盐酸尼莫司汀
一、新药名称(包括化学名、通用名)、分子式和分子量
1.通用名：盐酸尼莫司汀
2.英文名：Nimustine hydrochloride
3.化学名：N′-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-N-(2-氯乙基)-N-亚硝基脲盐酸盐
4.汉语拼音：Yansuannimositing
5.化学结构式：
6.分子式：C9H14N6O2Cl2
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7.分子量：309.15
二、命名依据
Nimustine为国际非专利名称，在国内外医药期刊中被普遍采用。根据国家药品监督管理局颁布的药品命名原则，本品通用名尽量与外文名相对应，我们将Nimustine直译为尼莫司汀。因为我们通常将其制备成盐酸盐，故将该药命名为盐酸尼莫司汀。
三、选题目的与依据
当前我国每年癌症发病人数约160万，全国每年死于癌症的人数已从70万上升到130万，治疗癌症已成为我国卫生战略重点之一。随着癌症发病率的上升，世界抗癌药市场迅速成长，1999年全球抗癌药的销售额约为238亿美元。世界上的抗癌药约有几百种，常用抗癌药约八十多种。其中用烷化剂治疗恶性肿瘤疾病已有30多年的历史，由于其药物性质非常活泼，故能与细胞中亲核基团部分发生烷化反应。烷化剂往往以核酸为主要攻击对象，使DNA结构功能破坏，细胞分裂停止或死亡。烷化剂主要包括：氮芥类、亚硝脲类、乙烯亚胺类、磺酸类、糖类等。
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自1956年美国最先对亚硝脲类化合物1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍研究以来，人们开发了一系列活性显著的亚硝脲类抗肿瘤药，这包括六十年代中期进入临床使用的卡莫司汀(Carmustine BCNU)、链脲霉素，七十年代上市的洛莫司汀(Lomustine CCNU)、司莫司汀(Semustine MeCCNU)，以及1980由日本三共株式会研制推向市场的尼莫司汀(Nimustine ACNU)，其中卡莫司汀(Carmustine BCNU)、洛莫司汀(Lomustine CCNU)、司莫司汀(Semustine MeCCNU)已经在国内有厂家生产。
尼莫司汀(Nimustine ACNU)与上述已生产的亚硝脲类抗癌药相比具有如下优点：(a)该品为盐酸盐，具有良好的水溶性，可以用注射水溶解后，静注或静滴；(b)高度脂溶性，可通过血脑屏障，浓度为血浆中原药及代谢物的30%；(c)为一广谱抗肿瘤药，可缓解脑肿瘤、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、肺癌、慢性白血病和恶性淋巴瘤的主观或客观症状；(d)原料易得且价格便宜，工艺要求条件不苛刻，在众多成本较高的抗癌药中，尼莫司汀是一个价格较低能为大多数人所承受的化疗药品。
, 百拇医药
四、尼莫司汀的国内外研究情况
1.药效学研究
尼莫司汀(Nimustine ACNU)其主要抗肿瘤作用的机制与其他亚硝脲类化合物一样，进入体内后，在生理条件下经过OH-离子的作用形成氯乙基重氮氢氧化物和异氰酰胺，异氰酰胺可以通过耗尽还原型谷胱甘肽从而抑制DNA修复和使RNA成熟变化。产生DNA交叉链的第一步反应是使G-O6部位烷化，再在C-N1和G-N3之间以2碳键联生成链间交联。
O6-烷基-鸟嘌呤(O6-A-G)转移酶可以除去第一步反应中生成的G-O6-烷基，从而防止交联的生成。缺少O6-A-G转移酶的细胞称为MER-细胞，对亚硝脲类烷化剂敏感，而MER+细胞则对其耐药，这是检测肿瘤的MER从而达到一定选择性化疗的基础。
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动物实验表明具有较好的抗癌活性：(a)抗肿瘤谱广，对小鼠L1210、P388白血病、S180肉瘤、艾氏腹水瘤、腺癌755、NF肉瘤、路易士肺癌、B16黑色素瘤及大鼠Walker256癌肉瘤、BC47膀胱癌、腹水型肝癌等均有良好的治疗作用；(b)对小鼠L1210白血病有较好的治疗作用，不论1次、间歇或连续给药，均能明显延长动物生存期；(c)本品可通过血脑屏障，向脑肿瘤组织移行，故对脑内接种的L1210白血病或甲基胆蒽诱发的恶性神经胶质瘤的小鼠能延长生存期。
2.毒理学研究
本品对雄性小鼠和大鼠急性毒性试验LD50，口服给药，小鼠为：105.5mg/Kg，大鼠为：145.2 mg/Kg；静脉给药，小鼠为：65.0 mg/Kg，大鼠为：47.8mg/Kg；腹腔内注射，小鼠为：53.7mg/Kg，大鼠为：65.0mg/Kg；皮下给药，小鼠为：81.7mg/Kg，大鼠为：66.1mg/Kg。
