消 渴 宁 胶 囊
一.项目来源
消渴病(糖尿病)在世界范围内仍是一种未被征服的顽症，据不完全统计，在全世界发病率占3-5%，50岁以上的中老年人发病率占5-7%，我国就有2700多万患者。目前由糖尿病及其并发症导致伤残和死亡的人数仅次于心血管病和肿瘤病，占第三位。糖尿病病因的中心环节是由于胰岛素分泌相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，并继发维生素、水、电解质代谢障碍。主要临床表现为“三多一少”(即多饮、多食、多尿，体重减少)，体力减退，并有头晕、失眠多梦、周身不适等症状，并易引发严重的并发症，如心脑血管病、高血压、肾病、糖尿病眼病、肢体坏疽、周围神经病变等，严重者可导致死亡。
1995年，原国家医药局医药经济信息中心站对全国28个主要城市共28家中西医医院、医药批发公司(站)进行了口服糖尿病用药的市场调查：目前市场占有率较高的西药品种为优降糖、降糖灵(phenformine)、格列齐特等。中药品种主要有消渴丸(中西结合方)、降糖丹、天安糖泰、玉泉丸、金芪降糖片和新产品糖脉康等。上述这些中西药为防治糖尿病起到了重大作用，但这份调查报告中也指出，长期口服西药仅是对症的治疗，且易引起高胰岛素血糖、低血糖、肥胖症、恶心、头痛等毒副作用。中药品种绝大多数为大的复方制剂，质量难以控制，并且具有直接降糖作用的极少。从中药或天然产物中提取有效部位，研制开发符合国内外市场需要的现代中药，既能达到“安全、有效”，质量上又可“稳定、可控”，是目前急需解决的课题之一。
, http://www.100md.com
楤木作为药用记载最早始见于李时珍的《本草纲目》第36卷木部第1466页，名曰“楤木”项下记载：“生于南山谷，高丈余。直上无枝，茎上有刺。山人折之头茹食之谓之吻。俗称‘鹊不踏’，以其多刺而故名。气味辛、平，主治水瘾，煮汁服一盏当下水。”《本草拾遗》中名曰：龙牙楤木，有强精滋肾，祛风活血之功。最早见有“治疗糖尿病”字样的文献，是在《黑龙江中药》，其中名曰刺老鸦，基源为五加科植物辽东楤木(Aralia elata(Miq.)Seem),又名龙牙楤木、刺老牙、虎阳刺。并且在《中药大辞典》中全面收载其原植物、采集、药材特征、成分、药理、性味、功能、主治、用法与用量。其中“功用主治”为补气安神、强精滋肾、祛风活血。治疗神经衰弱，风湿性关节炎，糖尿病以及阳虚气弱，肾阳不足等证。
消渴宁胶囊剂是由五加科植物辽东楤木Aralia elata(Miq.)Seem.和龙牙楤木Aralia mandshuria Rupr的根皮或树皮筛选、提取分离抗糖尿病的活性部位——总皂苷加赋形剂微晶纤维素等制成的胶囊剂。根据1999年5月1日施行的《新药审批办法》，将该品种按二类制剂申报。
, 百拇医药
二.制备工艺研究
在制剂工艺研究中，我们选择了加入不同的赋形剂共组成五处方，根据胶囊内容物的流动性和溶散时限确定最佳的处方组成是楤木总皂苷的标准化提取物加入赋形剂制备而成。
三.与质量有关的理化性质研究
从活性部位追踪筛选确定的有效部位中共检出14-15个色斑(包括极微量斑点)。其中主要成分采用硅胶柱色谱、低压Lobar柱色谱和制备HPLC色谱相互配合应用将其基本分离得到，并且鉴定了化学结构成分搞清率约占80%。
四.药效学研究
楤木总皂苷单次灌胃给家兔及以单次灌胃给小白鼠，对正常受试动物血糖无明显影响；而连续灌胃给药使正常受试小鼠血糖明显下降，与给药前有显著差异。
楤木总皂苷以单次灌胃给药后3小时使四氧嘧啶家兔血糖明显下降；使链脲霉素小鼠血糖明显下降，与给药前比较有显著或非常显著差异。楤木总皂苷以连续灌胃给药使四氧嘧啶家兔血糖明显下降，且随给药时间延长作用日趋明显，停药后降糖作用可持续2-4小时。
, http://www.100md.com
楤木总皂苷以单次灌胃给药四氧嘧啶家兔明显提高受试动物对灌胃给葡萄糖致血糖升高的耐受能力。与模型对照组间有明显或非常显著差异。
楤木总皂苷明显降低肾上腺素致小鼠血糖升高；明显增加四氧嘧啶高血糖小鼠肝糖元含量,并提高血清胰岛素水平。
五.一般药理学研究
