雷替曲占
一、新药名称
英文通用名：Raltitrexed
英文商品名：Tomudex
化学结构式：(略)
二、立项依据与目的
结直肠癌是胃肠道系统最为常见的恶性肿瘤，在西方居肿瘤死亡的第二位。近年来随着人们生活水平的不断提高，饮食结构的改变，高蛋白、高脂肪、低纤维素的饮食结构使结直肠癌发病率逐年增加。在我国1972至1989年间，男性和女性结直肠癌的发病率上升了79%。70年代以来，以每年4.2%的速度增长。我国肿瘤谱中结直肠癌仅次于胃癌、肝癌、肺癌、食道癌位居第五位。据统计，我国20世纪70年代结直肠癌的发病率仅为10/10万以下，20世纪90年代初则上升到23.4/10万。尽管根治性切除率可达80%，约有50%的患者肿瘤侵犯浆膜或有淋巴结转移，复发率很高。结直肠癌复发在肿瘤死亡原因中仅次于肺癌。
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结肠直肠癌发生的原因，目前仍然不十分清楚，不过多数认为可能与食物或遗传有关。在食物方面，肉类、蛋白质、脂肪的摄取量的提高, 结直肠癌有明显增加的趋势, 二十几岁就得到结直肠癌的病人也不少。 遗传方面, 有家族癌症征候群的人, 得肠癌的机会比一般人高。虽然目前癌症的研究有相当程度的进展, 不过如肿瘤基因及肿瘤抑制基因及许多癌化的原因仍不十分明了。结直肠癌的形是由许多因素及多种步骤演变导致的, 不是由单一因素所造成的。 大肠的任何部位都可能发生癌症，但以直肠得到癌症的机会最高约占43%，其它依次是乙状结肠25%、升结肠15%、降结肠5%、横结肠3%。结肠直肠癌95%为腺癌，1%为鳞状细胞癌。肠癌细胞可以藉由血液循环转移到身体的其它部位，如肝、肺、脑等部位，也可以藉由淋巴循环而转移至邻近的淋巴结或淋巴腺。
早期结直肠癌以手术根除为主，早期癌手术后5年存活率可高达90%以上；晚期癌存活率不足10%。大约有50%的结直肠癌症人最终发展为晚期癌变。这种病人主要依靠化疗和支持治疗。根治术后的化疗及辅助化疗是结直肠癌综合治疗的一个重要组成部分。辅助化疗的机理在于用化疗控制减灭根治术后的残留病灶。术后机体荷瘤减轻，远处微小转移灶的增殖导致其对化疗的敏感性增高，同时化疗也有利于减少抗药克隆产生。过去40多年里，5-氟尿嘧啶(5-FU)是最常使用的治疗晚期结肠直肠癌的化疗药物。氟尿嘧啶单药治疗的有效率通常约为10%~15%，生存期约10个月。有些方法虽使总的肿瘤应答增加，但生存期无明显延长。
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raltitrexed是由英国泽内卡(Zeneca)公司研制的新型抗癌药物，该药为一种喹唑啉叶酸盐类似物，主要用于晚期结肠、直肠癌的治疗，已于1996年上市。该药与具有与氟尿嘧啶相似的抗肿瘤作用，而不良反应较轻。从国内外的大量临床应用和文献来看，该药治疗易于接受，方法简便，是治疗晚期结肠直肠癌较好的药物，在晚期结肠直肠癌的治疗中可替代氟尿嘧啶，为晚期结直肠癌的一线用药。鉴于结直肠癌在我国发病率很高，而且还有明显增加的趋势，我国自主研究开发和生产raltitrexed这一药物，对填补我国空白，维护人民身体健康和癌症患者的治疗具有重大意义，社会效益和经济效益都十分巨大。
三、国内外有关该品的研究现状及生产、使用情况
Raltitrexed为胸腺合成酶(TS)抑制剂，是一种喹唑啉叶酸盐类似物，细胞毒性抗癌药物。由英国泽内卡(Zeneca)公司研制，并于1996年在英国上市，英文商品名TomudexTM。Raltitrexed主要应用于不耐受或不适用5-氟尿嘧啶+亚叶酸治疗的晚期结肠直肠癌的姑息疗法。现已有10 多个国家将Raltitrexed作为晚期结直肠癌的一线用药。我国目前尚未进口该药，在美国作为结直肠癌辅助化疗药物正处在Ⅲ期临床阶段，作为治疗实体瘤药物处在Ⅱ/Ⅲ临床，晚期结直肠癌和实体瘤药物正进行Ⅱ期临床评价。
