美国风湿病学会发布——类风湿性关节炎治疗最新指南(2002年版)
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类风湿性关节炎RA是一种病因不明的自身免疫性疾病，以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征，有些患者还有关节外受累的表现。RA的治疗指南和药物治疗监测始于1996年。2002年，美国风湿病学会ACR遵循循证医学，结合RA治疗的进展，对1996版的RA治疗指南作了更新。2002版的RA治疗指南包括治疗目标、起始评估、疾病活动评估、药物及非药物治疗、各级医师在RA治疗中所承担的责任以及费用考虑等多方面内容，现摘译如下。
RA的治疗目标
图1. RA治疗示意图。粗线框代表治疗过程的关键点。MTX反应欠佳指MTX 不能耐受，剂量加大至25mg/周仍疗效不满意，或者有药物禁忌证。DMARDs：缓解病情抗风湿药，NSAIDs 非类固醇类抗炎药
RA治疗的最终目标是防止和控制关节破坏，阻止功能丧失及减少疼痛。图1总结了RA治疗的途径。治疗开始时要向病人进行有关疾病的教育，为控制症状，可适当选用非类固醇类抗炎药NSAIDs、关节注射糖皮质激素、并用或单用小剂量泼尼松。大多数新近诊断为RA的病人应该在明确诊断3个月内开始改善病情的抗风湿药物DMARDs治疗。RA常用的DMARDs见表2。
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表1
RA病人疾病活动性和关节损伤的基线评估
患者
疼痛程度
晨僵时间
疲劳时间
功能受限
体检
炎症活动的关节(压痛和肿胀关节数)
关节机械性障碍：关节固定，骨摩擦音，关节不稳定，对线不良和(或)畸形
关节外表现
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实验室
ESR/CRP
RF *
全血细胞计数 △
血肌酐 △
肝酶(AST、ALT、白蛋白)
尿常规 △
关节滑液检查 ☆
粪便潜血 △
其他
用标准部卷进行功能状况或生活质量评估
医师对疾病活动的整体评估
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患者对疾病活动的整体评估
影像学
受损关节的影像学检查 ○
*
：只在基线时检查以辅助诊断，如果第一次阴性，可在发病后每6～12个月复查1次
△：在基线时和用药前评估合并疾病对肝功能的影响，AST (天冬氨酸转氨酶)，ALT(丙氨酸转氨酶)
☆：如有必要，基线时检测，以除外其他疾病，疾病复发时可复查，以除外化脓性关节炎
○：基线时检测，以监测疾病进展和治疗效果
表2. 治疗RA的DMARDs的剂量、费用和开始作用的时间
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药 物
大致起作用时间(月)
一般维持剂量
药物费用(＄/年)
羟基氯喹
2-6
200
mg Bid
1056
柳氮磺胺吡啶
1-3
1000
mg Bid-Tid
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50-763
甲氨蝶呤
1-2
7.5-20
mg/周 P.O/IM
697-1859
来氟米特
4-12周(甚至更早)
20
mg Qd(10 mg Qd) ☆
2938
Etanercept
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几天-12周
25
mg 『H』 2次/周
15436
Infkiximab
几天-4个月
3-10
mg/8周 IV
13940-30287
3-5
mg/4周 ○
28040-36694
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硫唑嘌呤
2-3
50-150
mg Qd
579-1737
D-青霉胺
3-6
250-750
mg Qd
865-2595
口服金制剂
4-6
3
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mg bid P.O.
