Ed与心血管病和糖尿病的关系
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背景：在传统观念中，勃起功能障碍(ED)是泌尿科医师诊治的疾病，然而随着人们对ED研究的不断深入，发现ED不仅是男性泌尿系统的疾病，而且也是心血管、糖尿病、抑郁等疾病的伴发症状。为使广大医师充分认识ED对心血管病及糖尿病患者的影响，辉瑞制药有限公司邀请美国加利福尼亚大学旧金山分校泌尿外科Tom F Lue教授就ED与心血管病及糖尿病的关系进行专题报告。
ED与心血管疾病的关系
ED与冠心病有共同的危险因素。
ED与冠心病是机体对内皮依赖的血管扩张受到损害作出的反应。
ED与冠心病常同时存在。
心血管病患者用西地那非是安全的。
西地那非不能与硝酸酯类药同时合用。
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一、心血管病患者ED的流行病学数据
早在1994年，美国马萨诸塞州Fekdman进行一项问卷调查，即麻省男性增龄研究(MMAS)发现40～70岁的男性中52%的人患有不同程度的ED，其中轻度勃起功能障碍者为17%、中度为25%、完全丧失勃起功能者为10%。如果依据这些数据，在中国，ED将影响1.25亿40～70岁男性和数百万70岁以上的男性。
1999年，Mekman等的马萨诸塞州男性增龄研究在校正年龄后发现，在经过治疗的男性心脏病患者中，39%可能发生完全ED；经治疗的糖尿病男性为28%；经治疗的高血压男性是15%。
美国Wabuekuk曾统计131例急性心梗患者(31～86岁)，64%有ED。英国Bukpit对302名男性进行调查，其中正常30名、未治疗的高血压患者43例，经治疗的高血压患者229例，结果在正常男性，ED的发生率为6.9%、未治疗的高血压患者为17.1%、经治疗的高血压患者为24.6%(P<0.001)。
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2000年Fekdman报告，他对在1987-1989年曾经调查的513名40～79岁男性，在1995-1997年进行第二次调查，发现在第一次调查中无ED，无糖尿病、心脏病或相关疾病的人，后来发生ED的可能危险因素有：吸烟或被动吸烟、超重(BMI>28kg/m2)、冠状动脉疾病的复合危险因素等。ED与高血压、胆固醇摄入等相关。改变其生活方式，与其日后是否发生ED无相关性。
虽然在心血管疾病患者中，ED的发生率很高，但在患者就诊时，通常医师并不询问患者有关ED问题，而患者也很少主动告诉医师自己苦恼的问题。医师不问患者一方面是因为尚不清楚ED与心血管疾病的关系，医师不重视ED会影响患者的生活质量；但另一方面是因为，即使医师了解病人有ED，也没有好方法解决其ED问题。这种状况一直持续到西地那非(万艾可)出现。
二、心血管病患者使用西地那非的临床研究
2001年BMJ刊登Shakir的西地那非处方事件监测研究PEM。研究者对5610例接受西地那非治疗的男性进行观察，平均随访4.9个月，受试者年龄18～90岁平均57岁。结果显示，治疗ED的有效率为85%，心梗发生率、死亡率与英国一般人群一致死亡率1.0/100人年，心梗发生率0.6/100人年，也与西地那非临床试验结果一致，没有首次合用引发心梗的证据，也未出现既往未发现的不良事件。
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2002年JAMA刊登Arruda-Okson的一项研究，观察西地那非对运动中的冠心病男性心血管功能的影响。研究共纳入105例ED患者，平均年龄66±9岁，已知或可能有冠心病。采用随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验。在服用安慰剂、西地那非50 mg/100 mg后，间隔1～3天进行2次症状限制的蹬车超声心动图试验。结果显示，与安慰剂相比，西地那非组患者未出现运动导致的局部室壁运动异常或加重异常程度，对运动时间、心律失常及心肌缺血方面也无显著影响，无死亡、急性心梗及室颤出现(表)。
表 运动试验血流动力学
参 数
西地那非
安慰剂
均差(95%CI)
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心率(次/分)
静息
64±11
63±11
-0.19(-1.06-1.2)
运动
110±18
109±18
-0.42(-2.5-1.7)
差别
46±14
45±14
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-0.22(-24-1.9)
收缩压(mmHg)
静息
*
128±17
133±19
4.3(0.9-7.7)
运动
174±29
176±30
-2.4(-2.5-7.4)
差别
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46±24
44±26
-1.9(-6.8-3.0)
舒张压(mmHg)
静息
76±11
79±10
3.7(1.9-5.5)
运动
17±11
16±12
-1.5(-4.4-1.4)
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差别
4.5±1.0
4.6±1.0
0.07(-0.06-1.9)
运动能力(METs)
数值为均值±标准差
* p＝0.01¶p<0.001西地那非VS.安慰剂；所有其他差＝无显著性.