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1 药理作用
raltitrexed能通过还原型叶酸甲胺蝶呤细胞膜载体被细胞主动摄取，进入细胞后能快速完全的被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物。这些多聚谷氨酸类化合物是比raltitrexed更强的胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂，从而抑制细胞DNA的合成，发挥细胞毒性，并且其能在细胞潴留，长时间的发挥抑制作用。raltitrexed与氟尿嘧啶相比，是一种更强的人结肠癌肿瘤细胞株活性抑制剂。对10个人肿瘤细胞株一种移植的受试动物给予低于最大耐受剂量的raltitrexed，每天1次，连续15天，肿瘤生长均延滞15天。与此相比，以类似的给药方式给予最大耐受剂量的氟尿嘧啶和甲胺蝶呤，分别仅有4和2只动物达到同样效果。
2 临床疗效
(1)治疗晚期结肠直肠癌
对176例晚期结直肠癌患者进行了Ⅱ期临床试验，给药raltitrexed，3mg/m2，每3周一次，有25.6%产生综合性疗效，从治疗到进展平均为4.2月，存活期平均为11.2月。
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在Ⅱ期临床试验中有1300多例晚期结直肠癌患者，使用raltitrexed的疗效和氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的客观疗效相近，有效率分别为14.3%～19.3%和15.2%～18.1%。在2个Ⅲ期临床试验中显示，使用raltitrexed和氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的平均存活率分别为10.9～12.3月和10.1～10.2月。在另一项研究中显示，使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的平均存活率(12.7月)高于raltitrexed(9.7月)，但前者的给药时间比raltitrexed的增加了1倍。
Raltitrexed对晚期结直肠癌患者症状的缓解作用与氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸相近，两组患者体重增加5%以上的比例分别是13%～21.1%和15.7%～27.4%。
(2)治疗其他肿瘤
Ⅱ期实验已评估raltitrexed单药治疗其他肿瘤的效果。在乳腺癌(26%)、卵巢癌(7%)、非小细胞肺癌(9%)和胰腺癌(12%)病人已观察到完全反应和部分反应。Rougier等报告治疗33例肝细胞癌病人，虽无完全反应或部分反应，但有2例(8%)可见较小的客观反应，其中1例血浆甲胎蛋白水平持续显著降低(从188ug/L降至5ug/l);另有3例降低>25%。
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(3)raltitrexed联合治疗
迄今为止raltitrexed联合治疗处在临床和应用阶段的药物包括：与taxane类(紫杉醇和紫杉特尔docetaxel等)治疗实体瘤，与紫杉醇、卡箔联合治疗非小细胞肺癌病人；与anthracycline类(阿霉素和柔红霉素等)治疗局部晚期或转移性胃癌；与帕类药物奥沙利铂等联合治疗转移性结直肠癌，为一线联合方案；与局部异构酶抑制剂联用(如依林特肯)治疗直肠癌；与5-Fu联用能有效治疗结直肠癌；与放疗联用治疗结直肠癌，也取得很好效果。联合用药可对细胞周期不同时段起作用，并具有抗特殊类型肿瘤活性而不累加毒性，对细胞同一期但以不同机制起作用，最终产生加性效应，从而达到更好的治疗效果和更小的毒副作用。
3 与5-Fu比较