1622
肌注金制剂
3-6
25-50
mg/2-4周 IM △
198
米诺环素
1-3
100
mg Bid
2592
环孢素
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2-4
2.5-4
mg/kg/d ◇
4432-8859
金葡菌蛋白A免疫吸附
3
每周1次*12周
20433
Bid：1天2次，Tid：1天3次，Qd：1天1次，P.O.：口服，IM：肌肉注射，IV：静脉注射，
『H』：皮下注射
*：费用仅用于药物间的比较，药价为2001定价，剂量以70 kg体重计
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☆：耐受不佳时，给予10 mg Qd，推荐的负荷量是100 mg Qd×3天
○：第1次就医时0周开始注射，随后在第2、6周注射，以后每8周注射1次如果疗效不满意可由每8周1次改为每4～6周1次
△：首次试验剂量10 mg，随后负荷剂量50 mg每周1次，直到累积剂量达1000 mg
◇：首剂2.5 mg/kg/d，分2次服用，间隔12小时，以后每2～4周增加0.5 mg/kg/d，直到出现疗效或最大剂量5 mg/kg/d
因为DMARDs作用主要是改善病情，而并非治愈RA，所以RA的治疗将是一个不断反复的过程。患者应该定期随诊，评估疾病活动情况以及治疗效果。在使用DMARDs治疗期间出现病情反复发作、不可接受的疾病活动如在接受最大强度的治疗方案3个月后病情仍进行性发展、或关节进行性的破坏，则须考虑对原治疗方案进行调整。如果病情活动仅限于一个或少数几个关节，局部注射糖皮质激素可能有效。对于病情严重的患者，须尽早全身使用糖皮质激素，或可在短期内加大剂量。终末期关节破坏导致的难以忍受的关节疼痛或由于关节解剖结构显著改变而导致的功能受限，可行外科整形手术治疗。
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经过足疗程单独或联合使用DMARDs治疗后病情仍在进展，提示病情顽固。RA最终治疗目标是达到病情完全缓解，完全缓解的定义如下：①炎症性关节痛消失并非机械性关节痛；②无晨僵；③无疲劳；④关节检查中未发现滑膜炎；⑤影像学资料不提示骨关节进行性破坏；⑥血沉ESR及C-反应蛋白CRP水平正常。如病情不能完全缓解，则应控制疾病的活动性尽可能地减轻患者的关节疼痛、维持从事日常活动的能力和改善生活质量。缓解疼痛的治疗中要避免麻醉性止痛药物的依赖。
RA患者的初始评估
RA患者的初始评估应记录疾病活动的症状、功能状态、疾病活动的客观证据如由触痛及肿胀关节计数评定的滑膜炎、ESR及CRP水平、机械性关节损害如：运动功能丧失、骨摩擦音、关节不固定、关节对线不良以及关节畸形、关节外疾病的表现以及影像学破坏的表现表1。医师和病人对于疾病活动情况的整体评估采用视觉模拟量表对病人的疼痛、功能或生活质量进行评估，这些参数在疾病的治疗过程中非常有意义。这些基础资料在很大程度上方便了疾病进展和治疗效果的评估。基础实验室评估表1包括全血细胞计数、类风湿因子RF、ESR和CRP的测定，以及双手、双足及其它受累关节的影像学基础资料。
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治疗方案的选择有赖于对预后进行的评估。以下情况提示预后不佳：发病年龄早、高滴度RF、ESR增高、肿胀关节数>20个。此外，RA的关节外表现，如类风湿结节、干燥综合征、表层巩膜炎和巩膜炎、间质性肺疾病、心包受累、系统性血管炎，以及Fekty’s综合征，都提示预后不良。
RA疾病活动性评估
医师应对每一个随诊的RA患者进行病情活动性评估表3。炎性关节疾病的症状包括晨僵时间和疲劳时间的延长、关节检查发现活动性滑膜炎提示病情活动，应考虑更换治疗方案。需定期监测ESR和CRP水平，检查关节功能状态，以及进行受累关节的影像学检查。关节功能状态的评定可通过问卷的形式进行，如关节炎影响健康程度问卷AIMS和健康状况评估问卷HAQ。
表3 RA病情活动的评估
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在每次随诊时，评估疾病活动的主观和客观依据
关节疼痛程度通过视觉模拟量表检测
晨僵时间
疲劳时间
