药物释放系统的发展趋势
20世纪90年代以来，药物剂型和制剂研究已进入药物释放系统(DDS)时代，新型药物释放系统已成为药学领域的重要发展方向。当前国际上药剂学研究的重点主要有：①缓释、长效制剂；②靶向给药制剂；③皮肤给药制剂；④粘膜给药制剂。
一、口服缓释控释给药系统
这类制剂要求平稳血药浓度达到以提高病人在疾病状态下的药效为目标。
1.口服缓释、控释给药的特点
①适宜于制成缓控释制剂的药物范围广泛：首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂；一些半衰期很短或很长的药物制成缓释或控释制剂；头孢类抗生素缓释制剂、头孢氨苄缓释胶囊；一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。
②一天一次的给药系统：每日给药一次的制剂便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。
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③流体缓释及控释制剂：一些缓释微粒或微囊也可直接制备成混悬剂；缓释乳剂是利用一些脂肪醇或脂肪酸酯等为外相，以水及水溶性高分子为内相；凝胶缓释制剂是利用一些高分子材料粘性的特点制备的凝胶状制剂，直接服用后在胃肠液内形成粘稠液体，减慢药物吸收速率而发挥缓释作用。
④复方缓释及控释制剂：复方缓释及控释制剂多数仅对其中一种药物进行控释，而另一药物系以速释组分存在于制剂中，这部分药物大多数有较长的半衰期或通常也仅需一天一次给药。
2.缓控释制剂技术
缓控释制剂有三种释药类型：定时、定速、定位释药。缓释制剂属于定速释放型，常用的技术有膜控释和骨架控释，而高分子交换树脂和渗透泵等技术要求高，不易推广。便于实现工业化生产的新技术有：多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等。
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①定速释放技术：是指制剂以一定速率在体内释放药物，基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关。定速释放可减少血药浓度波动情况，增加病人服药的顺应性。
可借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放，如迭层扩散骨架片、双凹形带孔包衣片、环形骨架片等。
②定位释放技术：定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。
在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达到增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料，也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有：胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统。小肠定位给药系统(肠溶制剂)可避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。常用的技术有：利用结肠高PH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如α-淀粉、果胶钙等。
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③定时释放技术：定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量的药物，使药物发挥最佳治疗效果。
定时释放又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物。针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。此外，有人研究了电控制PDDS、超声波控制PDDS和微波辐射PDDS等。
二、靶向给药系统(TDDS)
1.概况
由于药物是在靶部位释放，可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应。载体的趋靶性和长循环使药物载体的研究向药物-抗体共轭、载体-抗体介导、载体物理或化学修饰、纳米粒等方向发展，以达到更高级靶向目的。现在，对多种靶向给药系统的靶向机制、制备方法、特性、体内分布和代谢规律等都有了较为清楚的认识，但是TDDS研究成果在生产和临床上的应用还存在不少问题，如载药量小的问题、稳定性差的问题、临床给药的制剂学问题、体内代谢动力学模型问题、TDDS的质量评价项目和标准问题、体内生理作用问题等等，这些都是脂质体、微球(囊)等胶体型靶向给药系统需要研究解决的问题。
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2.靶向制剂技术
靶向给药系统有前体药物合成和药物载体(脂质体、单克隆抗体、红细胞等)途径，发展趋势是利用脂质体、类脂质、蛋白、可生物降解高分子聚合物作为载体将药物包封或嵌入种种类型的胶体系统。
