全赞同或者全部相信N9741研究本身的某些缺陷或偏颇的分析。可以说，笔者丝毫不怀疑奥沙利铂的疗效，个人认为虽然奥沙利铂与顺铂、卡铂等其他铂类药物的结构明显不同，但其抗癌机制特殊，抗癌活性高，抗瘤谱大，优点十分显著。勿容置疑，L-OHP治疗结直肠癌和其他某些肿瘤疗效突出，确实是当今不可多得的一个好药，FDA的新批准足以为证。
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然而，现有的临床研究和实践资料表明，CPT-11、L-OHP以及卡培他滨都是近年问世的治疗结直肠癌的新药和好药，这3种药物各具特色，难分伯仲。究竟哪一种药更好，则有待肿瘤专科医师和研究人员长期观察和比较，现在还不能简单而匆忙地下结论。再者，这3种药相互比较固然重要，但任何1种药都有其优点和缺点。目前的研究提示，这3种药单独应用或与5-FU/LV组成联合方案，所取得的疗效[包括疾病相关的症状改善(DRSI)、生活质量(QoL)和生存状况]都还达不到令人满意的程度，离彻底攻克结直肠癌这一顽症还差得很远。
所以，目前更重要的是，应积极研究如何合理单独或联合使用这3种药物(包括给药时间、剂量、途径、用法及毒副作用的防治等)，或者如何将这3种药物与手术、放疗或生物治疗药物(如分子靶向药物)有机结合，以提高疗效，降低毒性和防止耐药。而且，在选择用药时，还应该充分考虑药物的特性、毒副作用、价格和来源等，考虑患者的性别、年龄、体质情况、治疗反应、病情演变、社会文化背景以及经济状况等，考虑肿瘤的部位、大小、分期分型、肿瘤细胞的生物学行为(包括基因改变)和转移与否等，甚至考虑医师的个人看法、实践经验、用药习惯以及监护条件等诸多重要因素，即从药物、病人、肿瘤和医师等4个方面进行全方位的立体评价，细致地权衡利弊。笔者认为所谓“最好的药”应该是对该患者最合适的药，即需要个体化用药，并且要考虑其经济效益比，而不是预先设置框框一次次生搬硬套，更不应该受到人为因素的干扰。, http://www.100md.com(秦叔逵)
N9741研究背景
N9741研究是由美国国立癌症研究所(NCI)资助，美国中北部癌症治疗组(NCCTG)协调，并联合CALGB、ECOG、 SWOG以及加拿大癌症研究所临床试验组多个协作组织共同开展的大型多中心、随机、病例对照Ⅲ期研究, 该研究的负责人Goldberg教授是著名的临床肿瘤专家，因此具有一定的权威性。
本次报告资料包括1999年3月至2001年4月入组的795例初治晚期结直肠癌(CRC)病人。病人被随机分成3个组，A组(IFL方案)使用伊立替康(CPT-11)联合静脉推注5氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)方案；B组(FOLFOX方案)使用奥沙利铂(L-OHP)联合静脉滴注5-FU/LV方案； C组使用CPT-11联合L-OHP方案( 表1)。在2002年4月进行中期分析时，研究者发现,中期数据可以支持FOLFOX方案的统计优势，于是Goldberg教授在今年的ASCO 年会上提前报告了N9741研究的初步结果。
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表1 N9741研究采用的3组治疗方案
A组(IFL方案)
B组(FOLFOX方案)
C组(CPT-11+L-OHP方案)
CPT-11
125
mg/m2
L-OHP
85
mg/m2, d1
CPT-11
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200
mg/m2,d1
LV
20
mg/m2
LV
200
mg/m2, d1-2
L-OHP
85
mg/m2, d1
5-FU
500
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mg/m2 静推
5-FU
400
mg/m2静推+
d1,8,15,22
600
mg/m2
静滴22小时，d1-2
每6周重复
每2周重复
每3周重复
事实上，N9741临床研究原先的设计包含了6个随机分组：