检查时发现关节炎症活动表现压痛和肿胀关节计数
功能受限
定期评估疾病活动或病情进展
体检发现疾病进展的证据〔关节固定、不稳定、对线不良和(或)畸形〕
ESR或CRP升高
受累关节的影像学进展
评价治疗效果的其他参数
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医师对疾病活动的整体评估
患者对疾病活动的整体评估
标准问卷评估功能状况或生活质量
ACR制定了RA的病情改善及临床缓解的标准。这些标准已应用于临床试验的预后评估，但尚未广泛应用于临床治疗。临床改善20%的ACR标准ACR20要求肿胀及触痛关节计数改善达20%，且下列5个参数中有3个改善达20%：病人的整体评估、医师的整体评估、病人对疼痛程度评估、功能丧失的程度、急性期反应物的水平。这些标准被扩展用于50%及70%ACR50，ACR70标准临床改善评估。也有应用包括Paukus标准在内的其他标准进行临床评估。最近，影像学的进展如Sharp评分也被用于评估预后。
RA的治疗
一、 RA的非药物治疗
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非药物治疗是指对患者进行健康教育，使患者积极参与制订治疗方案。指导其如何保护关节、如何保持体能、如何进行适度的关节运动以及增力训练等。
二、 RA的药物治疗
治疗RA的药物通常包括NSAIDs、DMARDs和(或)糖皮质激素，使用剂量及作用时间见表2。
1. NSAIDs是治疗RA的基本药物，这类药物虽具有止痛和抗炎的特性从而可减轻关节疼痛和肿胀，但不能改变疾病进程或阻止关节破坏，因此不能单独用于RA的治疗。
NSAIDs通过抑制剂环氧化物酶的异构体，即COX-1和(/或)COX-2来抑制前列腺素的产生。有资料表明选择性的COX-2抑制剂同非选择性的NSAIDs相比，能显著地降低严重胃肠道不良反应的发生率，但其疗效并不比非选择性的NSAIDs高，且费用高于传统NSAIDs。
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同样使用NSAIDs治疗，RA患者发生严重并发症的几率是骨关节炎患者的两倍。 导致NSAIDs相关胃十二指肠溃疡的危险因素有高龄>75岁、溃疡史、合并使用类固醇激素或抗凝药、NSAIDs剂量过大、联合使用多种NSAIDs，或者有严重的潜在疾病。对具有发生严重胃肠不良反应危险因素的患者，在使用NSAIDs时可考虑采取以下方法：使用小剂量泼尼松代替NSAIDs、用去乙酰基的水杨酸药物、用高选择性的COX-2抑制剂，或使用NSAIDs与胃黏膜保护药的联合制剂。但并不推荐常规应用H2受体拮抗剂防止消化不良或NSAIDs导致的胃肠疾患。临床试验表明，使用选择性COX-2组病人的胃肠事件显著降低，但有出现心血管事件的危险性。为降低心血管事件发生的危险，在使用选择性COX-2抑制剂时，应同时加服抗血小板聚集药物如小剂量阿司匹林。
2. DMARDs 所有的RA患者都应考虑接受DMARDs治疗。任何确诊为RA 的患者，如果具有进行性的关节疼痛、明显的晨僵或疲劳、活动性滑膜炎、ESR和CRP持续高水平、或影像学表现关节损害，不论使用NSAIDs是否能充分缓解症状，都应在确诊后3个月之内开始DMARDs治疗。对于任何存在持续性滑膜炎以及关节破坏而未治疗的患者，都应即刻开始DMARDs治疗以防止和减缓进一步破坏。
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常用于RA的DMARDs包括羟基氯喹HCQ、柳氮磺胺吡啶SSZ、甲氨蝶呤MTX、来氟米特、etanercept和infkiximab详见表2。较少使用的DMARDs有硫唑嘌呤AZA、D-青霉胺D-Pen、金盐，美满霉素以及环孢霉素。基于对药物的安全性、方便性以及费用的考虑，许多风湿病医师首选HCQ和SSZ，但对于病情明显活动或提示预后不良的患者，推荐使用MTX或联合用药。对于使用MTX有相对禁忌以及由于疗效不佳其剂量已达25 mg/周或不能耐受的RA患者，推荐使用生物制剂或其他DMARDs，可单独或联合使用。育龄妇女使用DMARDs时必须采取有效的避孕措施，计划怀孕期间或哺乳时须调整治疗方案。