过去的三十多年里，氟尿嘧啶是最常使用的治疗晚期结肠直肠癌的化疗药物。氟尿嘧啶单药治疗的有效率通常约为10%～15%，生存期约10个月。有些方法使总的肿瘤应答增加，但生存期无明显延长。另外，氟尿嘧啶治疗时，白细胞减少和粘膜炎的发生率较高，并且大多数氟尿嘧啶为主的化疗方案，延长了住院时间或增加了就诊次数。Raltitrexed用于治疗晚期结肠直肠癌病人的Ⅱ、Ⅲ期实验报告的客观有效率为14%～26%,中位生存期9.7～11.2个月。这一结果表明，raltitrexed与氟尿嘧啶+亚叶酸的抗肿瘤作用相似。
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Raltitrexed与氟尿嘧啶相比，虽然有一些不常见的不良反应(如无力、贫血)，但发生粘膜炎及白细胞减少的机率较氟尿嘧啶+亚叶酸组少，易被接受。重要的是，氟尿嘧啶为主的治疗方法通常每4周连续输注5天，而raltitrexed使用方便，只要短时输注，每3周一次，给病人带来更大便利。目前，联合应用氟尿嘧啶、依立替康或奥沙利铂的临床研究已在进行中。
总之，与以氟尿嘧啶为主的化疗相比，raltitrexed单药治疗易于接受，方法简便，对晚期结直肠癌疗效与前者相似。因此ralititrexred是治疗晚期结直肠癌较好的药物，是以氟尿嘧啶为主的化疗方案的较好替代物。
四、市场现状与前景
在西方国家结直肠癌的死亡率位于第二位，在我国结直肠癌的发病率位于第五位，而且死亡率也很高，约有50%的结直肠癌会发展为晚期或转移癌症。在过去40多年里，晚期结直肠癌的药物一般常用5-氟尿嘧啶，虽然能改善患者的生存治疗，但其对生存期无明显延长，raltitrexed与氟尿嘧啶相比，不仅其使用方便，易被接受，短时输注和副作用小等优点，而且从用药费用也比氟尿嘧啶要低，根据英国的一项研究，raltitrexed每三周给药一次，输注15分钟，用药费用为1117.85英镑，而氟尿嘧啶连续22小时输注后，再进行氟尿嘧啶+亚叶酸输注2小时，每隔14天治疗2天，费用为2028.52英镑。其次就诊次数和路费，住院治疗费用和药品配制、用药后毒性反应治疗的费用，raltitrexed均比氟尿嘧啶+亚叶酸低得多。随着国内外结直肠癌发病率的增加和抗癌药物的进展，同时有其他治疗晚期界直肠癌的药物面世，其中包括比较新的药物依立替康(irinotecan)和奥沙利铂(Oxaliplatin)。依立替康为喜树碱类抗癌药物，1994年首先在日本上市，我国已批准进口，国内已有厂家生产，并且已行政保护。单药治疗结直肠癌的疗效与氟尿嘧啶相同，但毒副反应剧烈。其进口规格为50mg/支，价格为1790元，100mg/支，价格3080元，一周或两周用药一次。奥沙利铂于1996年首先在法国上市，属于铂类抗癌药物，我国已批准进口，国内已有厂家生产，该药进口规格50mg/支，售价3200元，国产售价837元/支，可单药或联用治疗晚期结直肠癌，该药主要副作用为周围神经毒性，剧烈呕吐，耳毒性和粘膜炎。raltitrexed与上述两种药对比，有其独具的优势，一是我国尚未有本品进口，国内市场仍处于空白；二是ralititrexed是治疗晚期结直肠癌治疗的有效药物，可替代氟尿嘧啶，且无严重的毒副作用，联合用药范围广。三是raltitrexed给药迅速方便，每三周给药一次，每次输注15分钟，易被患者接受。四是该药规格小售价高，英国售价116英镑/支(约人民币1200元)，规格为2mg/支，与前两种药物相比规格较小，成本较低，而市场售价较高，属于研究成本高而生产成本低的药物，生产销售盈利空间极大，一旦实行国产化，该药一定会以其较低的成本和价格以及较好疗效，成为国内晚期结直肠癌的一线治疗药物。总之，raltitrexed这一治疗晚期和转移结肠直肠癌的新药，在中国有着很好的市场现状和前景，将会创造很好的社会效益和经济效益。
五、国内外有关该品种的专利及行政保护检索情况
未见本项目在中国申请专利保护和行政保护，因此根据相关法规，对此产品进行开发研制不存在侵权问题。, 百拇医药
