雷 诺 嗪(Ranolazine)
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一、新药名称及结构
通用名：雷诺嗪
化学名：(±)-N- (2, 6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺
英文名(INN)：Ranolazine
英文化学名：(±)-N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propry]-1-piperazine acetamide
汉语拼音名：Lei Nuo Qin
化学结构式：
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类别：西药二类
剂型：胶囊
二、选题的目的与依据
心绞痛是冠心病中较为常见的类型。据报道，美国约有720万人患有心绞痛，并且以每年35万人的速度递增，因本病而死亡的人数高达50余万，占人口死亡总数的1/3~1/2，占心脏病死亡总数的50~75%。在我国，随着人民生活水平的提高，生活方式的改变以及生活节奏的加快，心绞痛的发病率逐年增高。以发病率居全国首位的北京为例，70年代心绞痛的病死率为21.7/10万，80年代为62.0/10万。目前仍呈上升趋势，已接近欧美国家水平。
目前，心绞痛的常见治疗为发作时舌下含化硝酸甘油。复发时常服用抗心绞痛药物，如b-阻滞剂、Ca2+通道阻滞剂和长效硝酸盐。这些药物都是通过减慢心率、降低血压或削弱心脏泵血功能，从而减少心脏做功。但大多数心绞痛患者都伴有充血性心功能不全、慢性肺部疾病或糖尿病，又对本已衰弱的心脏功能产生进一步损害。有些药物还通过扩张冠状动脉来增加心脏血流。使用上述三类抗心绞痛药只能缓解心绞痛症状。实际上，65%以上的心绞痛病人都服用两种或两种以上药物治疗。大多数服用上述药物的病人都会出现疲乏、头痛、四肢冰凉、浮肿和阳萎等不良反应。虽然这些不良反应对患者生命没有威胁，但是它们严重影响心绞痛患者的生活质量。直接增加心脏供血是治疗心绞痛的另一手段。病人通过气囊血管成形术和冠状动脉分流术可开放阻塞了的冠状动脉，从而改善心脏供血。但是，如果冠状动脉疾病部位比较分散则不宜手术，再加之手术治疗较之药物治疗费用昂贵，而且在手术后仍需服用药物维持治疗。因此，目前急需一种高效、低毒的抗心绞痛药。
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Ranolazine——部分脂肪酸氧化酶抑制剂与现有的抗心绞痛药不同，使用后对心率和血压无影响，能提高心绞痛患者的生活质量，有很大的市场竞争力。
三、国外研究概况
本品由美国CV公司开发创制，目前还没有上市。现正在进行该药用于稳定型心绞痛治疗的Ⅲ期临床试验。今年年初，CV公司与合同销售公司Innovex达成协议，在FDA批准后，将于2002年在美国上市，由Innovex负责销售Ranolazine。
有关Ranolazine的药理、毒理、药代动力学和临床研究文献已有报道，现将有关内容简要总结如下：
1.药理作用特点
①有效抗心绞痛：体外研究表明狗麻醉后，十二指肠内给Ranolazine或阿替洛尔均明显减弱电心脏起搏(200次/分)期间冠状动脉结扎引起的ST-T段上抬。Ranolazine的这种作用持续3个小时，不改变任何血液动力学参数；而使用阿替洛尔后却伴有舒张期血压、心率的升高或降低。大鼠灌胃给予Ranolazine，减弱由肾上腺素引起的ST段上抬。这些结果表明Ranolazine可有效地抗心绞痛，且不改变任何动力学参数。
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②不影响心率和血压：14名慢性稳定型心绞痛患者参加的单盲安慰剂对照试验中，病人服用安慰剂两周后，口服Ranolazine 30mg(一日三次)，连续2周后改为口服60mg(一日三次)，连续两周。结果表明：服用两种剂量后测定静息时心率和收缩压、剧烈运动后心率和收缩压分别与安慰剂对照组相比均无明显改变。