1 HCQ和SSZ 研究证实HCQ和SSZ能有效改善症状，尤其对于早期、病情较轻的患者。HCQ不能减缓影像学方面的破坏，但早期使用可显著影响患者的长期预后。HCQ通常耐受良好，不需要定期进行实验室监测，但患者需要定期进行眼科检查以早期发现可逆的视网膜损害，超过6 mg/kg的剂量将增加视网膜的损害。HCQ起效时间通常是1～6个月。
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SSZ起效比HCQ更快，有时可在开始治疗1个月后即起效， 并可减缓RA的影像学进展的速度。SSZ通常耐受性良好，但有较多的副作用，包括恶心、腹部不适、偶见白细胞减少。若治疗4个月仍未见效，应考虑换药。
2 MTX 许多风湿病专家选择MTX作为RA的DMARD初始治疗。随机临床试验已明确了MTX治疗RA的有效性，尤其是对那些病情较重的患者。MTX被用作评价新的DMARDs疗效的参照标准。有超过50%的患者连续服用MTX超过3年，这比其他任何DMARD的使用时间都长。RA患者停用MTX治疗更多地是因为副作用而非疗效不佳。服用叶酸或合并使用四氢叶酸治疗可以降低口腔炎、呕吐、腹泻以及脱发等不良反应，而不会明显降低MTX的疗效。肝酶升高是MTX最常见的不良反应，必须监测肝功能。其他少见的不良反应包括肺毒性、潜在的致畸作用等。使用MTX的相对禁忌证包括已经存在的肝病、肾损伤、严重的肺部疾患以及酗酒。
3 来氟米特 几项随机对照试验表明，来氟米特可以替代MTX作为单剂治疗的药物，尤其是对那些不能耐受MTX或使用MTX疗效不明显的患者。来氟米特控制病情活动及取得影像学改善的效果等同于相应剂量的MTX。如果全剂量的MTX疗效不满意，联合使用来氟米特可增强疗效。5%使用来氟米特和60%以上联合使用MTX和来氟米特的患者可出现肝酶升高。由于肠肝循环在来氟米特的代谢中起重要作用，故其半衰期很长。如不以消胆胺树脂作为清洗方案，该药的清除期将长达两年。来氟米特有潜在的致畸作用，故服用来氟米特而又准备怀孕的妇女必须停药并在试图怀孕之前进行考来烯胺消胆胺清洗。梗阻性胆道疾病、肝病、病毒性肝炎、严重免疫缺陷、妊娠和正在服用利福平可增加来氟米特的血清浓度的患者都应禁用来氟米特。
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4 环孢素 环孢素单剂治疗有效，其短期疗效类似于D-Pen。但环孢素的毒副作用限制了它的使用，尤其是高血压和剂量依赖性的肾功能损害。许多药物能增加环孢素的血清水平从而增加其肾毒性。因此，环孢素主要限于治疗难治性RA。
5 四环素类 最近通过随机、双盲、安慰剂对照试验证实米诺环素能改善RA的临床指标。且其中一项试验证实其能改善RA的长期预后，并能减轻HLA-DR4阳性组RA患者的影像学进展。米诺环素治疗RA的确切作用有待于进一步研究。
6 其他DMARDs 嘌呤类似物AZA、D-Pen、金制剂等也能控制RA病情，但因使用不便，或因毒副作用而在临床上较少使用。
DMARDS联合治疗 简单使用一种DMARDs常不能满意地控制临床症状并阻止病情进展，因此人们越来越多地选用DMARDs联合治疗。对于如何开始联合治疗仍存在争议，一种意见是对病情持续活动而单剂治疗无效的患者采用连续的“上台阶”方案；另一种意见是疾病早期即开始联合治疗，在病情取得满意控制后开始减药的“下台阶”方案。早期开放试验显示多种DMARDs联合治疗的结果前景喜人，但也有报道药物间协同作用无增加而副作用增加以及由于联合治疗中单一药物的剂量小于其最佳治疗剂量，故联合治疗作用并不优于单独使用一种DMARD。
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环孢素和MTX联合应用较单用MTX有效，但长期随诊发现此方案有高血压和肌酐水平升高的副作用。一项随机对照临床试验显示MTX、HCQ和SSZ三联治疗，其疗效显著高于单用MTX和HCQ与SSZ联用，且副作用并不增加。
最近一项随机对照试验采用“下台阶”方案，比较单用SSZ和SSZ+MTX+泼尼松三联方案，其中泼尼松大剂量短期使用，6个月内逐渐减量。结果显示，与单用SSZ的患者相比，接受三联治疗方案的患者因药物毒性和无效而退出的人数较少，疾病活动评分降低，影像学进展缓慢。
3.生物制剂 抗肿瘤坏死因子α治疗Anti-TNF α