采用与临床相同的给药方式给药，以药效学有效剂量及其2倍、4倍剂量对小鼠的精神、神经系统、自由活动及巴比妥钠阈下剂量诱导的睡眠均无明显影响。对狗循环系统功能、血压、心率、心电及呼吸系统的呼吸频率、呼吸深度亦无明显影响。
六.毒理学研究
1.急毒试验：
楤木总皂苷采用灌胃及腹腔注射两种给药方式对小鼠进行了急性毒性实验，测定其LD50值分别为1128.5mg/kg，135.6mg/kg。
, 百拇医药
2.长毒试验：
2.1大鼠
楤木总皂苷以3个剂量，大鼠连续灌胃给药六个月，其中高剂量组大鼠进食量相对减少，体重增长缓慢，受试动物肝脏有浊肿改变。停药4周受试动物进食量、体重增长及肝脏浊肿改变均恢复正常。低剂量按体表面积折算，高于成人临床拟用最高日剂量，其2倍剂量，在连续灌胃给药6个月过程中，未发现受试动物有任何中毒反应，为无毒剂量。肝脏为毒性的靶器官，高剂量为引起中毒剂量，组织学检查肝细胞胞浆呈颗粒状(浊肿)、肝窦水肿，停药4周后肝脏浊肿恢复正常。未发现对其它脏器及对血常规、血液生化有明显影响。
2.2狗：
楤木总皂苷以三个剂量组，狗经口连续给药6个月，其中高剂量组狗进食量相对减少，体重增长缓慢，受试动物肝窦扩张呈轻度水肿，淋巴腺表现为淋巴窦扩张，上皮细胞稀疏。停止用药后4周肝脏和淋巴腺均未见异常。
, http://www.100md.com
低剂量，按体表面积折算，高于成人拟用最高日剂量，中剂量在连续经口给药6个月过程中，未发现受试动物有任何中毒反应，为无毒剂量。肝脏、淋巴腺为毒性反应靶器官，高剂量为引起中毒剂量，停药后4周受累脏器恢复正常。未发现对其它脏器及对血常规血生化各项及心电有明显影响。
七.质量控制研究
原料药采用比色法测定总皂苷的含量，简便易行，再结合测定总皂苷水解后产生的齐墩果酸的含量，达到了有效地控制原料质量的目的。成品总皂苷元以齐墩果酸计含量应在3.0%标示量范围内。
八.稳定性研究
成品经过恒温恒湿(37±1摄氏度、湿度75%)条件下连续考查3个月，供试品内容物颜色、性状、鉴别、检查、含量测定与卫生学检查各项未见明显差异，细菌菌落小于规定的标准，大肠杆菌及活螨均未检出。表明该品种在上述包装下是稳定的。, http://www.100md.com
消渴病(糖尿病)在世界范围内仍是一种未被征服的顽症，据不完全统计，在全世界发病率占3-5%，50岁以上的中老年人发病率占5-7%，我国就有2700多万患者。目前由糖尿病及其并发症导致伤残和死亡的人数仅次于心血管病和肿瘤病，占第三位。糖尿病病因的中心环节是由于胰岛素分泌相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，并继发维生素、水、电解质代谢障碍。主要临床表现为“三多一少”(即多饮、多食、多尿，体重减少)，体力减退，并有头晕、失眠多梦、周身不适等症状，并易引发严重的并发症，如心脑血管病、高血压、肾病、糖尿病眼病、肢体坏疽、周围神经病变等，严重者可导致死亡。
1995年，原国家医药局医药经济信息中心站对全国28个主要城市共28家中西医医院、医药批发公司(站)进行了口服糖尿病用药的市场调查：目前市场占有率较高的西药品种为优降糖、降糖灵(phenformine)、格列齐特等。中药品种主要有消渴丸(中西结合方)、降糖丹、天安糖泰、玉泉丸、金芪降糖片和新产品糖脉康等。上述这些中西药为防治糖尿病起到了重大作用，但这份调查报告中也指出，长期口服西药仅是对症的治疗，且易引起高胰岛素血糖、低血糖、肥胖症、恶心、头痛等毒副作用。中药品种绝大多数为大的复方制剂，质量难以控制，并且具有直接降糖作用的极少。从中药或天然产物中提取有效部位，研制开发符合国内外市场需要的现代中药，既能达到“安全、有效”，质量上又可“稳定、可控”，是目前急需解决的课题之一。
, http://www.100md.com
楤木作为药用记载最早始见于李时珍的《本草纲目》第36卷木部第1466页，名曰“楤木”项下记载：“生于南山谷，高丈余。直上无枝，茎上有刺。山人折之头茹食之谓之吻。俗称‘鹊不踏’，以其多刺而故名。气味辛、平，主治水瘾，煮汁服一盏当下水。”《本草拾遗》中名曰：龙牙楤木，有强精滋肾，祛风活血之功。最早见有“治疗糖尿病”字样的文献，是在《黑龙江中药》，其中名曰刺老鸦，基源为五加科植物辽东楤木(Aralia elata(Miq.)Seem),又名龙牙楤木、刺老牙、虎阳刺。并且在《中药大辞典》中全面收载其原植物、采集、药材特征、成分、药理、性味、功能、主治、用法与用量。其中“功用主治”为补气安神、强精滋肾、祛风活血。治疗神经衰弱，风湿性关节炎，糖尿病以及阳虚气弱，肾阳不足等证。
