抗风湿新药概述
[摘要]综述了20世纪90年代涌现的新的抗风湿药。最新一类的选择性COX-2抑制剂，包括塞来昔布和罗非昔布，它们具有与现有NSAID相似的镇痛抗炎效果，但其胃肠道不良反应发生率明显较低，尤其在胃肠道溃疡、出血、穿孔方面。属改变病情药的来氟米特，对RA患者具有与MTX相似的疗效。生物制剂包括TNF阻断剂及IL-1受体拮抗剂。前者有重组可溶性TNF受体融合蛋白和TNFɑ单克隆抗体。临床试验显示，它们对RA患者疗效较好且均无严重不良反应。
[关键词]选择COX-2抑制剂；塞来昔布；罗非昔布；来氟米特；重组可溶性TNF受体融合蛋白；TNFɑ单克隆抗体；IL-1ra
风湿性疾病(简称风湿病)是一组涉及肌肉骨骼系统、关节、关节周围软组织，并以疼痛症状为主的慢性疾病。抗风湿药物往往分为改善症状的药物和控制关节结构受损的药，即慢作用抗风湿药物(SAARD)或改变病情抗风湿药(DMARD)两大类。
1、改善症状的非甾体抗炎药(NSAID)
, 百拇医药
NSAID类药物最常见的不良反应为胃粘膜出现溃疡、出血甚至穿孔。北京协和医院的一组20例RA患者在服用双氯芬酸3个月后，经内窥镜检其中1例出现胃溃疡。国外资料显示，长期服用NSAID者，窥镜下胃溃疡发生率为12%～30%，十二指肠溃疡率为2%～19%。非处方NSAID亦可出现胃粘膜病变。因此NSAID致胃粘膜损害日益受到重视。多年来人们以改变NSAID的剂型来减少其胃肠道不良反应。英国Vane在70年代的研究指出NSAID的疗效在于它抑制炎症部位的前列腺素的合成，减轻炎症反应，而胃的不良反应是因胃组织生理性(或结构性)的前列腺素合成受到抑制。NSAID的其他剂型如栓剂、肠溶片、前体药和注射液不一定能减少胃肠不良反应。
90年代初Needleman等发现人体有2种不同的环氧酶(COX)异构体，即COX-1和COX-2。COX-1是体内正常的、结构性的成分，它调节组织器官内生理性前列腺素。COX-2存在于炎症部位，如滑膜细胞、内皮细胞和巨噬细胞，在外界刺激因子(如IL-1)的作用下，COX-2促使炎症介质前列腺素的合成并诱发炎症反应。现有的NSAID无选择地抑制了COX-2和COX-1，因此既有抗炎、镇痛作用，也不可避免地出现胃肠道等不良反应。选择性COX-2抑制剂的标准是：该药在体外实验时抑制COX-2较抑制COX-1有明显优势，即COX-2/COX-1比值小于现用NSAID的COX-2/COX-1，同时胃窥镜检查胃粘膜无严重病变。
, 百拇医药
1-1 昔布(coxib)类NSAID 本类药物有塞来昔布(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)两种，前者由美国西尔及辉瑞制药厂生产，商品名为西乐葆(Celebrex)，后者由美国默沙东药厂生产，商品名Vioxx。这两种药在化学结构上有一定的差异但药理机制和药效方面大致相同。其镇痛抗炎作用明显，胃粘膜损害较少出现。在药代动力学方面两者较为相似，空腹服用3h后达到血浓高峰，食物可延缓药物的吸收1～2h。长期服用在d4或d5达到稳态血浓度。塞来昔布和罗非昔布的t1/2分别为11和17h，血浆蛋白结合率分别为97%和87%。两药均在肝内代谢为无活性的代谢产物随尿排出。体外实验证明两药均不抑制人体肝脏的主要代谢酶CYP450(细胞色素酶P450)。两药在临床前和临床试验的特点比较见表1。
表1 塞来昔布和罗非昔布特点比较
1-2 美洛昔康(meloxicam) 本品属昔康类NSAID，原制药厂为德国勃林格殷格翰药厂，商品名莫比可(Mobic)，国内现已有多家仿制品。莫比可是否为选择性COX-2抑制剂有较大的争论，从该药在体外实验时对细胞COX-1和COX-2的抑制来看，有选择性抑制COX-2的优点，其人体胃粘膜研究是在51例健康志愿者身上进行的，对照组、吡罗昔康(20mg/d)组、本药(7.5mg/d)组和本药(15mg/d)组各服药28d，治疗前后进行胃窥镜检查，在对照组及本药7.5mg/d组未见溃疡，15mg/d组有1例出现溃疡，吡罗昔康组6例出现溃疡。5000余例患者中出现胃肠道严重不良反应(即胃穿孔/胃溃疡/胃出血，PUB)的发生率在美洛昔康15mg/d组是0.5%，双氯芬酸组1.2%，吡罗昔康组2%，萘普生组2%，且后者出现在疗程的较早期。然而本药在英国上市后1年发现在不良反应中胃肠道反应占41%，而其中18%出现PUB，也就是说PUB发生率为8%，因此提出该药在过去6月内有活动性消化性溃疡、上消化道出血者禁用。有消化性溃疡史者亦应慎重，尤其是高龄患者，因为出现不良反应的平均年龄为64岁。