当前，选择性细胞因子阻滞剂一类的基因工程制剂是RA治疗方面的重大进展。研究表明临床疗效最好的抗细胞因子制剂是TNF-α的拮抗剂。目前有两种抗TNF-α药物在美国上市：可溶性的TNF-Fc融合蛋白etanercept和人鼠嵌合的抗TNF单克隆抗体infkiximab。
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随机、双盲、安慰剂对照试验已证实，etanercept和infkiximab治疗RA患者能达到ACR20、ACR50和ACR70改善标准。早期RA患者和那些病情活动而使用DMARDs治疗无效患者对etanercept有效。使用足量MTX不能控制的进行性活动性的RA患者，etanercept和infkiximab联合使用有效，目前推荐单独使用infkiximab或其与MTX联合治疗。
尽管随机临床试验资料未显示两种TNF-α拮抗剂会增加严重感染或恶性肿瘤等不良事件的发生率，但这类制剂的近期和远期安全性仍应继续观察。etanercept和infkiximab上市后使用情况显示，因这两种药物治疗而住院和死亡的病例都源于严重感染。因此，对于存在任何感染易感因素，或有结核病史者都应慎用TNF-α拮抗剂；存在严重的慢性感染者应避免使用，而所有患者在合并急性感染期间都应停用TNF-α拮抗剂。
除缺乏远期的安全性资料外，胃肠外给药、药物费用昂贵也是TNF-α拮抗剂的不足之处。并非所有的RA患者都对TNF-α拮抗剂有效，而且停药后病情会反复。
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4.糖皮质激素 糖皮质激素小剂量口服以及局部注射对于缓解RA患者的病情活动非常有效。即使病人接受一种或多种DMARDs治疗，活动性RA患者的致残性滑膜炎可在停用糖皮质激素后复发，因此许多患者对糖皮质激素有功能性依赖并须长期服用。新近的研究证据表明小剂量的糖皮质激素能减缓关节破坏的进度，停用后关节破坏加重，因此糖皮质激素具有缓解病情的潜能。然而，考虑全身使用小剂量糖皮质激素时必须时刻权衡利弊。长期口服小剂量糖皮质激素的副作用包括骨质疏松、高血压、体重增加、体液潴留、血糖升高、白内障、皮肤脆性增加以及潜在的过早动脉硬化。为长期控制疾病，糖皮质激素用量应保持在最小有效剂量，对大多数RA患者来说，泼尼松用量应≤10 mg/d。
RA患者具有糖皮质激素治疗以外的易患骨质疏松的危险因素。服用低至5 mg/d的糖皮质激素仍有增加骨质疏松的危险，因此服用糖皮质激素期间应该定期测量骨密度以评估骨量丢失情况。接受糖皮质激素治疗的患者应给予钙1500 mg/d，包括饮食和药物提供和VitD400～800 IU/d治疗。抗骨吸收药，尤其是双膦酸盐制剂，可以阻止骨丢失，可在开始糖皮质激素治疗时使用。
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关节或关节周围组织注射糖皮质激素治疗安全有效。这一方法在疾病早期使用有时有显著疗效，但常较短暂。病情复燃时如仅限于一个或几个关节，可针对病变关节注射激素而无需对治疗方案做大的更改。但并非所有的关节复燃都是由RA本身引起的，在局部注射糖皮质激素前必须除外感染和晶体性关节炎。一般情况下，同一关节在3个月内勿重复注射。同一关节需重复注射或需多关节注射时，提示必须对整体治疗方案的强度进行重新评估。
三、RA的手术治疗
对于疼痛无法耐受、关节活动范围受限以及因关节结构破坏导致的功能受限可以考虑手术治疗。RA的外科治疗包括腕管松解术、滑膜切除术、趾指切除术、关节成形术以及关节融合。新的假肢材料和固定关节假肢的黏合剂在很大程度上阻止了无菌性松动、延长了整个关节假肢的使用寿命。术前功能评估是术后功能恢复程度的重要决定因素。
结 语
RA是一种常见的慢性进行性致残性多关节炎，常带来沉重的经济负担。只有早期诊断早期给予DMARDs才可能成功地减少关节破坏和功能丧失。治疗的目标是阻止病情发展和达到缓解。虽然病情缓解不易，但患者可通过非药物治疗、药物治疗以及必要的外科手术干预而受益。基本的治疗措施包括对疾病活动性进行系统的定期评估、病人的宣教、康复治疗、尽早使用DMARDs、必要的局部或口服小剂量糖皮质激素、尽量减少对关节功能的影响、对治疗方案强度的评估以及一般的健康支持。
冷晓梅 唐福林, http://www.100md.com