消渴宁胶囊剂是由五加科植物辽东楤木Aralia elata(Miq.)Seem.和龙牙楤木Aralia mandshuria Rupr的根皮或树皮筛选、提取分离抗糖尿病的活性部位——总皂苷加赋形剂微晶纤维素等制成的胶囊剂。根据1999年5月1日施行的《新药审批办法》，将该品种按二类制剂申报。
, 百拇医药
二.制备工艺研究
在制剂工艺研究中，我们选择了加入不同的赋形剂共组成五处方，根据胶囊内容物的流动性和溶散时限确定最佳的处方组成是楤木总皂苷的标准化提取物加入赋形剂制备而成。
三.与质量有关的理化性质研究
从活性部位追踪筛选确定的有效部位中共检出14-15个色斑(包括极微量斑点)。其中主要成分采用硅胶柱色谱、低压Lobar柱色谱和制备HPLC色谱相互配合应用将其基本分离得到，并且鉴定了化学结构成分搞清率约占80%。
四.药效学研究
楤木总皂苷单次灌胃给家兔及以单次灌胃给小白鼠，对正常受试动物血糖无明显影响；而连续灌胃给药使正常受试小鼠血糖明显下降，与给药前有显著差异。
楤木总皂苷以单次灌胃给药后3小时使四氧嘧啶家兔血糖明显下降；使链脲霉素小鼠血糖明显下降，与给药前比较有显著或非常显著差异。楤木总皂苷以连续灌胃给药使四氧嘧啶家兔血糖明显下降，且随给药时间延长作用日趋明显，停药后降糖作用可持续2-4小时。
, http://www.100md.com
楤木总皂苷以单次灌胃给药四氧嘧啶家兔明显提高受试动物对灌胃给葡萄糖致血糖升高的耐受能力。与模型对照组间有明显或非常显著差异。
楤木总皂苷明显降低肾上腺素致小鼠血糖升高；明显增加四氧嘧啶高血糖小鼠肝糖元含量,并提高血清胰岛素水平。
五.一般药理学研究
采用与临床相同的给药方式给药，以药效学有效剂量及其2倍、4倍剂量对小鼠的精神、神经系统、自由活动及巴比妥钠阈下剂量诱导的睡眠均无明显影响。对狗循环系统功能、血压、心率、心电及呼吸系统的呼吸频率、呼吸深度亦无明显影响。
六.毒理学研究
1.急毒试验：
楤木总皂苷采用灌胃及腹腔注射两种给药方式对小鼠进行了急性毒性实验，测定其LD50值分别为1128.5mg/kg，135.6mg/kg。
, 百拇医药
2.长毒试验：
2.1大鼠
楤木总皂苷以3个剂量，大鼠连续灌胃给药六个月，其中高剂量组大鼠进食量相对减少，体重增长缓慢，受试动物肝脏有浊肿改变。停药4周受试动物进食量、体重增长及肝脏浊肿改变均恢复正常。低剂量按体表面积折算，高于成人临床拟用最高日剂量，其2倍剂量，在连续灌胃给药6个月过程中，未发现受试动物有任何中毒反应，为无毒剂量。肝脏为毒性的靶器官，高剂量为引起中毒剂量，组织学检查肝细胞胞浆呈颗粒状(浊肿)、肝窦水肿，停药4周后肝脏浊肿恢复正常。未发现对其它脏器及对血常规、血液生化有明显影响。
2.2狗：
楤木总皂苷以三个剂量组，狗经口连续给药6个月，其中高剂量组狗进食量相对减少，体重增长缓慢，受试动物肝窦扩张呈轻度水肿，淋巴腺表现为淋巴窦扩张，上皮细胞稀疏。停止用药后4周肝脏和淋巴腺均未见异常。
, http://www.100md.com
低剂量，按体表面积折算，高于成人拟用最高日剂量，中剂量在连续经口给药6个月过程中，未发现受试动物有任何中毒反应，为无毒剂量。肝脏、淋巴腺为毒性反应靶器官，高剂量为引起中毒剂量，停药后4周受累脏器恢复正常。未发现对其它脏器及对血常规血生化各项及心电有明显影响。
七.质量控制研究
原料药采用比色法测定总皂苷的含量，简便易行，再结合测定总皂苷水解后产生的齐墩果酸的含量，达到了有效地控制原料质量的目的。成品总皂苷元以齐墩果酸计含量应在3.0%标示量范围内。
八.稳定性研究
成品经过恒温恒湿(37±1摄氏度、湿度75%)条件下连续考查3个月，供试品内容物颜色、性状、鉴别、检查、含量测定与卫生学检查各项未见明显差异，细菌菌落小于规定的标准，大肠杆菌及活螨均未检出。表明该品种在上述包装下是稳定的。, http://www.100md.com