, 百拇医药
本药的最大问题是它对COX-2的抑制是剂量依赖性的，仅在服7.5mg/d时较少抑制COX-1，超过15mg时就同时抑制COX-1，因此安全范围很少，本药属于优先COX-2抑制剂。
1-3 其他 近年来有些NSAID如尼美舒利、萘丁美酮等因在体外测得COX-2/COX-1比值很低，因此都称自已为选择性COX-2抑制剂，但由于无足够临床资料说明它们对胃粘膜损害少和对血小板无作用等，因此未能公认。
选择性COX-2抑制剂是新一代的NSAID，它具有现有NSAID的疗效，其胃肠道安全性明显高于现有NSAID，它可以节省患者因服用NSAID而需同时服用胃粘膜保护剂和发生严重PUB时的医疗费用，有一定经济效应。
2、慢作用抗风湿药(SAARD)或改变病情抗风湿药(DMARD)
随着对关节病认识的深入，阻断各种关节病的发生和发展成为治疗关节病的为重要课题，由此而发现新的能控制病情的药物。近2年来上市的具有控制关节病发展，甚至起修复作用的SAARD，从药学上大致分为3大类，即化学药、生物制剂和半提纯的植物药。
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2-1化学药
2-1-1 来氟米特(lefunomide) 来氟米特是isoxazol的衍生物，原生产药厂为赫美萝公司，商品名Arava，1998年后相继在美国、欧洲和南美等国家上市，是一治疗RA为主的新免疫调节剂。体外试验显示它作用于细胞的二氢乳清去氢酶(dihydrooratate dehydrogenase DHODH)，使核内的尿嘧啶核苷单磷酸(rUMP)的合成受抑，低水平的rUMP使细胞浆内P53进入细胞核并造成核的损伤，使活化的T淋巴细胞生长受抑，降低自身免疫反应，对RA有一定的疗效。本药尚有其他免疫调节作用：①由于降低细胞rUMP水平，活化P53，促进RA滑膜细胞的调亡。②对T细胞内酪氨酸激酶的抑制而起免疫抑制作用。③干扰嘧啶合成而减少粘附分子对血管内皮细胞的粘附。④有一定的抗炎症作用。
本药抑制嘧啶合成所需的DHODH，而MTX抑制嘌呤合成所需的二氢叶酸盐还原酶和胸嘧啶合成酶；本药作用于细胞周期G1期的早期，MTX作用于G1期的较晚期。因此两药在作用机制上不完全相同，在临床联合应用时可能有协同作用。
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本药口服吸收后迅速转变为活性代谢物，其吸收不受食物干扰。t1/2为15～18d，与血浆白蛋白结合率高达99%。长期(28d)服用本药，43%由尿排出，48%由粪便排出。与MTX、雌激素、皮质激素、NSAID无药物相互作用。口服治疗剂量1月后起效，3～6月时达到稳态。
1998年以来有关来氟米特在数千例RA患者进行的II，III期多中心随机双盲对照的临床试验显示：该药在治疗剂量(100mg,qd,3d后20mg,qd)的疗效，按美国风湿病学学院反应(ACR)≥20%的有效率计在50%以上，明显优于对照组(空白药物)。与MTX(每周7.5～15mg)或抑氮磺吡啶相比有相似疗效。比较治疗前后(相隔12月)患者关节X线改变，发现服用本药患者关节骨破坏和间隙狭窄程度明显低于对照组。因此目前认为本药是一个具有改变类风湿关节炎病情的SAARD。本药的不良反应主要是胃肠道反应，表现为腹泻(最常见)、恶呕、腹痛、口腔溃疡、消化不良，其次为皮疹和可逆性脱发，其他有体重下降，血压升高，一过性肝酶升高，间质性肺炎等，严重不良反应少，无死亡病例。国内已上市，疗效与Arava基本相似。
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来氟米特对使用其他DMARDS(包括MTX)疗效不佳的RA患者也有显著疗效。