3.制剂的靶向性
靶向性是脂质体作为药物最突出的特征。有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配体专一靶向性四个类型，近年有新类型的脂质体———空间稳定脂质体(S-L ip o som e)，又称长循环脂质体。
①被动靶向制剂：被动靶向制剂是将药物固定在一定大小的颗粒载体上，通过局部毛细血管的阻留而实现定位释放。如将抗癌药固定在白蛋白、聚合物或磁性颗粒上，可以达到在靶部位的定位释放作用，增强治疗效果。
②主动靶向制剂：利用抗原-抗体或受体等分子亲和作用，将药物定向分布在靶组织或靶细胞内。
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③靶向作用的前体给药：药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的药物。
4.肠道靶向制剂
口服结肠定位释药系统(OCDDS)是通过传递技术口服给药后，药物在上消化道并不释放而到达结肠定位释放，在人体回盲部发挥局部或全身作用的一种独特的作用形式。
三、透皮给药系统(TTS)
是经皮肤敷贴方式给药，药物经由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。研究药物和载体与皮肤的相互作用，研究促进药物安全有效透过皮肤的机理、方法与技术是该领域的内容。
1.透皮给药的特点
透皮给药可避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃灭活，克服部分药物口服生物利用度不高的问题，可维持恒定的血药浓度或药理效应。采用控释系统还可以达到长效、减少副作用、延长作用时间、加强用药顺应性的目的，患者可自主用药，相对减少患者个体间差异和个体内差异。
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2.透皮给药技术
透皮制剂的技术主要有膜渗透技术、骨架控释技术、微小贮库技术、粘合剂分散技术等，提高药物的透皮吸收率是开发经皮给药系统的关键。促进药物经皮吸收的方法主要有药剂学方法、化学方法和物理学方法。
3.透皮吸收促进剂
新的透皮吸收促进剂的研究是透皮给药系统研究的关键。DCM S促渗效果强，特别是对极性药物的促渗效果更佳。目前尚有改变亲水基团极性和亲脂基团链长的氮酮类似物。植物挥发油用作促进剂的研究也越来越多。氨基酸酯类化合物，是一类比A zon e更强的促渗剂，而且毒性和刺激性小。复合促渗剂和新型透皮给药载体将是研究的重要课题。
四、粘膜给药系统
粘膜给药是使用合适的载体将药物与人体的一些粘膜表面紧密接触，通过该处上皮细胞进入循环系统发挥全身作用的给药方式。粘膜给药拓宽了许多药物的给药途径，愈来愈多的药物被发现可通过粘膜吸收，特别是一些多肽类、大分子类药物可通过鼻粘膜、眼粘膜，孕酮、雌二醇等可通过子宫粘膜和阴道粘膜吸收。一些新型药用高分子材料的出现也促进了新型粘膜给药系统的发展。药物经粘膜吸收避免了首过效应，提高了生物利用度，达到全治疗的目的。同时，粘膜给药有一定的靶向作用，方法方便，患者易于接受。
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1.粘膜给药的种类
粘膜给药有粘膜贴附剂、喷雾剂等，且有多种剂型从单层发展到多层，从缓释给药发展到贮库给药等。主要包括除胃肠道以外的口腔给药、鼻腔给药、直肠给药、眼部给药和子宫阴道给药等。用于口腔粘膜给药的新剂型有贴片、贴膜、舌下片、舌下喷雾剂、咀嚼片等。用于鼻腔粘膜给药的有滴鼻剂、喷雾剂、粉末制剂、微球制剂、凝胶制剂及脂质多肽、蛋白质类药物。用于直肠粘膜给药的有凝胶栓、渗透泵栓、微囊双层栓、中空栓等。用于眼部粘膜给药的有亲水凝胶、脂质体、纳米粒剂、植入剂等。用于阴道粘膜给药的有膜 剂、栓剂、片剂、药膏、海绵剂等。
2.吸收促进剂的应用
口腔、眼、直肠、阴道粘膜给药系统存在的主要问题是制剂在这些腔道内的存留时间一般较短，药物吸收量有限。因此，研究和开发在这些腔道内具有特殊粘附作用的生物粘附材料和新型渗透促进剂是解决这些现存问题的关键。
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3.常用的粘膜给药
①口腔粘膜给药：可延长制剂在胃肠道的停留时间，也可将药放制剂定位于胃肠道的病变部位，发挥靶向局部治疗作用。
结肠部位疾病等要求在结肠定位释药，对在胃肠道上段稳定性差或吸收利用差而在结肠吸收较好的药物，可应用生物粘附作用实现结肠定位释药。
②鼻腔粘膜给药：药物由鼻腔毛细血管进入体循环，不经门静脉进入肝脏，可避免肝首过作用，在胃肠液与胃肠壁中代谢的或有首过作用的尤为适用。
鼻腔中的粘液与纤毛将药物从鼻甲部向鼻咽部清除，大大缩短了药物与吸附部位的接触时间，影响药物的吸收及生物利用度。
鼻粘膜吸收制剂发展较快，除了一些常规制剂，如滴鼻剂、喷雾剂外，一些新型给药系统也在鼻粘膜给药中得到应用，如微球缓释、控释制剂等。鼻粘附型的片剂、膜剂、凝胶剂研究也较多。
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鼻粘膜吸收促进剂：大分子药物通过鼻粘膜吸收比较困难，可通过一些吸收促进剂来增强其对鼻粘膜的穿透作用，提高其生物利用度。
