药物基因组学的研究现状
药物基因组学(pharmaco-genomics)的研究范围，从目前比较流行的角度来说，指的是人的遗传因素如何影响人体对药物的反应。具体说是药物治疗的安全性、有效性和毒性，除环境因素外，主要与人的基因组相关，而单核苷酸多态性(SingleNucleitide
PolymorphLsm，SNP)则是人类遗传差异的主要表现形式。
药物基因组学研究成果将具有以下几个方面的重要意义：(1)通过了解疾病的致病基因和相关的蛋白质等，针对性地开发出效果更佳的药物；(2)与过去以测试—失误模式来为病人找到合适药物的方法不同，医生可以通过分析病人的遗传因素，从一开始就给出正确的药物，从而大大加快治疗进程，并因避免使用可能具毒性药物而增加药物安全性；(3)不再以体重和年龄、而是以病人的遗传因素，来决定用药量，从而使疗效极大化，并减低用药过量的危险；(4)通过了解可能发生的遗传病，预先在生活方式、居住环境等方面加以调整，从而避免得病或减轻疾病的严重性，同时也可以及早观测病情的变化而在最合适的时机加以治疗；(5)针对基因组，使用DNA或RNA来制备更佳的疫苗，具有经济、易于储存、多效并避免感染等优点；(6)一些在临床试验中因为对部分人的毒副作用而遭淘汰的药物，如果发现这部分人的特殊遗传因素，则可以有针对性地避免这类人群，从而加快药物发现和审批的进程。
, http://www.100md.com
如前所述，SNP是人类遗传差异的主要表现形式，SNP研究作为药物基因组学研究的关键环节，从上世纪九十年代末期开始成为国际基因组学的主要研究热点之一。本文对SNP的定义、SNP作为标记发现致病基因的方法、国际上大规模SNP研究的主要机构和研究方法、药物差异反应与SNP相关性研究等加以介绍。
一、什么是SNP？
任意两个人，除了同卵双胞胎以外，其基因组30亿个碱基对上平均每隔约1250个就有一个不一样。单核苷酸多态性(SNP)指的是在单个核苷酸上不同个体的不同(多态性)，是人类DNA变化的主要表现形式。SNP与基因产物的质量和数量，以及疾病可以直接相关。因此在不同的人，由于他们的SNP不一样，一些SNP可能增加得病的概率和疾病的严重性，也可以影响药物的有效性和毒性。另外，不同人种之间的SNP也有不同，因此使用其他人种的SNP数据来进行中国人的生物医学研究会出现很大偏差。目前美国赛莱拉公司(Celera
, 百拇医药
Genomics)和人类基因组计划(HGP)发表的参考基因组都是以欧裔数据为主。
二、SNP作为标记来发现疾病基因的研究
带有与疾病相关SNP的基因或调控片断或目前尚不知功能的区域，往往就是致病的关键基础。寻找这些可能位于多基因的SNP以及其所导致的基因结构和功能的变化就成为科学家的主要目标之一。然而在有三十亿个碱基对的人类基因组中扫描一个或一些与复杂疾病相关的SNP，就像大海捞针一样困难。目前公认有效的是一个三阶段使用一些特殊SNP作为标记来逐步定位的方法。第一步是使用低分辨率连锁图谱确认与目标疾病有高连锁的一个1～3分摩根长度(约3百万个碱基对)的遗传区间。第二步是利用高分辨率SNP通过疾病相关性研究在上述遗传区间内确认与目标疾病相关的基因。第三步则是对这些基因内的SNP的超细定位，确定可以用于疾病诊断的SNP及以其为基础的进一步研发。因此，拥有一个高分辨率、一般相信约需20至50万个SNP，的全基因组SNP图谱可以确保对于任何疾病基因在基因组的任何区域都可以在第一步和第二步进行高通量的筛选，这样就从整体上大大节省了花费和时间。
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三、国际上大规幅SNP研究的主要机构和进展
目前，世界各国都在加紧进行SNP的发现和研究。国际上有三家主要的在全基因组层次发现SNP的机构。第一家是由TSC组织的集合了十多家大的欧美制药厂和信息公司的公共机构(TSC
webslte)，已从混合人种基因组中发现130多万个SNP。第二家是私人企业赛莱拉公司(Vellter
et aJ，2001)，来自五个个体的全基因组散弹法所测的序列首先被组装起来，然后经过一系列复杂的计算与分析发现了200多万个无重复、高质量的SNP。第三家是由日本卫生部组织的JSNP
website，采用的是24个日本人的混合样品，发现了16万多个SNP。
四、SNP与药物差异反应
研究药物差异反应与SNP的相关性是SNP研究的重要一环。目前开展得较多的是药物代谢酶的SNP与药物差异反应的相关性，特别是治疗心血管疾病的药物和抗肿瘤药物，国内也有一些富有成果的研究。, 百拇医药(清华大学医学院 刘湘军)
