替莫唑胺
一、新药名称
正式品名：替莫唑胺
汉语拼英：Timozuoan
英文名：Temozolomide
中文化学名：8-氨基甲酰基-3-甲基咪唑[5，1-d]并-1，2，3，5-四氮嗪-4-(3H)-酮
英文化学名：8-(Carbamoy1-3-methylimidazo[5，1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4(3H)-one
二、选题目的与依据
成人原发性脑肿瘤中有60%以上为脑胶质瘤、恶性黑色素瘤。这是一类危害性极大的恶性肿瘤，发病率高、死亡率也高，从最初诊断开始计算的存活期仅为9-12各月。它使病人丧失多种功能，如运动障碍、癫痫、视觉障碍、语言障碍等，生活质量极差。病人尽管经手术、放疗和化疗治疗，但病人几乎无一例外地会出现肿瘤复发。在过去的20多年中，脑胶质瘤的治疗一直无明显进展。
, 百拇医药
脑胶质瘤的常规治疗是手术、放疗和化疗。已有的化疗药物是亚硝脲类烷化剂BCNU和CCNU，或者用PVC方案(甲基苄肼+长春新碱+CCNU)，虽有一定疗效，但副作用大，有延迟和累积骨髓抑制及肺毒性等，而且常易产生耐药性，在初次治疗复发后再次治疗便无效。恶性黑色素瘤也是恶性程度高的较常见癌症，常规化疗药物是DTIC、BCNU和CCNU，但这些药物也存在疗效不佳、毒副作用大和易产生耐药性等问题。
替莫唑胺是Schering-Plough公司生产的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌新药。它是一类称之为咪唑四嗪新型物质的第一个化合物，这种口服细胞毒性烷化剂由于其毒性小、耐受性好而在胶质细胞瘤治疗中迈出重要的一步。其口服后可被完全吸收，生物利用度高，组织分布好，可透过血脑屏障，其主要的副作用为较度恶心、呕吐、乏力、便秘和较度的骨髓抑制，这些毒副作用均可恢复和用常规的方法加以控制。由于其毒副作用低，也就可以较长时间用药，提高了长期疗效，病人的身体和精神状态均得到明显改善，提高了病人的生活质量。常规化疗(BCNU、CCNU)耐药后用替莫唑胺仍然有效，而且这两类药物不仅无交叉耐药性且有协同增效作用。其延长此类病人的病情无进展存活时间比丙卡巴肼(procarbazine)标准治疗要长。因此，替莫唑胺是目前相对最好的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的药物。
, 百拇医药
三、国内外有关本品研究、使用或生产情况综述
替莫唑胺是英国癌症研究战略技术公司开发，Schering-Plough公司生产的。1997年10月在欧盟CPMP一致推荐下得到批准，并于1998年在欧洲上市。1999年1月美国FDA专家顾问小姐一致推荐要加速替莫唑胺的批准并于1999年8月11日通过FDA批准在美国上市。同时该公司已向16个国家包括加拿大、澳大利亚、新西兰、瑞士、挪威、南非和巴西等国家提出上市申请。
药理学研究：
作用机制：替莫唑胺不直接发挥作用，在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC[5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺]。研究认为MTIC的细胞毒性主要源于其DNA烷基化作用。
药效学：小鼠腹腔接种P388白血病细胞，于第1-5天腹腔注射替莫唑胺每天100mg/kg，生命延长率为76%。小鼠腹腔接种L1210白血病细胞，从第1-5天口服替莫唑胺每天100mg/kg，生命延长率为74%。皮下接种M5076实体瘤的小鼠，从第1-7天腹腔注射替莫唑胺每天10mg/kg，抑瘤率为92%。接种了ADJ/PC6A浆细胞瘤的小鼠，于第14天腹腔注射替莫唑胺200MG/kg，抑瘤率为95%。接种了B16黑色素瘤的小鼠于第9天口服替莫唑胺200MG/kg，抑瘤率为64%。
, http://www.100md.com
临床研究：