2-1-2 双醋瑞因(diacerein) 属蒽醌类治疗OA的化学药物。OA的炎症和疾病的进展与IL-1β有着密切关系，双醋瑞因和其活性代谢产物大黄(rhein)通过抑制IL-1转换酶而减少IL-1β的产生和活性。因此diacerein对OA的作用与现有的NSAID不同，它不仅在动物实验中显示对软骨的保护作用，在切除的人体软骨实验中也证实它可以下调IL-1β对软骨的致炎性作用。在OA临床试验中服用本药的患者大部分症状得到改善。
2-2 生物制剂 生物制剂治疗又称目标治疗。这种制剂主要影响RA发病机制中某个环节，如某个细胞因子或其受体、粘附因子、淋巴细胞等而产生作用。现在国外已上市或将上市的有：TNF阻滞剂和IL-1受体拮抗剂。
2-2-1 TNF阻断剂 RA的基本病理改变是慢性滑膜炎。TNFa是其中一个主要炎症介质，存在于RA滑膜的多种细胞内，尤其是血管和软骨的连接处，不仅参与滑膜炎症反应，同时也诱发关节结构的破坏。阻断TNFa来治疗RA是可行的。现已上市的阻断TNFa的新药如下。
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2-2-1-1 etanercept 即重组可溶性TNF受体融合蛋白(recombinant sTNF-R fusion protein)，美国惠氏药厂产品，商品名ENBREL。其机制为竞争性和血TNFa结合,阻断TNFa和细胞表面TNF受体结合，降低TNFa活性。临床应用剂量为25mg，皮下注射，每周2次。实验显示，RA患者经本药1月治疗后其20%ACR有效率达59%，治疗3月后达75%。除有注射部位轻度不良反应外，无其他不适。在另一临床实验本药与MTX合用6个月后20%ACR有效率为71%，而单用MTX(MTX+对照药——为27%。可见Enbrel疗效好，不良反应少。对MTX单独治疗效果不佳者，并用本药也可得到满意疗效，因此本药与MTX合用被誉为最新的RA治疗方案。本药价格昂贵可能限制它的应用。
2-2-1-2 TNFa单克隆抗体 TNFa单克隆抗体是人/鼠嵌合的IgG抗体。由美国Centocor药厂生产，商品名Infliximab，治疗剂量为3～10mg/kg，每2～4周静脉输入1次。临床实验证明：70%的RA患者达到20%Paulus疗效指数。(而对照组只有20%患者达到)，对MTX疗效不佳者加用本药则60%患者可达到20%Paulus疗效指数。其常见不良反应依次为头痛、腹泻、皮疹、咽炎、咳嗽等，目前认为本药不论单独应用或与MTX并用均可控制RA的活动性，与MTX合用不但可抑制本药的免疫原性(本药中有鼠蛋白成分)，同时两药有一定的协同作用。
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2-2-2 IL-1阻断剂 IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)IL-1β在RA的炎症反应中亦占有一定重要性。IL-1α，IL-1Rα同属IL-1基因家族。IL-1Rα调节IL-1α和IL-1β。RA滑膜体外培养实验发现滑膜产生的IL-1Ra比IL-1减少，因此对RA患者应用IL-1Rα有一定的理论基础。在一个为期24周的随机双盲对照多中心的临床实验中，皮下注射本药150mg/d，24周后有43%患者达到20%ACR疗效。手的X相显示，IL-1Rα组的骨破坏和Larsen指数明显低于对照组。本药的不良反应包括注射部位反应、中性白细胞下降、感染等，但均少见，无严重不良反应。该组医师认为IL-1Rα对RA治疗是有效而安全的，它主要对关节破坏起防止作用，IL-1Rα能抑制胶原酶，故也用作OA的软骨保护剂，但尚在实验阶段。
新一代的DMARD除有控制关节炎的症状和活动性外尚可阻止关节结构的病变进展，表现在软骨、骨的破坏数仅为对照组的1/4(0.03vs0.12)。
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上述各DMARD的特性比较如表2。
表2 新一代DMARD的特性比较
3、植物药
