胃内滞留制剂的研究进展
胃内滞留制剂在提高药物疗效以及降低药物毒性方面的优势已经引起了国内外学者越来越多的关注，成为药剂学研究的热点之一。生理状态下胃的运动形式有两种：紧张性收缩和蠕动运动。受胃运动收缩的影响，固体制剂口服后随食物一起排入肠道，凡是可以延长胃内滞留时间的制剂都叫做胃内滞留制剂。近30年来，人们使用各种方法来延长制剂的胃内滞留时间，这些方法包括：漂浮体系、膨胀体系、生物粘附体系、定位释放体系及其他延迟胃排空的装置。
胃内漂浮滞留制剂是根据流体动力学平衡原理设计制作，口服后可以漂浮于胃液之上的一种特殊缓释制剂。漂浮体系能较长时间在胃中呈漂浮状态，而不受胃排空速率的影响。体系漂浮在胃内容物之上的同时，药物以预期的速率从体系中缓慢释放。药物释放完毕后，体系残存部分从胃中排出，使药物的胃内滞留时间延长。为了达到漂浮的目的，该制剂的密度要低于胃液的密度1毫克/毫升。但漂浮动力学研究表明，制剂的松密度并不是描述漂浮特性的最具权威性的参数。这是因为漂浮力的大小可能会随时间而变动，制剂浸入溶剂后漂浮力通常会改变，漂浮性能应由漂浮合力表征。同时，食物对制剂的潜在影响也是不能被忽略的。食物对制剂的影响取决于食物的性质、含热量和食用频率。目前应用最多的是胃内药物漂浮输送制剂。迄今为止，国内先后有硫酸庆大霉素和盐酸地尔硫上市，国外上市的也有十余个品种。目前研究常用的材料有羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)等。国内外制备胃内漂浮片的研究报道中采用HPMC的居多。此外，还可通过加入其他辅料调节制剂的释药速率和漂浮性能。
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胃内药物漂浮输送制剂按剂型可以分为以下几类：漂浮片剂、漂浮胶囊剂、微球剂和微丸剂等。不管是何剂型，其制剂应具有如下特点：有一定的强度以抵抗胃蠕动时的压力；一定时间、一定范围内维持制剂的密度小于胃内容物的密度；溶蚀过程应缓慢进行，以维持药物贮库作用。适合制备胃内漂浮滞留制剂的药物主要有：剂量小的药物，主药占全片的5%～50%，主药不影响整个制剂在胃内的滞留时间；在酸性条件下稳定，且在酸性下易被吸收的药物，特别是从胃部吸收，如诺氟沙星等；胃酸分泌抑制剂，即某些药物通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸分泌有关的腺苷酸环化酶的活性，如雷尼替丁等；胃部治疗药物，如某些药物通过抑制胃黏膜上的幽门弯曲菌而发挥治疗胃肠炎的作用，如呋喃唑酮等；在小肠上部特定部位最佳吸收的药物。
体外漂浮性能研究通常采用直接观察法和漂浮合力测定法。直接观察法是按《中国药典》2000年版附录XC(第一法)，以1000毫升0.1摩尔/升盐酸为溶剂，转速为每分钟100转，片剂自投入介质至浮至转篮顶部所用的时间为漂浮滞后时间，片剂自浮起至最终下沉所用的时间为漂浮持续时间。通过直接观察制剂的漂浮滞后时间和漂浮持续时间来评价其漂浮性能。漂浮合力测定法是利用韦氏比重天平来测定，它可以定量反映漂浮力随时间的变化过程，以研究制剂的漂浮性能。该装置通过描绘漂浮全过程中漂浮力的变化曲线来评价制剂的漂浮性能，比直接观察法更为准确。理想的漂浮制剂可以维持1.96×10-3～4.9×10-3牛的漂浮力达8小时左右，浮力随时间几乎不变。
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膨胀体系在服用后即发生膨胀，膨胀程度足以阻止其经过幽门从胃部排出，使制剂在胃中的停留时间得到延长，所以这种体系也被称作“塞子型体系”。国外学者设计了一种通过膨胀来实现胃内滞留的给药系统，片心中含有卡波普(Carbopol)934、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)XL和碳酸钙(CaCO3)，片心外面包有一层Eudragit膜。口服后液体通过外层膜渗入片心，片心中的CaCO3为Carbopol934的迅速膨胀提供了碱性微环境，膨胀后体积可以达到原始体积的2～4倍。在这里加入的PVPXL不是作为崩解剂，而是作为膨胀促进剂。