药动学：病人口服替莫唑胺吸收迅速，在0.33-2.5小时血浆药物浓度达最大值。替莫唑胺体内排泄也较快，半衰期为1.7-1.9小时，多次连续口服后，药物在血浆中不积聚。替莫唑胺24小时尿中回收率为4.8-9.6%，大部分在0-4小时内排泄。
临床试验：在162个第一次复发多形性成胶质细胞瘤的患者进行了一项单臂、多中心研究，其中54例为顽固性多形性成胶质细胞瘤(即使用包含亚硝基脲和甲基苄肼的化学方案时病情恶化)。该人群的总体肿瘤反应率(CR+PR)为22%，完全反应率为9%。所有反应平均维持50周(16-114周)，完全反应平均维持64周(52-114周)。在此人群中，6个月时无恶化存活率为45%，12个月时无恶化存活率为29%。平均无恶化存活期为4.4个月。6个月时总体存活率为74%，12个月时总体存活率为64%。平均总体存活期为15.9个月。
, 百拇医药
另一项Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果报道，替莫唑胺能改善复发性、多形性成胶质细胞瘤病人无进展性存活。在这项研究中，225例这类病人口服本品或丙卡巴肼，治疗持续到病情发展或出现无法耐受的毒性，或持续2年。与安慰剂组相比，本品组6个月进无进展性存活率有明显提高，且无进展性存活期也明显延长了。24%的病人出现短暂的骨髓抑制。常见的不良反应为不同程度的恶心和呕吐。总的存活平均时间为14.6个月。总的客观有效率为35%，而24%的病人病情稳定。另外，获得客观放射疗效及生命机能质量得分受损的大多数病人的生命质量有所改善。
大量临床研究结果表明，替莫唑胺口服150-200mg/日，连续5天，停药23天后再重复给药，对脑胶质瘤和恶性黑色素瘤有明显疗效。对肾细胞癌、胰腺癌和鼻咽癌的临床试验正在进行。
四、国内外有关本品的专利及行政保护情况
该产品化合物专利为DE3231255，申请时间为1982年8月23日，公开日为1983年3月3日，因此根据我国的药品专利法，该化合物合成不存在专利保护问题。国内尚未见相关专利及授权报道。因此开发该产品不存在知识产权问题。, 百拇医药
正式品名：替莫唑胺
汉语拼英：Timozuoan
英文名：Temozolomide
中文化学名：8-氨基甲酰基-3-甲基咪唑[5，1-d]并-1，2，3，5-四氮嗪-4-(3H)-酮
英文化学名：8-(Carbamoy1-3-methylimidazo[5，1-d]-1,2,3,5-tetrazine-4(3H)-one
二、选题目的与依据
成人原发性脑肿瘤中有60%以上为脑胶质瘤、恶性黑色素瘤。这是一类危害性极大的恶性肿瘤，发病率高、死亡率也高，从最初诊断开始计算的存活期仅为9-12各月。它使病人丧失多种功能，如运动障碍、癫痫、视觉障碍、语言障碍等，生活质量极差。病人尽管经手术、放疗和化疗治疗，但病人几乎无一例外地会出现肿瘤复发。在过去的20多年中，脑胶质瘤的治疗一直无明显进展。
, 百拇医药
脑胶质瘤的常规治疗是手术、放疗和化疗。已有的化疗药物是亚硝脲类烷化剂BCNU和CCNU，或者用PVC方案(甲基苄肼+长春新碱+CCNU)，虽有一定疗效，但副作用大，有延迟和累积骨髓抑制及肺毒性等，而且常易产生耐药性，在初次治疗复发后再次治疗便无效。恶性黑色素瘤也是恶性程度高的较常见癌症，常规化疗药物是DTIC、BCNU和CCNU，但这些药物也存在疗效不佳、毒副作用大和易产生耐药性等问题。
替莫唑胺是Schering-Plough公司生产的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌新药。它是一类称之为咪唑四嗪新型物质的第一个化合物，这种口服细胞毒性烷化剂由于其毒性小、耐受性好而在胶质细胞瘤治疗中迈出重要的一步。其口服后可被完全吸收，生物利用度高，组织分布好，可透过血脑屏障，其主要的副作用为较度恶心、呕吐、乏力、便秘和较度的骨髓抑制，这些毒副作用均可恢复和用常规的方法加以控制。由于其毒副作用低，也就可以较长时间用药，提高了长期疗效，病人的身体和精神状态均得到明显改善，提高了病人的生活质量。常规化疗(BCNU、CCNU)耐药后用替莫唑胺仍然有效，而且这两类药物不仅无交叉耐药性且有协同增效作用。其延长此类病人的病情无进展存活时间比丙卡巴肼(procarbazine)标准治疗要长。因此，替莫唑胺是目前相对最好的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的药物。