植物药是指从植物中提纯并经多中心随机双盲对照临床实验证实有效的抗风湿慢作用药物。80年代初已证实雷公藤多苷、风痛宁对RA等风湿性疾病有效，90年代又证实白芍总苷有一定疗效。植物药(许多被定为中药)受到患者欢迎，因为它们被认为是毒性小且能加强“西药”的作用或减少“西药”的不良反应，植物药是否可以达到这些要求取决于循证医学(evidence based medicine)的结果。现有的Ⅱ，Ⅲ期临床试验由于所观察患者有选择性，数量、疗程相对有限，药厂大批量生产时质量控制不严，因此与实际应用时有一定差异。国产植物药要得到国际上的承认，必须要有扎实的，可以被重复的科学依据。, http://www.100md.com
[关键词]选择COX-2抑制剂；塞来昔布；罗非昔布；来氟米特；重组可溶性TNF受体融合蛋白；TNFɑ单克隆抗体；IL-1ra
风湿性疾病(简称风湿病)是一组涉及肌肉骨骼系统、关节、关节周围软组织，并以疼痛症状为主的慢性疾病。抗风湿药物往往分为改善症状的药物和控制关节结构受损的药，即慢作用抗风湿药物(SAARD)或改变病情抗风湿药(DMARD)两大类。
1、改善症状的非甾体抗炎药(NSAID)
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NSAID类药物最常见的不良反应为胃粘膜出现溃疡、出血甚至穿孔。北京协和医院的一组20例RA患者在服用双氯芬酸3个月后，经内窥镜检其中1例出现胃溃疡。国外资料显示，长期服用NSAID者，窥镜下胃溃疡发生率为12%～30%，十二指肠溃疡率为2%～19%。非处方NSAID亦可出现胃粘膜病变。因此NSAID致胃粘膜损害日益受到重视。多年来人们以改变NSAID的剂型来减少其胃肠道不良反应。英国Vane在70年代的研究指出NSAID的疗效在于它抑制炎症部位的前列腺素的合成，减轻炎症反应，而胃的不良反应是因胃组织生理性(或结构性)的前列腺素合成受到抑制。NSAID的其他剂型如栓剂、肠溶片、前体药和注射液不一定能减少胃肠不良反应。
90年代初Needleman等发现人体有2种不同的环氧酶(COX)异构体，即COX-1和COX-2。COX-1是体内正常的、结构性的成分，它调节组织器官内生理性前列腺素。COX-2存在于炎症部位，如滑膜细胞、内皮细胞和巨噬细胞，在外界刺激因子(如IL-1)的作用下，COX-2促使炎症介质前列腺素的合成并诱发炎症反应。现有的NSAID无选择地抑制了COX-2和COX-1，因此既有抗炎、镇痛作用，也不可避免地出现胃肠道等不良反应。选择性COX-2抑制剂的标准是：该药在体外实验时抑制COX-2较抑制COX-1有明显优势，即COX-2/COX-1比值小于现用NSAID的COX-2/COX-1，同时胃窥镜检查胃粘膜无严重病变。
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1-1 昔布(coxib)类NSAID 本类药物有塞来昔布(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)两种，前者由美国西尔及辉瑞制药厂生产，商品名为西乐葆(Celebrex)，后者由美国默沙东药厂生产，商品名Vioxx。这两种药在化学结构上有一定的差异但药理机制和药效方面大致相同。其镇痛抗炎作用明显，胃粘膜损害较少出现。在药代动力学方面两者较为相似，空腹服用3h后达到血浓高峰，食物可延缓药物的吸收1～2h。长期服用在d4或d5达到稳态血浓度。塞来昔布和罗非昔布的t1/2分别为11和17h，血浆蛋白结合率分别为97%和87%。两药均在肝内代谢为无活性的代谢产物随尿排出。体外实验证明两药均不抑制人体肝脏的主要代谢酶CYP450(细胞色素酶P450)。两药在临床前和临床试验的特点比较见表1。
表1 塞来昔布和罗非昔布特点比较
| 塞来昔布 | 罗非昔布 | ||
| 剂型、规格 | 胶囊 100mg，200mg | 片剂 12.5mg，25mg | |
| 用法 | 100～200mg,bid | 12.5～25mg,qd | |
| 适应症(目前被批准的) | OA和RA | OA和各种急性疼痛，包括拔牙后、骨科手术后疼痛及痛经 | |