良好的鼻粘膜吸收促进剂应该对鼻粘膜刺激小，促进作用强，对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。常用的鼻粘膜吸收促进剂有：胆盐，如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐，以及牛磺二氢褐霉酸钠、聚氧已乙烯一月桂醇醚等。
③眼粘膜给药：药物通过眼部给药而吸收进入体循环的优点是简单、经济，有此药物通过眼粘膜吸收与注射给药同样有效。眼部给药可以避免肝脏首过作用。眼部组织对免疫反应不敏感，适用于蛋白质类、肽类药物。
但药物通过眼部吸收仍存在许多问题，如刺激性问题、药物剂量损失问题、药物在眼部的停留时间问题。
眼部给药量有限，且药物停留时间短，容易流失，因而生物利用度低。为了提高眼角膜吸收的生物利用度低，常需要使用吸收促进剂。眼吸收促进剂对刺激性方面要求较高。
眼部长效制剂的发展将更多的药物能够有效地从眼粘膜吸收，如眼用膜剂和以亲水性高分子材料为基质的凝胶剂等。这些剂型能有效地延长药物与眼部的接触时间，并有效地控制药物的释放效率。, http://www.100md.com
一、口服缓释控释给药系统
这类制剂要求平稳血药浓度达到以提高病人在疾病状态下的药效为目标。
1.口服缓释、控释给药的特点
①适宜于制成缓控释制剂的药物范围广泛：首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂；一些半衰期很短或很长的药物制成缓释或控释制剂；头孢类抗生素缓释制剂、头孢氨苄缓释胶囊；一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。
②一天一次的给药系统：每日给药一次的制剂便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。
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③流体缓释及控释制剂：一些缓释微粒或微囊也可直接制备成混悬剂；缓释乳剂是利用一些脂肪醇或脂肪酸酯等为外相，以水及水溶性高分子为内相；凝胶缓释制剂是利用一些高分子材料粘性的特点制备的凝胶状制剂，直接服用后在胃肠液内形成粘稠液体，减慢药物吸收速率而发挥缓释作用。
④复方缓释及控释制剂：复方缓释及控释制剂多数仅对其中一种药物进行控释，而另一药物系以速释组分存在于制剂中，这部分药物大多数有较长的半衰期或通常也仅需一天一次给药。
2.缓控释制剂技术
缓控释制剂有三种释药类型：定时、定速、定位释药。缓释制剂属于定速释放型，常用的技术有膜控释和骨架控释，而高分子交换树脂和渗透泵等技术要求高，不易推广。便于实现工业化生产的新技术有：多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等。
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①定速释放技术：是指制剂以一定速率在体内释放药物，基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关。定速释放可减少血药浓度波动情况，增加病人服药的顺应性。
可借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放，如迭层扩散骨架片、双凹形带孔包衣片、环形骨架片等。
②定位释放技术：定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。
在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达到增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料，也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有：胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统。小肠定位给药系统(肠溶制剂)可避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。常用的技术有：利用结肠高PH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如α-淀粉、果胶钙等。
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③定时释放技术：定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量的药物，使药物发挥最佳治疗效果。
定时释放又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物。针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。此外，有人研究了电控制PDDS、超声波控制PDDS和微波辐射PDDS等。
二、靶向给药系统(TDDS)
1.概况