, 百拇医药
三、国内外有关本品研究、使用或生产情况综述
替莫唑胺是英国癌症研究战略技术公司开发，Schering-Plough公司生产的。1997年10月在欧盟CPMP一致推荐下得到批准，并于1998年在欧洲上市。1999年1月美国FDA专家顾问小姐一致推荐要加速替莫唑胺的批准并于1999年8月11日通过FDA批准在美国上市。同时该公司已向16个国家包括加拿大、澳大利亚、新西兰、瑞士、挪威、南非和巴西等国家提出上市申请。
药理学研究：
作用机制：替莫唑胺不直接发挥作用，在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC[5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺]。研究认为MTIC的细胞毒性主要源于其DNA烷基化作用。
药效学：小鼠腹腔接种P388白血病细胞，于第1-5天腹腔注射替莫唑胺每天100mg/kg，生命延长率为76%。小鼠腹腔接种L1210白血病细胞，从第1-5天口服替莫唑胺每天100mg/kg，生命延长率为74%。皮下接种M5076实体瘤的小鼠，从第1-7天腹腔注射替莫唑胺每天10mg/kg，抑瘤率为92%。接种了ADJ/PC6A浆细胞瘤的小鼠，于第14天腹腔注射替莫唑胺200MG/kg，抑瘤率为95%。接种了B16黑色素瘤的小鼠于第9天口服替莫唑胺200MG/kg，抑瘤率为64%。
, http://www.100md.com
临床研究：
药动学：病人口服替莫唑胺吸收迅速，在0.33-2.5小时血浆药物浓度达最大值。替莫唑胺体内排泄也较快，半衰期为1.7-1.9小时，多次连续口服后，药物在血浆中不积聚。替莫唑胺24小时尿中回收率为4.8-9.6%，大部分在0-4小时内排泄。
临床试验：在162个第一次复发多形性成胶质细胞瘤的患者进行了一项单臂、多中心研究，其中54例为顽固性多形性成胶质细胞瘤(即使用包含亚硝基脲和甲基苄肼的化学方案时病情恶化)。该人群的总体肿瘤反应率(CR+PR)为22%，完全反应率为9%。所有反应平均维持50周(16-114周)，完全反应平均维持64周(52-114周)。在此人群中，6个月时无恶化存活率为45%，12个月时无恶化存活率为29%。平均无恶化存活期为4.4个月。6个月时总体存活率为74%，12个月时总体存活率为64%。平均总体存活期为15.9个月。
, 百拇医药
另一项Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果报道，替莫唑胺能改善复发性、多形性成胶质细胞瘤病人无进展性存活。在这项研究中，225例这类病人口服本品或丙卡巴肼，治疗持续到病情发展或出现无法耐受的毒性，或持续2年。与安慰剂组相比，本品组6个月进无进展性存活率有明显提高，且无进展性存活期也明显延长了。24%的病人出现短暂的骨髓抑制。常见的不良反应为不同程度的恶心和呕吐。总的存活平均时间为14.6个月。总的客观有效率为35%，而24%的病人病情稳定。另外，获得客观放射疗效及生命机能质量得分受损的大多数病人的生命质量有所改善。
大量临床研究结果表明，替莫唑胺口服150-200mg/日，连续5天，停药23天后再重复给药，对脑胶质瘤和恶性黑色素瘤有明显疗效。对肾细胞癌、胰腺癌和鼻咽癌的临床试验正在进行。
四、国内外有关本品的专利及行政保护情况
该产品化合物专利为DE3231255，申请时间为1982年8月23日，公开日为1983年3月3日，因此根据我国的药品专利法，该化合物合成不存在专利保护问题。国内尚未见相关专利及授权报道。因此开发该产品不存在知识产权问题。, 百拇医药