生物粘附体系是将制剂定位在内腔和体腔中来提高药物在特殊部位的吸收程度。这种制剂使用的材料是具有生物粘附性能的高分子聚合物，能很好地粘附于水性生物膜上。生物粘附的机理可能是粘液-聚合物界面形成了氢键和静电键。制剂与粘液-上皮界面接触后的快速水化有利于粘附，尤其是当活性表面没有水分存在时更有利于粘附。但是，通过胃壁粘附达到胃内滞留存在着以下缺陷：首先，食物中的一些成分会导致粘附失活；其次，胃蠕动或胃壁表皮细胞脱落会导致制剂脱落；最后，酸性条件下粘附材料的粘附力会下降。为了克服以上粘附制剂的缺陷，国外学者提出了通过细胞粘附达到黏膜粘附的概念。此种粘附不是借助于氢键，而是通过受体-配基间特异互补结构来实现与细胞表面的直接结合，其特异性类似于抗原-抗体间的结合，这种紧密结合可以使大分子药物能够通过表皮吸收屏障。
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物理学与药剂学的结合开创了磁导向给药制剂时代，固体制剂内加入磁性材料，通过外加磁场的作用，可以达到定位给药的目的。
体内滞留性能研究常用的方法有：X-射线法和γ-闪烁照相法。前者由于硫酸钡密度较大，加入后会影响制剂的漂浮性能，所以采用γ-闪烁照相法研究的人较多。该方法又分为定性观测和定量观测，前者是直观地判断受试制剂是否停留在胃部；后者是通过观测区域放射性强度的变化来判断受试制剂在体内的转运情况。
胃滞留制剂从出现到现在已经30多年了，这种制剂的发展趋势不仅体现在新技术和新材料的应用上，也体现在多种制剂技术的组合上。作为一代新型的缓、控释制剂，胃内滞留制剂不仅可以促进药物的吸收而且也可以起到胃部靶向作用。因此，开发胃内滞留制剂对于提高我国制剂水平、减少对发达国家的制剂依赖都具有重要的意义。, 百拇医药
胃内漂浮滞留制剂是根据流体动力学平衡原理设计制作，口服后可以漂浮于胃液之上的一种特殊缓释制剂。漂浮体系能较长时间在胃中呈漂浮状态，而不受胃排空速率的影响。体系漂浮在胃内容物之上的同时，药物以预期的速率从体系中缓慢释放。药物释放完毕后，体系残存部分从胃中排出，使药物的胃内滞留时间延长。为了达到漂浮的目的，该制剂的密度要低于胃液的密度1毫克/毫升。但漂浮动力学研究表明，制剂的松密度并不是描述漂浮特性的最具权威性的参数。这是因为漂浮力的大小可能会随时间而变动，制剂浸入溶剂后漂浮力通常会改变，漂浮性能应由漂浮合力表征。同时，食物对制剂的潜在影响也是不能被忽略的。食物对制剂的影响取决于食物的性质、含热量和食用频率。目前应用最多的是胃内药物漂浮输送制剂。迄今为止，国内先后有硫酸庆大霉素和盐酸地尔硫上市，国外上市的也有十余个品种。目前研究常用的材料有羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)等。国内外制备胃内漂浮片的研究报道中采用HPMC的居多。此外，还可通过加入其他辅料调节制剂的释药速率和漂浮性能。
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胃内药物漂浮输送制剂按剂型可以分为以下几类：漂浮片剂、漂浮胶囊剂、微球剂和微丸剂等。不管是何剂型，其制剂应具有如下特点：有一定的强度以抵抗胃蠕动时的压力；一定时间、一定范围内维持制剂的密度小于胃内容物的密度；溶蚀过程应缓慢进行，以维持药物贮库作用。适合制备胃内漂浮滞留制剂的药物主要有：剂量小的药物，主药占全片的5%～50%，主药不影响整个制剂在胃内的滞留时间；在酸性条件下稳定，且在酸性下易被吸收的药物，特别是从胃部吸收，如诺氟沙星等；胃酸分泌抑制剂，即某些药物通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸分泌有关的腺苷酸环化酶的活性，如雷尼替丁等；胃部治疗药物，如某些药物通过抑制胃黏膜上的幽门弯曲菌而发挥治疗胃肠炎的作用，如呋喃唑酮等；在小肠上部特定部位最佳吸收的药物。