③全新作用机制：现有的治疗心绞痛药物都是通过直接减少心脏做功(心率和/或血压)而起作用。Ranolazine为pFOX(部分脂肪酸氧化酶)抑制剂，通过改变心脏代谢方式减少心脏需氧量。心脏代谢是利用氧气氧化脂肪酸或葡萄糖产能。正常生理状态下，心肌细胞主要利用脂肪酸氧化产能，而较少利用葡萄糖。pFOX抑制剂减少脂肪酸氧化，而增加葡萄糖氧化。利用每单位氧气，葡萄糖代谢产能较脂肪酸代谢产能多，那么由利用脂肪酸代谢产能变为利用葡萄糖代谢产能则使心脏利用氧做更多功，从而降低心绞痛发作的可能性。鉴于上述全新的作用机制，口服Ranolazine后不引起心率减慢和血压下降。还可防止乳酸酸中毒，大大增强了使用安全性。
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2.药代动力学
Ranolazine的最低有效血药浓度为500ng/ml，在此血药浓度下，可明显推迟心绞痛的发作，抑制运动期间ST段压低，延长踏车运动持续时间。由此得出服用Ranolazine的剂量为240mg[4]。
服用Ranolazine 1小时后测定血药浓度峰值范围为1576-2492ng/ml，早餐后1小时测定血中药物谷浓度范围为275-602ng/ml[5]。血浆中Ranolazine的Ⅰ相代谢产物有11种，主要从肾中排泄[6]。
3.临床疗效
对104例慢性稳定型心绞痛且有持续症状(ST段至少压低0.1mv，运动测试时有心绞痛发作)的患者进行了随机双盲交叉试验，单剂量给Ranolazine(10，60，120和240mg)，发现在240mg剂量下，显著延长运动持续时间和ST段压低1mm的时间。
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对312例慢性稳定型心绞痛患者进行了Ⅱ期临床试验，病人随机分为4组，分别服用Ranolazine 267mg(tid), 400mg(bid), 400mg(tid)和安慰剂，一周后踏车运动时间明显延长，ST段压低1.0mm的时间也显著延长。从而得出结论Ranolazine为有效抗心绞痛药，且具有较好的安全耐受性[5]。
CV公司对Ranolazine进行的首次关键性Ⅲ期临床试验表明Ranolazine治疗组病人的踏车运动持续时间较安慰剂对照组显著增加，证明了Ranolazine抗心绞痛的有效性。
4.不良反应
Ⅱ期临床试验中使用Ranolazine最常见的不良反应是头痛、眩晕、疲乏。通过肝功、肾功及其它检查未发现明显异常 。
5.讨论
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Ranolazine具有全新的作用机理，与其它抗心绞痛药联合应用，不产生“心率更少、血压更低”的相加作用，从而避免心脏功能进一步受损害。Ranolazine作为部分脂肪酸氧化抑制剂可有效地治疗心绞痛，尤其适用于下列心绞痛患者：①使用常规药物最大剂量无效者(占心绞痛患者总数的9%)；②伴有慢性阻塞性肺部疾病者(占心绞痛患者总数的18%)；③伴有慢性心功能不全者(占心绞痛患者总数的25%以上)；④使用现有抗心绞痛药物出现严重副反应或不能耐受者(占心绞痛患者总数的44%)；⑤每周发作心绞痛2次或2次以上者(占心绞痛患者总数的50%)；⑥使用多种药物治疗者(占心绞痛患者总数的64%)；⑦为避免心绞痛改变生活方式者(占心绞痛患者总数的82%)。由于本品适应人群的不断扩大，市场潜力巨大。
四、专利和行政保护情况
Ranolazine由CV公司研制开发，专利号为US6071743、US6190691、US5968960、US5962477、US5906988、US5795909、US5643915、US5506231、US5506229、US5472707、US5053419。该药还没有上市，正在进行Ⅲ期临床试验。根据《专利法》和《药品行政保护条例》。该药不受中国专利保护，也不具备在我国申请行政保护的条件。, 百拇医药