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1、Mayo Clinic 方案(5-FU 425
mg/m2 静推，d1-5 + LV 20 mg/m2，d1-5；每4周重复)，已被终止。
2、CPT-11 + 5-FU/ LV 静推方案( CPT-11 125
mg/m2 每周1次 + 5-FU 500 mg/m2静推+ LV 20
mg/m2 每周1次×4，每6周重复)。
3、CPT-11 + Mayo Clinic 5-FU/ LV 静推3周方案( CPT-11 275
mg/m2 d1 + 5-FU 400 mg/m2 静推，d2-5 + LV 20
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mg/m2 d2-5,每3周重复)，已被终止。
4、L-OHP + Mayo Clinic 5-FU/ LV 静推3周方案( L-OHP 130
mg/m2 d1 + 5-FU 320 mg/m2 静推，d1-5 + LV 20
mg/m2 d1-5，每3周重复)，已被终止 。
5、L-OHP + De Gramont 2周方案，即FOLFOX方案。
6、CPT-11 + L-OHP 3周方案。
N9741研究启动不久，Mayo Clinic 5-FU/ LV方案首先被终止，因为业已证明CPT-11+5-FU/ LV方案较上述方案有更显著的生存优势，并且已被FDA批准为晚期CRC的一线治疗新标准。另2个以5-FU静推(3周方案)为基础的联合方案由于毒性作用大随后也被终止。因此，后来实施的3组方案实际是调整后的研究设计。这已经从一个重要角度提示，N9741研究开始在设计上就有不妥或考虑不周之处。
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研究均衡可比性差
作为医学研究，最基本的要求是，除了观察因素或指标外，其他因素应该基本一致和可以控制，这样才能达到均衡可比，符合统计处理要求，才可能得出值得信赖的结果和结论。而N9741研究中，A组(IFL方案)和B组(FOLFOX方案)分别采用5-FU的不同给药方法和剂量、LV不同的剂量。5-FU在B组(FOLFOX方案)为持续静滴的De Gramont方案，而在A组(IFL方案)则为静推的Mayo Clinic方案。由于5-FU/LV静滴给药优于静推给药，在用药时间相同的情况下，总剂量大优于总剂量小已经是近年来公认的看法或不争之事实。 同时，LV作为5-FU的调变剂可以协同增效虽无异议，但其临床应用剂量范围从20
mg/m2到500 mg/m2，最佳剂量应该如何？是大剂量抑或小剂量好？学术界一直都存在明显争议。一般认为，以200
mg/m2的疗效较好，毒副作用小，费用也适中。所以，可以认为N9741试验的均衡可比性不是很好，不太符合统计学处理先决条件的基本要求。研究者或许有某种理由或借口，但仍然不能否认其预先考虑不周密，学风不够严谨，这使研究结果的可信度大打折扣。
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结果分析有偏见
B组(FOLFOX方案)有52%的患者接受CPT-11的二线治疗，而A组(IFL方案)只有17%的患者接受L-OHP的二线治疗，说明二线治疗患者没有采取随机方法抽取。IFL方案的一些患者(22%)一线治疗失败后再次接受CPT-11治疗， FOLFOX方案仅少数患者(6%)一线治疗失败后再次接受L-OHP治疗。这些因素对评价患者生存状况和肿瘤进展时间(TTP)会造成显著影响；同时，此时仅报告TTP而不统计或比较治疗失败时间(TTF)，使二组间的不均衡性和结果的不可比性更加突出(表2)。然而，Goldberg教授在结果分析中，却把生存状况的改善全部归功于FOLFOX方案的L-OHP治疗，显然不妥当，分析存在偏见。
表2
N9741研究的二线用药情况
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接受治疗的患者(%)
治疗药物
A组(n=235)
B组(n=235)
C组(n=237)
CPT-11
22
52
28
L-OHP
17
6
6