| 药物相互作用 | 有相互影响 | ACEI、利尿剂 | ACEI、MTX、华法令、利福平 |
| 无相互影响 | MTX、华法令、酮康唑、苯妥英钠 | 酮康唑、强的松(龙)、口服避孕药、地高辛 | |
, 百拇医药 随机对照临床试验 | OA 4200例，疗程12周，服后24～48h(痛、僵)明显改善，与萘普生500mg，bid相同。RA约2100例，经6周治疗，关节症状及功能改善明显优于对照组，与萘普生500mg,bid相同。 | OA3900例，疗程6~86周，其症状改善与布洛芬800mg，tid和双氯芬酸50mg，tid相同。拔牙后一次性服用本药50mg其镇痛疗效与萘普生(550mg)和布洛芬(400mg)相似。骨科手术后连服5d者较服用对照药者需用的其他镇痛药剂量明显减少。 | |
胃粘膜研究 | 约4000例关节炎患者12周治疗后，经胃窥镜检查：胃溃疡发生率200 mg /d为3.1%～4.0%，400mg/d为2.7%～7.5%，800mg/d为4.1%，对照组为2%～2.3%，萘普生组为16.2%～34.6%，双氯芬酸组为9.7%，布洛芬组23.3%。430例RA患者服用本药和双氯芬酸6个月时胃溃疡率分别为4%和15%(P<0.001)。 , 百拇医药 在接受本药治疗的5285例中有2例(0.04%)分别在d14、d22出现上消化道出血。 | 在美国等国家共1516例OA，服用本药25或50mg/d，共24周，经胃窥镜检查：胃溃疡发生率在25和50mg组分别为4.1%～5.3%和7.3%～8.8%，对照组5.1%～9.9%,布洛芬组27.7%～9.2%。 在接受本药治疗的3357例中有3例分别在d62，d87，d332出现上消化道出血，另1例在d130出现梗阻。 | |
| 与NSAID比较的不同点 | 对磺胺过敏者禁用本药 | 老龄患者不需降低剂量，无抑制血小板凝聚作用 |
1-2 美洛昔康(meloxicam) 本品属昔康类NSAID，原制药厂为德国勃林格殷格翰药厂，商品名莫比可(Mobic)，国内现已有多家仿制品。莫比可是否为选择性COX-2抑制剂有较大的争论，从该药在体外实验时对细胞COX-1和COX-2的抑制来看，有选择性抑制COX-2的优点，其人体胃粘膜研究是在51例健康志愿者身上进行的，对照组、吡罗昔康(20mg/d)组、本药(7.5mg/d)组和本药(15mg/d)组各服药28d，治疗前后进行胃窥镜检查，在对照组及本药7.5mg/d组未见溃疡，15mg/d组有1例出现溃疡，吡罗昔康组6例出现溃疡。5000余例患者中出现胃肠道严重不良反应(即胃穿孔/胃溃疡/胃出血，PUB)的发生率在美洛昔康15mg/d组是0.5%，双氯芬酸组1.2%，吡罗昔康组2%，萘普生组2%，且后者出现在疗程的较早期。然而本药在英国上市后1年发现在不良反应中胃肠道反应占41%，而其中18%出现PUB，也就是说PUB发生率为8%，因此提出该药在过去6月内有活动性消化性溃疡、上消化道出血者禁用。有消化性溃疡史者亦应慎重，尤其是高龄患者，因为出现不良反应的平均年龄为64岁。
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本药的最大问题是它对COX-2的抑制是剂量依赖性的，仅在服7.5mg/d时较少抑制COX-1，超过15mg时就同时抑制COX-1，因此安全范围很少，本药属于优先COX-2抑制剂。
1-3 其他 近年来有些NSAID如尼美舒利、萘丁美酮等因在体外测得COX-2/COX-1比值很低，因此都称自已为选择性COX-2抑制剂，但由于无足够临床资料说明它们对胃粘膜损害少和对血小板无作用等，因此未能公认。
选择性COX-2抑制剂是新一代的NSAID，它具有现有NSAID的疗效，其胃肠道安全性明显高于现有NSAID，它可以节省患者因服用NSAID而需同时服用胃粘膜保护剂和发生严重PUB时的医疗费用，有一定经济效应。
2、慢作用抗风湿药(SAARD)或改变病情抗风湿药(DMARD)
随着对关节病认识的深入，阻断各种关节病的发生和发展成为治疗关节病的为重要课题，由此而发现新的能控制病情的药物。近2年来上市的具有控制关节病发展，甚至起修复作用的SAARD，从药学上大致分为3大类，即化学药、生物制剂和半提纯的植物药。