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临床实验表明，该药能产生食欲不振、恶心、呕吐、乏力、发热、皮疹和脱发，对肝功能有一定影响(用药后1~3周氨基转换酶可升高，2~3周后自然恢复)，并有迟缓性骨髓抑制。
3.药代动力学
吸收：脂溶性，口服吸收完全，有59%的药物进入脑组织中。粪中排出量少于1%。
消除和分布：一房室消除半衰期为20min～25min。K10为0.031l/min。CLs为56～78ml/min.Kg，迅速消失是因为代谢和分解以及高亲脂性药物迅速分布至组织。Vd很大为3.3～5.1l/Kg，血浆蛋白结合相对较高77%。
排泄：代谢物经尿排泄，48h内排出60%，多数在24h内排出。
4. 临床研究
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尼莫司汀(Nimustine ACNU)对肺癌、消化道癌、头颈癌、脑瘤、霍金森氏病、慢性骨髓性白血病、淋巴肿瘤、网状细胞瘤、骨髓瘤、肉瘤、急性粒细胞性白血病和慢性骨髓性白血病等多种肿瘤研究表明：用尼莫司汀(Nimustine ACNU)单药治疗上述各种肿瘤时，总有效率达20%以上，治疗1~3周可见到响应，响应周期个体差异很大，从2周到34周。该药尤其对肺小细胞瘤、脑瘤、霍金森氏病和慢性骨髓性白血病具有很高的响应率(高于40%)。
五、尼莫司汀的国内外使用情况
尼莫司汀(Nimustine ACNU)1980由日本三共株式会推出首先在日本上市，而后由Asta公司申请先后在德国、瑞士、新西兰等国上市。尼莫司汀(Nimustine ACNU)是治疗肺小细胞瘤、脑瘤、霍金森氏病和慢性骨髓性白血病等的一线治疗药物。适用于治疗晚期病人，可与其他抗肿瘤药合并使用。上市剂型为冻干粉针，两种制剂规格：25mg和50mg。1995年在我国注册进口，商品名为“宁得朗”(Nindran)。市场前景良好，国内严重缺货。因此研制该药具有良好的社会效益和经济前景。
六、专利及行政保护
尼莫司汀(Nimustine ACNU)专利4,003,901早已到期，1995年该品种在中国注册上市,原料药与制剂的注册号分别为：X950459和X950460，商品名为“宁得朗”。因此不存在专利和行政保护问题。, http://www.100md.com
1.通用名：盐酸尼莫司汀
2.英文名：Nimustine hydrochloride
3.化学名：N′-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-N-(2-氯乙基)-N-亚硝基脲盐酸盐
4.汉语拼音：Yansuannimositing
5.化学结构式：
6.分子式：C9H14N6O2Cl2
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7.分子量：309.15
二、命名依据
Nimustine为国际非专利名称，在国内外医药期刊中被普遍采用。根据国家药品监督管理局颁布的药品命名原则，本品通用名尽量与外文名相对应，我们将Nimustine直译为尼莫司汀。因为我们通常将其制备成盐酸盐，故将该药命名为盐酸尼莫司汀。
三、选题目的与依据
当前我国每年癌症发病人数约160万，全国每年死于癌症的人数已从70万上升到130万，治疗癌症已成为我国卫生战略重点之一。随着癌症发病率的上升，世界抗癌药市场迅速成长，1999年全球抗癌药的销售额约为238亿美元。世界上的抗癌药约有几百种，常用抗癌药约八十多种。其中用烷化剂治疗恶性肿瘤疾病已有30多年的历史，由于其药物性质非常活泼，故能与细胞中亲核基团部分发生烷化反应。烷化剂往往以核酸为主要攻击对象，使DNA结构功能破坏，细胞分裂停止或死亡。烷化剂主要包括：氮芥类、亚硝脲类、乙烯亚胺类、磺酸类、糖类等。
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自1956年美国最先对亚硝脲类化合物1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍研究以来，人们开发了一系列活性显著的亚硝脲类抗肿瘤药，这包括六十年代中期进入临床使用的卡莫司汀(Carmustine BCNU)、链脲霉素，七十年代上市的洛莫司汀(Lomustine CCNU)、司莫司汀(Semustine MeCCNU)，以及1980由日本三共株式会研制推向市场的尼莫司汀(Nimustine ACNU)，其中卡莫司汀(Carmustine BCNU)、洛莫司汀(Lomustine CCNU)、司莫司汀(Semustine MeCCNU)已经在国内有厂家生产。