英文通用名：Raltitrexed
英文商品名：Tomudex
化学结构式：(略)
二、立项依据与目的
结直肠癌是胃肠道系统最为常见的恶性肿瘤，在西方居肿瘤死亡的第二位。近年来随着人们生活水平的不断提高，饮食结构的改变，高蛋白、高脂肪、低纤维素的饮食结构使结直肠癌发病率逐年增加。在我国1972至1989年间，男性和女性结直肠癌的发病率上升了79%。70年代以来，以每年4.2%的速度增长。我国肿瘤谱中结直肠癌仅次于胃癌、肝癌、肺癌、食道癌位居第五位。据统计，我国20世纪70年代结直肠癌的发病率仅为10/10万以下，20世纪90年代初则上升到23.4/10万。尽管根治性切除率可达80%，约有50%的患者肿瘤侵犯浆膜或有淋巴结转移，复发率很高。结直肠癌复发在肿瘤死亡原因中仅次于肺癌。
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结肠直肠癌发生的原因，目前仍然不十分清楚，不过多数认为可能与食物或遗传有关。在食物方面，肉类、蛋白质、脂肪的摄取量的提高, 结直肠癌有明显增加的趋势, 二十几岁就得到结直肠癌的病人也不少。 遗传方面, 有家族癌症征候群的人, 得肠癌的机会比一般人高。虽然目前癌症的研究有相当程度的进展, 不过如肿瘤基因及肿瘤抑制基因及许多癌化的原因仍不十分明了。结直肠癌的形是由许多因素及多种步骤演变导致的, 不是由单一因素所造成的。 大肠的任何部位都可能发生癌症，但以直肠得到癌症的机会最高约占43%，其它依次是乙状结肠25%、升结肠15%、降结肠5%、横结肠3%。结肠直肠癌95%为腺癌，1%为鳞状细胞癌。肠癌细胞可以藉由血液循环转移到身体的其它部位，如肝、肺、脑等部位，也可以藉由淋巴循环而转移至邻近的淋巴结或淋巴腺。
早期结直肠癌以手术根除为主，早期癌手术后5年存活率可高达90%以上；晚期癌存活率不足10%。大约有50%的结直肠癌症人最终发展为晚期癌变。这种病人主要依靠化疗和支持治疗。根治术后的化疗及辅助化疗是结直肠癌综合治疗的一个重要组成部分。辅助化疗的机理在于用化疗控制减灭根治术后的残留病灶。术后机体荷瘤减轻，远处微小转移灶的增殖导致其对化疗的敏感性增高，同时化疗也有利于减少抗药克隆产生。过去40多年里，5-氟尿嘧啶(5-FU)是最常使用的治疗晚期结肠直肠癌的化疗药物。氟尿嘧啶单药治疗的有效率通常约为10%~15%，生存期约10个月。有些方法虽使总的肿瘤应答增加，但生存期无明显延长。
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raltitrexed是由英国泽内卡(Zeneca)公司研制的新型抗癌药物，该药为一种喹唑啉叶酸盐类似物，主要用于晚期结肠、直肠癌的治疗，已于1996年上市。该药与具有与氟尿嘧啶相似的抗肿瘤作用，而不良反应较轻。从国内外的大量临床应用和文献来看，该药治疗易于接受，方法简便，是治疗晚期结肠直肠癌较好的药物，在晚期结肠直肠癌的治疗中可替代氟尿嘧啶，为晚期结直肠癌的一线用药。鉴于结直肠癌在我国发病率很高，而且还有明显增加的趋势，我国自主研究开发和生产raltitrexed这一药物，对填补我国空白，维护人民身体健康和癌症患者的治疗具有重大意义，社会效益和经济效益都十分巨大。
三、国内外有关该品的研究现状及生产、使用情况
Raltitrexed为胸腺合成酶(TS)抑制剂，是一种喹唑啉叶酸盐类似物，细胞毒性抗癌药物。由英国泽内卡(Zeneca)公司研制，并于1996年在英国上市，英文商品名TomudexTM。Raltitrexed主要应用于不耐受或不适用5-氟尿嘧啶+亚叶酸治疗的晚期结肠直肠癌的姑息疗法。现已有10 多个国家将Raltitrexed作为晚期结直肠癌的一线用药。我国目前尚未进口该药，在美国作为结直肠癌辅助化疗药物正处在Ⅲ期临床阶段，作为治疗实体瘤药物处在Ⅱ/Ⅲ临床，晚期结直肠癌和实体瘤药物正进行Ⅱ期临床评价。