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5-FU
35
33
45
总数
59
67
63
N9741研究结果的正式发表尚待时日，最终结论到底如何恐怕现在还不能断定。目前，仅就提前报告的N9741研究中期数据分析的初步结果，来判定以CPT-11和L-OHP这2个药物为主的2个方案孰优孰劣显然为时过早。这一问题本身就值得认真而深入地探讨。
此外，Goldberg教授在报告中提到：“基于这一结果，N9741中A组(IFL方案)的病例入组已被终止，而新病例仍然可以进入B组(FOLFOX方案)。”一般来说，试验还没有全部结束前不应该随意对试验方案进行重大变更，更何况现在N9741研究入组的总例数还不是很充分(795例)，每组例数也达不到300例，因此应该更深入一些，积累更多资料，才能使结论更令人信服。
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如何正确解读临床研究
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当前已经进入循证医学时代，一方面，需要我们理解和掌握符合循证医学要求的思维方法和试验过程，重视国内、外大型随机对照的多中心研究，不断积累专业知识，提高临床能力和研究水平。另一方面，也要注意正确判断研究结果和结论的科学性和可靠性。比如，临床研究必须严格地遵循GCP基本原则，设计中应该尽量避免各组间的不平衡性。即使是对著名的大型国际性临床研究，也必须对项目研究负责人、研究单位、研究设计、研究方案、具体过程、各项数据、试验结果、总结分析以及讨论等，从公正的角度予以全面分析和评价，才能避免得出片面的结论，避免以偏概全。
此外，任何研究或试验及其结果和结论都可能存在局限性，都有其特定的时间、条件、应用范围和限制等。因此，我们不仅要通过临床实践，亲自去考察临床研究结果的可靠性，更强调要根据本国和本地区情况，深刻领会、灵活掌握和应用，甚至进行适当的改良。
特别需要强调的是，作为长期从事消化系统恶性肿瘤药物治疗的一名专科医师，笔者并不排斥奥沙利铂。只是因为上述种种原因，不敢完全赞同或者全部相信N9741研究本身的某些缺陷或偏颇的分析。可以说，笔者丝毫不怀疑奥沙利铂的疗效，个人认为虽然奥沙利铂与顺铂、卡铂等其他铂类药物的结构明显不同，但其抗癌机制特殊，抗癌活性高，抗瘤谱大，优点十分显著。勿容置疑，L-OHP治疗结直肠癌和其他某些肿瘤疗效突出，确实是当今不可多得的一个好药，FDA的新批准足以为证。
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然而，现有的临床研究和实践资料表明，CPT-11、L-OHP以及卡培他滨都是近年问世的治疗结直肠癌的新药和好药，这3种药物各具特色，难分伯仲。究竟哪一种药更好，则有待肿瘤专科医师和研究人员长期观察和比较，现在还不能简单而匆忙地下结论。再者，这3种药相互比较固然重要，但任何1种药都有其优点和缺点。目前的研究提示，这3种药单独应用或与5-FU/LV组成联合方案，所取得的疗效[包括疾病相关的症状改善(DRSI)、生活质量(QoL)和生存状况]都还达不到令人满意的程度，离彻底攻克结直肠癌这一顽症还差得很远。
所以，目前更重要的是，应积极研究如何合理单独或联合使用这3种药物(包括给药时间、剂量、途径、用法及毒副作用的防治等)，或者如何将这3种药物与手术、放疗或生物治疗药物(如分子靶向药物)有机结合，以提高疗效，降低毒性和防止耐药。而且，在选择用药时，还应该充分考虑药物的特性、毒副作用、价格和来源等，考虑患者的性别、年龄、体质情况、治疗反应、病情演变、社会文化背景以及经济状况等，考虑肿瘤的部位、大小、分期分型、肿瘤细胞的生物学行为(包括基因改变)和转移与否等，甚至考虑医师的个人看法、实践经验、用药习惯以及监护条件等诸多重要因素，即从药物、病人、肿瘤和医师等4个方面进行全方位的立体评价，细致地权衡利弊。笔者认为所谓“最好的药”应该是对该患者最合适的药，即需要个体化用药，并且要考虑其经济效益比，而不是预先设置框框一次次生搬硬套，更不应该受到人为因素的干扰。, http://www.100md.com(秦叔逵)