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2-1化学药
2-1-1 来氟米特(lefunomide) 来氟米特是isoxazol的衍生物，原生产药厂为赫美萝公司，商品名Arava，1998年后相继在美国、欧洲和南美等国家上市，是一治疗RA为主的新免疫调节剂。体外试验显示它作用于细胞的二氢乳清去氢酶(dihydrooratate dehydrogenase DHODH)，使核内的尿嘧啶核苷单磷酸(rUMP)的合成受抑，低水平的rUMP使细胞浆内P53进入细胞核并造成核的损伤，使活化的T淋巴细胞生长受抑，降低自身免疫反应，对RA有一定的疗效。本药尚有其他免疫调节作用：①由于降低细胞rUMP水平，活化P53，促进RA滑膜细胞的调亡。②对T细胞内酪氨酸激酶的抑制而起免疫抑制作用。③干扰嘧啶合成而减少粘附分子对血管内皮细胞的粘附。④有一定的抗炎症作用。
本药抑制嘧啶合成所需的DHODH，而MTX抑制嘌呤合成所需的二氢叶酸盐还原酶和胸嘧啶合成酶；本药作用于细胞周期G1期的早期，MTX作用于G1期的较晚期。因此两药在作用机制上不完全相同，在临床联合应用时可能有协同作用。
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本药口服吸收后迅速转变为活性代谢物，其吸收不受食物干扰。t1/2为15～18d，与血浆白蛋白结合率高达99%。长期(28d)服用本药，43%由尿排出，48%由粪便排出。与MTX、雌激素、皮质激素、NSAID无药物相互作用。口服治疗剂量1月后起效，3～6月时达到稳态。
1998年以来有关来氟米特在数千例RA患者进行的II，III期多中心随机双盲对照的临床试验显示：该药在治疗剂量(100mg,qd,3d后20mg,qd)的疗效，按美国风湿病学学院反应(ACR)≥20%的有效率计在50%以上，明显优于对照组(空白药物)。与MTX(每周7.5～15mg)或抑氮磺吡啶相比有相似疗效。比较治疗前后(相隔12月)患者关节X线改变，发现服用本药患者关节骨破坏和间隙狭窄程度明显低于对照组。因此目前认为本药是一个具有改变类风湿关节炎病情的SAARD。本药的不良反应主要是胃肠道反应，表现为腹泻(最常见)、恶呕、腹痛、口腔溃疡、消化不良，其次为皮疹和可逆性脱发，其他有体重下降，血压升高，一过性肝酶升高，间质性肺炎等，严重不良反应少，无死亡病例。国内已上市，疗效与Arava基本相似。
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来氟米特对使用其他DMARDS(包括MTX)疗效不佳的RA患者也有显著疗效。
2-1-2 双醋瑞因(diacerein) 属蒽醌类治疗OA的化学药物。OA的炎症和疾病的进展与IL-1β有着密切关系，双醋瑞因和其活性代谢产物大黄(rhein)通过抑制IL-1转换酶而减少IL-1β的产生和活性。因此diacerein对OA的作用与现有的NSAID不同，它不仅在动物实验中显示对软骨的保护作用，在切除的人体软骨实验中也证实它可以下调IL-1β对软骨的致炎性作用。在OA临床试验中服用本药的患者大部分症状得到改善。
2-2 生物制剂 生物制剂治疗又称目标治疗。这种制剂主要影响RA发病机制中某个环节，如某个细胞因子或其受体、粘附因子、淋巴细胞等而产生作用。现在国外已上市或将上市的有：TNF阻滞剂和IL-1受体拮抗剂。
2-2-1 TNF阻断剂 RA的基本病理改变是慢性滑膜炎。TNFa是其中一个主要炎症介质，存在于RA滑膜的多种细胞内，尤其是血管和软骨的连接处，不仅参与滑膜炎症反应，同时也诱发关节结构的破坏。阻断TNFa来治疗RA是可行的。现已上市的阻断TNFa的新药如下。