2001年Circukation上发表Fox文章，观察西地那非对108例劳力性心绞痛男性患者缺血域值的影响。研究采用多中心、双盲、平行分组、安慰剂对照方法。蹬车运动试验前1小时服用100mg西地那非。研究者指出，西地那非对患有严重冠心病和ED男性的任何运动参数均无不良影响，西地那非可使限制性心绞痛的发作时间推迟9.8%安慰剂为4.7%，图1。
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图1 对首要/次要终点指标的影响
1999年在Am J Hypertens上Kkoner 评价了服用多种降压药的ED患者合用西地那非的安全性。入选患者共4274例，其中1393例服用至少一种降压药，服用降压药者有704例在西地那非组；2881例未服降压药的男性中1837例随机分入西地那非组。西地那非的服用剂量范围是5～100 mg最大推荐剂量为100 mg，服用时间6周至6个月。结果显示，可能与血压降低相关的治疗相关不良事件及心血管不良事件发生率，服1种降压药者为35%、2种降压药者31%、≥3种降压药者41%，未用降压药者38%。研究者最后结论是，在同时服用西地那非加多种降压药的患者，治疗相关的不良事件发生率平均为33%；治疗相关的不良事件、可能与低血压相关的不良事件、心血管不良事件的发生率与未服用降压药的患者相似；服用多种降压药的男性对西地那非耐受性良好。
ED与糖尿病的关系
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糖尿病患者ED发生率很高。
糖尿病伴发ED时，严重影响患者生活质量。
导致糖尿病伴发ED的可能因素是神经及微血管病变。
成功治疗ED及糖尿病、心血管病需多学科共同努力。
目前，糖尿病在全球已成为高发病，其发病率一直呈现上升趋势。有人预测，到2025年，全世界将有3亿糖尿病患者。有资料显示，每年美国有20万人的死亡与糖尿病有关；从1990-1998年美国糖尿病发病率提高了33%。
在糖尿病患者中，伴发ED者占35%～75%；多达12%的糖尿病患者以ED为首发症状。美国麻省男性增龄研究MMAS在校正年龄因素后发现，糖尿病男性发生完全ED的可能性是无糖尿病男性的3倍。糖尿病病程越长，发生ED的危险越大；血糖控制不好，糖化血红蛋白升高，则发生ED的危险增加。
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在2002年Diabetes Care上 De Berardis发表文章，探讨了ED与2型糖尿病患者生活质量的关系。研究者对1460例患者的糖尿病健康损害、对糖尿病的心理适应及SF-36等进行观察，结果显示，34%的患者报告经常发生ED、24%偶尔发生ED、42%无ED。此外，ED与较严重的健康损害及较差的心理适应能力相关，也与代谢控制不良有关。于是研究者在结论中指出，在2型糖尿病患者中ED很常见，且其生活质量较差。
糖尿病患者出现ED的可能机制是：糖尿病对内皮细胞和神经末梢损害，使一氧化氮释放不足，而环磷鸟苷cGMP减少，阴茎海绵体内平滑肌和血管不能充分舒张，则阴茎不能勃起。
对糖尿病伴有ED者，西地那非的治疗效果依其糖尿病病变程度，是否有并发症而有差异，对1型和2型糖尿病，西地那非治疗差异不显著。
西地那非是否产生耐药
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2001年，在长期使用西地那非的病人中，20%的人用药量增加。于是有人提出了西地那非的耐药问题，西地那非是否会出现耐药？
图2 西地那非的作用机制
首先从西地那非的作用机制看如图2：当有性刺激后，神经细胞及内皮细胞产生释放一氧化氮NO，NO进入肌肉，使cGMP增加，阴茎海绵体平滑肌及血管舒张，阴茎勃起。在射精后，NO减少，cGMP被磷酸二酯酶5型PDE5分解，平滑肌收缩，动脉血流减少，勃起逐渐消除。由此看来，PDE5与NO是一相对因素。2000年，有人发现，PDE5有3个异构体A1-A3，2个启动子，给予西地那非，可以增加启动子的活性，可能导致耐药性产生。这项研究是在细胞水平上的实验。在人体内，是否也会这样？西地那非的作用是抑制PDE5，如果出现PDE5增加，就可造成耐药。 为此，Tom F Lue等培养阴茎平滑肌细胞，并分别加入3种剂量的西地那非，培养3～7天后，用RT-PCR观察PDE5的产生。第3天时各剂量组间PDE5浓度无差异；7 天时，在西地那非25 μmok浓度的条件下，PDE5产生的mRNA和蛋白质较多。似乎有产生耐药的可能。这是从实验中得出的结果，而且用药剂量大，持续时间长。但实际上是不可能的。因为，服用西地那非时，人体血药浓度不足1μmok，因此人体不会发生耐药情况。
总之，ED与多种危险因素有关，如年龄、吸烟、糖尿病、抑郁症、高血压、高脂血症等。随着年龄的增加，这些因素导致ED的危险增加如图3。西地那非治疗ED的安全性及有效性均已得到证实。临床上最常见的停用西地那非的原因有：伴随疾病、不良事件、勃起功能逐渐恢复及无效。西地那非治疗失败的主要原因是：使用不当，如饭后服用、服用后不到1小时开始性交、无性刺激、未尝试100 mg剂量及虽无指征但尝试了100 mg剂量。
图3 ED风险与系统性疾病的关系, 百拇医药