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1 药理作用
raltitrexed能通过还原型叶酸甲胺蝶呤细胞膜载体被细胞主动摄取，进入细胞后能快速完全的被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物。这些多聚谷氨酸类化合物是比raltitrexed更强的胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂，从而抑制细胞DNA的合成，发挥细胞毒性，并且其能在细胞潴留，长时间的发挥抑制作用。raltitrexed与氟尿嘧啶相比，是一种更强的人结肠癌肿瘤细胞株活性抑制剂。对10个人肿瘤细胞株一种移植的受试动物给予低于最大耐受剂量的raltitrexed，每天1次，连续15天，肿瘤生长均延滞15天。与此相比，以类似的给药方式给予最大耐受剂量的氟尿嘧啶和甲胺蝶呤，分别仅有4和2只动物达到同样效果。
2 临床疗效
(1)治疗晚期结肠直肠癌
对176例晚期结直肠癌患者进行了Ⅱ期临床试验，给药raltitrexed，3mg/m2，每3周一次，有25.6%产生综合性疗效，从治疗到进展平均为4.2月，存活期平均为11.2月。
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在Ⅱ期临床试验中有1300多例晚期结直肠癌患者，使用raltitrexed的疗效和氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的客观疗效相近，有效率分别为14.3%～19.3%和15.2%～18.1%。在2个Ⅲ期临床试验中显示，使用raltitrexed和氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的平均存活率分别为10.9～12.3月和10.1～10.2月。在另一项研究中显示，使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的平均存活率(12.7月)高于raltitrexed(9.7月)，但前者的给药时间比raltitrexed的增加了1倍。
Raltitrexed对晚期结直肠癌患者症状的缓解作用与氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸相近，两组患者体重增加5%以上的比例分别是13%～21.1%和15.7%～27.4%。
(2)治疗其他肿瘤
Ⅱ期实验已评估raltitrexed单药治疗其他肿瘤的效果。在乳腺癌(26%)、卵巢癌(7%)、非小细胞肺癌(9%)和胰腺癌(12%)病人已观察到完全反应和部分反应。Rougier等报告治疗33例肝细胞癌病人，虽无完全反应或部分反应，但有2例(8%)可见较小的客观反应，其中1例血浆甲胎蛋白水平持续显著降低(从188ug/L降至5ug/l);另有3例降低>25%。
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(3)raltitrexed联合治疗
迄今为止raltitrexed联合治疗处在临床和应用阶段的药物包括：与taxane类(紫杉醇和紫杉特尔docetaxel等)治疗实体瘤，与紫杉醇、卡箔联合治疗非小细胞肺癌病人；与anthracycline类(阿霉素和柔红霉素等)治疗局部晚期或转移性胃癌；与帕类药物奥沙利铂等联合治疗转移性结直肠癌，为一线联合方案；与局部异构酶抑制剂联用(如依林特肯)治疗直肠癌；与5-Fu联用能有效治疗结直肠癌；与放疗联用治疗结直肠癌，也取得很好效果。联合用药可对细胞周期不同时段起作用，并具有抗特殊类型肿瘤活性而不累加毒性，对细胞同一期但以不同机制起作用，最终产生加性效应，从而达到更好的治疗效果和更小的毒副作用。
3 与5-Fu比较