PolymorphLsm，SNP)则是人类遗传差异的主要表现形式。
药物基因组学研究成果将具有以下几个方面的重要意义：(1)通过了解疾病的致病基因和相关的蛋白质等，针对性地开发出效果更佳的药物；(2)与过去以测试—失误模式来为病人找到合适药物的方法不同，医生可以通过分析病人的遗传因素，从一开始就给出正确的药物，从而大大加快治疗进程，并因避免使用可能具毒性药物而增加药物安全性；(3)不再以体重和年龄、而是以病人的遗传因素，来决定用药量，从而使疗效极大化，并减低用药过量的危险；(4)通过了解可能发生的遗传病，预先在生活方式、居住环境等方面加以调整，从而避免得病或减轻疾病的严重性，同时也可以及早观测病情的变化而在最合适的时机加以治疗；(5)针对基因组，使用DNA或RNA来制备更佳的疫苗，具有经济、易于储存、多效并避免感染等优点；(6)一些在临床试验中因为对部分人的毒副作用而遭淘汰的药物，如果发现这部分人的特殊遗传因素，则可以有针对性地避免这类人群，从而加快药物发现和审批的进程。
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如前所述，SNP是人类遗传差异的主要表现形式，SNP研究作为药物基因组学研究的关键环节，从上世纪九十年代末期开始成为国际基因组学的主要研究热点之一。本文对SNP的定义、SNP作为标记发现致病基因的方法、国际上大规模SNP研究的主要机构和研究方法、药物差异反应与SNP相关性研究等加以介绍。
一、什么是SNP？
任意两个人，除了同卵双胞胎以外，其基因组30亿个碱基对上平均每隔约1250个就有一个不一样。单核苷酸多态性(SNP)指的是在单个核苷酸上不同个体的不同(多态性)，是人类DNA变化的主要表现形式。SNP与基因产物的质量和数量，以及疾病可以直接相关。因此在不同的人，由于他们的SNP不一样，一些SNP可能增加得病的概率和疾病的严重性，也可以影响药物的有效性和毒性。另外，不同人种之间的SNP也有不同，因此使用其他人种的SNP数据来进行中国人的生物医学研究会出现很大偏差。目前美国赛莱拉公司(Celera
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Genomics)和人类基因组计划(HGP)发表的参考基因组都是以欧裔数据为主。
二、SNP作为标记来发现疾病基因的研究
带有与疾病相关SNP的基因或调控片断或目前尚不知功能的区域，往往就是致病的关键基础。寻找这些可能位于多基因的SNP以及其所导致的基因结构和功能的变化就成为科学家的主要目标之一。然而在有三十亿个碱基对的人类基因组中扫描一个或一些与复杂疾病相关的SNP，就像大海捞针一样困难。目前公认有效的是一个三阶段使用一些特殊SNP作为标记来逐步定位的方法。第一步是使用低分辨率连锁图谱确认与目标疾病有高连锁的一个1～3分摩根长度(约3百万个碱基对)的遗传区间。第二步是利用高分辨率SNP通过疾病相关性研究在上述遗传区间内确认与目标疾病相关的基因。第三步则是对这些基因内的SNP的超细定位，确定可以用于疾病诊断的SNP及以其为基础的进一步研发。因此，拥有一个高分辨率、一般相信约需20至50万个SNP，的全基因组SNP图谱可以确保对于任何疾病基因在基因组的任何区域都可以在第一步和第二步进行高通量的筛选，这样就从整体上大大节省了花费和时间。
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三、国际上大规幅SNP研究的主要机构和进展
目前，世界各国都在加紧进行SNP的发现和研究。国际上有三家主要的在全基因组层次发现SNP的机构。第一家是由TSC组织的集合了十多家大的欧美制药厂和信息公司的公共机构(TSC
webslte)，已从混合人种基因组中发现130多万个SNP。第二家是私人企业赛莱拉公司(Vellter
et aJ，2001)，来自五个个体的全基因组散弹法所测的序列首先被组装起来，然后经过一系列复杂的计算与分析发现了200多万个无重复、高质量的SNP。第三家是由日本卫生部组织的JSNP
website，采用的是24个日本人的混合样品，发现了16万多个SNP。
四、SNP与药物差异反应
研究药物差异反应与SNP的相关性是SNP研究的重要一环。目前开展得较多的是药物代谢酶的SNP与药物差异反应的相关性，特别是治疗心血管疾病的药物和抗肿瘤药物，国内也有一些富有成果的研究。, 百拇医药(清华大学医学院 刘湘军)