尼莫司汀(Nimustine ACNU)与上述已生产的亚硝脲类抗癌药相比具有如下优点：(a)该品为盐酸盐，具有良好的水溶性，可以用注射水溶解后，静注或静滴；(b)高度脂溶性，可通过血脑屏障，浓度为血浆中原药及代谢物的30%；(c)为一广谱抗肿瘤药，可缓解脑肿瘤、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、肺癌、慢性白血病和恶性淋巴瘤的主观或客观症状；(d)原料易得且价格便宜，工艺要求条件不苛刻，在众多成本较高的抗癌药中，尼莫司汀是一个价格较低能为大多数人所承受的化疗药品。
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四、尼莫司汀的国内外研究情况
1.药效学研究
尼莫司汀(Nimustine ACNU)其主要抗肿瘤作用的机制与其他亚硝脲类化合物一样，进入体内后，在生理条件下经过OH-离子的作用形成氯乙基重氮氢氧化物和异氰酰胺，异氰酰胺可以通过耗尽还原型谷胱甘肽从而抑制DNA修复和使RNA成熟变化。产生DNA交叉链的第一步反应是使G-O6部位烷化，再在C-N1和G-N3之间以2碳键联生成链间交联。
O6-烷基-鸟嘌呤(O6-A-G)转移酶可以除去第一步反应中生成的G-O6-烷基，从而防止交联的生成。缺少O6-A-G转移酶的细胞称为MER-细胞，对亚硝脲类烷化剂敏感，而MER+细胞则对其耐药，这是检测肿瘤的MER从而达到一定选择性化疗的基础。
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动物实验表明具有较好的抗癌活性：(a)抗肿瘤谱广，对小鼠L1210、P388白血病、S180肉瘤、艾氏腹水瘤、腺癌755、NF肉瘤、路易士肺癌、B16黑色素瘤及大鼠Walker256癌肉瘤、BC47膀胱癌、腹水型肝癌等均有良好的治疗作用；(b)对小鼠L1210白血病有较好的治疗作用，不论1次、间歇或连续给药，均能明显延长动物生存期；(c)本品可通过血脑屏障，向脑肿瘤组织移行，故对脑内接种的L1210白血病或甲基胆蒽诱发的恶性神经胶质瘤的小鼠能延长生存期。
2.毒理学研究
本品对雄性小鼠和大鼠急性毒性试验LD50，口服给药，小鼠为：105.5mg/Kg，大鼠为：145.2 mg/Kg；静脉给药，小鼠为：65.0 mg/Kg，大鼠为：47.8mg/Kg；腹腔内注射，小鼠为：53.7mg/Kg，大鼠为：65.0mg/Kg；皮下给药，小鼠为：81.7mg/Kg，大鼠为：66.1mg/Kg。
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临床实验表明，该药能产生食欲不振、恶心、呕吐、乏力、发热、皮疹和脱发，对肝功能有一定影响(用药后1~3周氨基转换酶可升高，2~3周后自然恢复)，并有迟缓性骨髓抑制。
3.药代动力学
吸收：脂溶性，口服吸收完全，有59%的药物进入脑组织中。粪中排出量少于1%。
消除和分布：一房室消除半衰期为20min～25min。K10为0.031l/min。CLs为56～78ml/min.Kg，迅速消失是因为代谢和分解以及高亲脂性药物迅速分布至组织。Vd很大为3.3～5.1l/Kg，血浆蛋白结合相对较高77%。
排泄：代谢物经尿排泄，48h内排出60%，多数在24h内排出。
4. 临床研究
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尼莫司汀(Nimustine ACNU)对肺癌、消化道癌、头颈癌、脑瘤、霍金森氏病、慢性骨髓性白血病、淋巴肿瘤、网状细胞瘤、骨髓瘤、肉瘤、急性粒细胞性白血病和慢性骨髓性白血病等多种肿瘤研究表明：用尼莫司汀(Nimustine ACNU)单药治疗上述各种肿瘤时，总有效率达20%以上，治疗1~3周可见到响应，响应周期个体差异很大，从2周到34周。该药尤其对肺小细胞瘤、脑瘤、霍金森氏病和慢性骨髓性白血病具有很高的响应率(高于40%)。
五、尼莫司汀的国内外使用情况
尼莫司汀(Nimustine ACNU)1980由日本三共株式会推出首先在日本上市，而后由Asta公司申请先后在德国、瑞士、新西兰等国上市。尼莫司汀(Nimustine ACNU)是治疗肺小细胞瘤、脑瘤、霍金森氏病和慢性骨髓性白血病等的一线治疗药物。适用于治疗晚期病人，可与其他抗肿瘤药合并使用。上市剂型为冻干粉针，两种制剂规格：25mg和50mg。1995年在我国注册进口，商品名为“宁得朗”(Nindran)。市场前景良好，国内严重缺货。因此研制该药具有良好的社会效益和经济前景。
六、专利及行政保护
尼莫司汀(Nimustine ACNU)专利4,003,901早已到期，1995年该品种在中国注册上市,原料药与制剂的注册号分别为：X950459和X950460，商品名为“宁得朗”。因此不存在专利和行政保护问题。, http://www.100md.com