体外漂浮性能研究通常采用直接观察法和漂浮合力测定法。直接观察法是按《中国药典》2000年版附录XC(第一法)，以1000毫升0.1摩尔/升盐酸为溶剂，转速为每分钟100转，片剂自投入介质至浮至转篮顶部所用的时间为漂浮滞后时间，片剂自浮起至最终下沉所用的时间为漂浮持续时间。通过直接观察制剂的漂浮滞后时间和漂浮持续时间来评价其漂浮性能。漂浮合力测定法是利用韦氏比重天平来测定，它可以定量反映漂浮力随时间的变化过程，以研究制剂的漂浮性能。该装置通过描绘漂浮全过程中漂浮力的变化曲线来评价制剂的漂浮性能，比直接观察法更为准确。理想的漂浮制剂可以维持1.96×10-3～4.9×10-3牛的漂浮力达8小时左右，浮力随时间几乎不变。
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膨胀体系在服用后即发生膨胀，膨胀程度足以阻止其经过幽门从胃部排出，使制剂在胃中的停留时间得到延长，所以这种体系也被称作“塞子型体系”。国外学者设计了一种通过膨胀来实现胃内滞留的给药系统，片心中含有卡波普(Carbopol)934、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)XL和碳酸钙(CaCO3)，片心外面包有一层Eudragit膜。口服后液体通过外层膜渗入片心，片心中的CaCO3为Carbopol934的迅速膨胀提供了碱性微环境，膨胀后体积可以达到原始体积的2～4倍。在这里加入的PVPXL不是作为崩解剂，而是作为膨胀促进剂。
生物粘附体系是将制剂定位在内腔和体腔中来提高药物在特殊部位的吸收程度。这种制剂使用的材料是具有生物粘附性能的高分子聚合物，能很好地粘附于水性生物膜上。生物粘附的机理可能是粘液-聚合物界面形成了氢键和静电键。制剂与粘液-上皮界面接触后的快速水化有利于粘附，尤其是当活性表面没有水分存在时更有利于粘附。但是，通过胃壁粘附达到胃内滞留存在着以下缺陷：首先，食物中的一些成分会导致粘附失活；其次，胃蠕动或胃壁表皮细胞脱落会导致制剂脱落；最后，酸性条件下粘附材料的粘附力会下降。为了克服以上粘附制剂的缺陷，国外学者提出了通过细胞粘附达到黏膜粘附的概念。此种粘附不是借助于氢键，而是通过受体-配基间特异互补结构来实现与细胞表面的直接结合，其特异性类似于抗原-抗体间的结合，这种紧密结合可以使大分子药物能够通过表皮吸收屏障。
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物理学与药剂学的结合开创了磁导向给药制剂时代，固体制剂内加入磁性材料，通过外加磁场的作用，可以达到定位给药的目的。
体内滞留性能研究常用的方法有：X-射线法和γ-闪烁照相法。前者由于硫酸钡密度较大，加入后会影响制剂的漂浮性能，所以采用γ-闪烁照相法研究的人较多。该方法又分为定性观测和定量观测，前者是直观地判断受试制剂是否停留在胃部；后者是通过观测区域放射性强度的变化来判断受试制剂在体内的转运情况。
胃滞留制剂从出现到现在已经30多年了，这种制剂的发展趋势不仅体现在新技术和新材料的应用上，也体现在多种制剂技术的组合上。作为一代新型的缓、控释制剂，胃内滞留制剂不仅可以促进药物的吸收而且也可以起到胃部靶向作用。因此，开发胃内滞留制剂对于提高我国制剂水平、减少对发达国家的制剂依赖都具有重要的意义。, 百拇医药