过去的三十多年里，氟尿嘧啶是最常使用的治疗晚期结肠直肠癌的化疗药物。氟尿嘧啶单药治疗的有效率通常约为10%～15%，生存期约10个月。有些方法使总的肿瘤应答增加，但生存期无明显延长。另外，氟尿嘧啶治疗时，白细胞减少和粘膜炎的发生率较高，并且大多数氟尿嘧啶为主的化疗方案，延长了住院时间或增加了就诊次数。Raltitrexed用于治疗晚期结肠直肠癌病人的Ⅱ、Ⅲ期实验报告的客观有效率为14%～26%,中位生存期9.7～11.2个月。这一结果表明，raltitrexed与氟尿嘧啶+亚叶酸的抗肿瘤作用相似。
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Raltitrexed与氟尿嘧啶相比，虽然有一些不常见的不良反应(如无力、贫血)，但发生粘膜炎及白细胞减少的机率较氟尿嘧啶+亚叶酸组少，易被接受。重要的是，氟尿嘧啶为主的治疗方法通常每4周连续输注5天，而raltitrexed使用方便，只要短时输注，每3周一次，给病人带来更大便利。目前，联合应用氟尿嘧啶、依立替康或奥沙利铂的临床研究已在进行中。
总之，与以氟尿嘧啶为主的化疗相比，raltitrexed单药治疗易于接受，方法简便，对晚期结直肠癌疗效与前者相似。因此ralititrexred是治疗晚期结直肠癌较好的药物，是以氟尿嘧啶为主的化疗方案的较好替代物。
四、市场现状与前景
在西方国家结直肠癌的死亡率位于第二位，在我国结直肠癌的发病率位于第五位，而且死亡率也很高，约有50%的结直肠癌会发展为晚期或转移癌症。在过去40多年里，晚期结直肠癌的药物一般常用5-氟尿嘧啶，虽然能改善患者的生存治疗，但其对生存期无明显延长，raltitrexed与氟尿嘧啶相比，不仅其使用方便，易被接受，短时输注和副作用小等优点，而且从用药费用也比氟尿嘧啶要低，根据英国的一项研究，raltitrexed每三周给药一次，输注15分钟，用药费用为1117.85英镑，而氟尿嘧啶连续22小时输注后，再进行氟尿嘧啶+亚叶酸输注2小时，每隔14天治疗2天，费用为2028.52英镑。其次就诊次数和路费，住院治疗费用和药品配制、用药后毒性反应治疗的费用，raltitrexed均比氟尿嘧啶+亚叶酸低得多。随着国内外结直肠癌发病率的增加和抗癌药物的进展，同时有其他治疗晚期界直肠癌的药物面世，其中包括比较新的药物依立替康(irinotecan)和奥沙利铂(Oxaliplatin)。依立替康为喜树碱类抗癌药物，1994年首先在日本上市，我国已批准进口，国内已有厂家生产，并且已行政保护。单药治疗结直肠癌的疗效与氟尿嘧啶相同，但毒副反应剧烈。其进口规格为50mg/支，价格为1790元，100mg/支，价格3080元，一周或两周用药一次。奥沙利铂于1996年首先在法国上市，属于铂类抗癌药物，我国已批准进口，国内已有厂家生产，该药进口规格50mg/支，售价3200元，国产售价837元/支，可单药或联用治疗晚期结直肠癌，该药主要副作用为周围神经毒性，剧烈呕吐，耳毒性和粘膜炎。raltitrexed与上述两种药对比，有其独具的优势，一是我国尚未有本品进口，国内市场仍处于空白；二是ralititrexed是治疗晚期结直肠癌治疗的有效药物，可替代氟尿嘧啶，且无严重的毒副作用，联合用药范围广。三是raltitrexed给药迅速方便，每三周给药一次，每次输注15分钟，易被患者接受。四是该药规格小售价高，英国售价116英镑/支(约人民币1200元)，规格为2mg/支，与前两种药物相比规格较小，成本较低，而市场售价较高，属于研究成本高而生产成本低的药物，生产销售盈利空间极大，一旦实行国产化，该药一定会以其较低的成本和价格以及较好疗效，成为国内晚期结直肠癌的一线治疗药物。总之，raltitrexed这一治疗晚期和转移结肠直肠癌的新药，在中国有着很好的市场现状和前景，将会创造很好的社会效益和经济效益。
五、国内外有关该品种的专利及行政保护检索情况
未见本项目在中国申请专利保护和行政保护，因此根据相关法规，对此产品进行开发研制不存在侵权问题。, 百拇医药