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2-2-1-1 etanercept 即重组可溶性TNF受体融合蛋白(recombinant sTNF-R fusion protein)，美国惠氏药厂产品，商品名ENBREL。其机制为竞争性和血TNFa结合,阻断TNFa和细胞表面TNF受体结合，降低TNFa活性。临床应用剂量为25mg，皮下注射，每周2次。实验显示，RA患者经本药1月治疗后其20%ACR有效率达59%，治疗3月后达75%。除有注射部位轻度不良反应外，无其他不适。在另一临床实验本药与MTX合用6个月后20%ACR有效率为71%，而单用MTX(MTX+对照药——为27%。可见Enbrel疗效好，不良反应少。对MTX单独治疗效果不佳者，并用本药也可得到满意疗效，因此本药与MTX合用被誉为最新的RA治疗方案。本药价格昂贵可能限制它的应用。
2-2-1-2 TNFa单克隆抗体 TNFa单克隆抗体是人/鼠嵌合的IgG抗体。由美国Centocor药厂生产，商品名Infliximab，治疗剂量为3～10mg/kg，每2～4周静脉输入1次。临床实验证明：70%的RA患者达到20%Paulus疗效指数。(而对照组只有20%患者达到)，对MTX疗效不佳者加用本药则60%患者可达到20%Paulus疗效指数。其常见不良反应依次为头痛、腹泻、皮疹、咽炎、咳嗽等，目前认为本药不论单独应用或与MTX并用均可控制RA的活动性，与MTX合用不但可抑制本药的免疫原性(本药中有鼠蛋白成分)，同时两药有一定的协同作用。
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2-2-2 IL-1阻断剂 IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)IL-1β在RA的炎症反应中亦占有一定重要性。IL-1α，IL-1Rα同属IL-1基因家族。IL-1Rα调节IL-1α和IL-1β。RA滑膜体外培养实验发现滑膜产生的IL-1Ra比IL-1减少，因此对RA患者应用IL-1Rα有一定的理论基础。在一个为期24周的随机双盲对照多中心的临床实验中，皮下注射本药150mg/d，24周后有43%患者达到20%ACR疗效。手的X相显示，IL-1Rα组的骨破坏和Larsen指数明显低于对照组。本药的不良反应包括注射部位反应、中性白细胞下降、感染等，但均少见，无严重不良反应。该组医师认为IL-1Rα对RA治疗是有效而安全的，它主要对关节破坏起防止作用，IL-1Rα能抑制胶原酶，故也用作OA的软骨保护剂，但尚在实验阶段。
新一代的DMARD除有控制关节炎的症状和活动性外尚可阻止关节结构的病变进展，表现在软骨、骨的破坏数仅为对照组的1/4(0.03vs0.12)。
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上述各DMARD的特性比较如表2。
表2 新一代DMARD的特性比较
| 来氟米特 | etanercept | TNFα单克隆抗体 | IL-1Rα | |
| 性能 | 细胞抑制剂 | 目标抑制剂 | 目标抑制剂 | 目标受体拮抗剂 |
| 疗效 | 与MTX相似 | 优于MTX可单独或与MTX并用 | 作用强于Enbrel，需与MTX并用 | 与MTX相似 |
| 不良反应 | 严重不良反应少，以胃肠道反应为主 | 注射部位轻度反应 | 曾出现淋巴瘤、自身抗体、感染现象 | 注射部位轻度反应 |
| 起效 | 6周 | 6周 | 1周 | 6周 |
| 用法 | 口服，qd | 皮下注射，2次/w | 静脉输入，2～4w1次 | 皮下注射，qd |
| 价格 | 较MTX贵 | 昂贵 | 不详 (尚未上市) | 不详(尚未上市) |
3、植物药
植物药是指从植物中提纯并经多中心随机双盲对照临床实验证实有效的抗风湿慢作用药物。80年代初已证实雷公藤多苷、风痛宁对RA等风湿性疾病有效，90年代又证实白芍总苷有一定疗效。植物药(许多被定为中药)受到患者欢迎，因为它们被认为是毒性小且能加强“西药”的作用或减少“西药”的不良反应，植物药是否可以达到这些要求取决于循证医学(evidence based medicine)的结果。现有的Ⅱ，Ⅲ期临床试验由于所观察患者有选择性，数量、疗程相对有限，药厂大批量生产时质量控制不严，因此与实际应用时有一定差异。国产植物药要得到国际上的承认，必须要有扎实的，可以被重复的科学依据。, http://www.100md.com