由于药物是在靶部位释放，可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应。载体的趋靶性和长循环使药物载体的研究向药物-抗体共轭、载体-抗体介导、载体物理或化学修饰、纳米粒等方向发展，以达到更高级靶向目的。现在，对多种靶向给药系统的靶向机制、制备方法、特性、体内分布和代谢规律等都有了较为清楚的认识，但是TDDS研究成果在生产和临床上的应用还存在不少问题，如载药量小的问题、稳定性差的问题、临床给药的制剂学问题、体内代谢动力学模型问题、TDDS的质量评价项目和标准问题、体内生理作用问题等等，这些都是脂质体、微球(囊)等胶体型靶向给药系统需要研究解决的问题。
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2.靶向制剂技术
靶向给药系统有前体药物合成和药物载体(脂质体、单克隆抗体、红细胞等)途径，发展趋势是利用脂质体、类脂质、蛋白、可生物降解高分子聚合物作为载体将药物包封或嵌入种种类型的胶体系统。
3.制剂的靶向性
靶向性是脂质体作为药物最突出的特征。有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配体专一靶向性四个类型，近年有新类型的脂质体———空间稳定脂质体(S-L ip o som e)，又称长循环脂质体。
①被动靶向制剂：被动靶向制剂是将药物固定在一定大小的颗粒载体上，通过局部毛细血管的阻留而实现定位释放。如将抗癌药固定在白蛋白、聚合物或磁性颗粒上，可以达到在靶部位的定位释放作用，增强治疗效果。
②主动靶向制剂：利用抗原-抗体或受体等分子亲和作用，将药物定向分布在靶组织或靶细胞内。
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③靶向作用的前体给药：药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的药物。
4.肠道靶向制剂
口服结肠定位释药系统(OCDDS)是通过传递技术口服给药后，药物在上消化道并不释放而到达结肠定位释放，在人体回盲部发挥局部或全身作用的一种独特的作用形式。
三、透皮给药系统(TTS)
是经皮肤敷贴方式给药，药物经由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。研究药物和载体与皮肤的相互作用，研究促进药物安全有效透过皮肤的机理、方法与技术是该领域的内容。
1.透皮给药的特点
透皮给药可避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃灭活，克服部分药物口服生物利用度不高的问题，可维持恒定的血药浓度或药理效应。采用控释系统还可以达到长效、减少副作用、延长作用时间、加强用药顺应性的目的，患者可自主用药，相对减少患者个体间差异和个体内差异。
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2.透皮给药技术
透皮制剂的技术主要有膜渗透技术、骨架控释技术、微小贮库技术、粘合剂分散技术等，提高药物的透皮吸收率是开发经皮给药系统的关键。促进药物经皮吸收的方法主要有药剂学方法、化学方法和物理学方法。
3.透皮吸收促进剂
新的透皮吸收促进剂的研究是透皮给药系统研究的关键。DCM S促渗效果强，特别是对极性药物的促渗效果更佳。目前尚有改变亲水基团极性和亲脂基团链长的氮酮类似物。植物挥发油用作促进剂的研究也越来越多。氨基酸酯类化合物，是一类比A zon e更强的促渗剂，而且毒性和刺激性小。复合促渗剂和新型透皮给药载体将是研究的重要课题。
四、粘膜给药系统
粘膜给药是使用合适的载体将药物与人体的一些粘膜表面紧密接触，通过该处上皮细胞进入循环系统发挥全身作用的给药方式。粘膜给药拓宽了许多药物的给药途径，愈来愈多的药物被发现可通过粘膜吸收，特别是一些多肽类、大分子类药物可通过鼻粘膜、眼粘膜，孕酮、雌二醇等可通过子宫粘膜和阴道粘膜吸收。一些新型药用高分子材料的出现也促进了新型粘膜给药系统的发展。药物经粘膜吸收避免了首过效应，提高了生物利用度，达到全治疗的目的。同时，粘膜给药有一定的靶向作用，方法方便，患者易于接受。
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1.粘膜给药的种类
粘膜给药有粘膜贴附剂、喷雾剂等，且有多种剂型从单层发展到多层，从缓释给药发展到贮库给药等。主要包括除胃肠道以外的口腔给药、鼻腔给药、直肠给药、眼部给药和子宫阴道给药等。用于口腔粘膜给药的新剂型有贴片、贴膜、舌下片、舌下喷雾剂、咀嚼片等。用于鼻腔粘膜给药的有滴鼻剂、喷雾剂、粉末制剂、微球制剂、凝胶制剂及脂质多肽、蛋白质类药物。用于直肠粘膜给药的有凝胶栓、渗透泵栓、微囊双层栓、中空栓等。用于眼部粘膜给药的有亲水凝胶、脂质体、纳米粒剂、植入剂等。用于阴道粘膜给药的有膜 剂、栓剂、片剂、药膏、海绵剂等。
2.吸收促进剂的应用
口腔、眼、直肠、阴道粘膜给药系统存在的主要问题是制剂在这些腔道内的存留时间一般较短，药物吸收量有限。因此，研究和开发在这些腔道内具有特殊粘附作用的生物粘附材料和新型渗透促进剂是解决这些现存问题的关键。
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3.常用的粘膜给药
①口腔粘膜给药：可延长制剂在胃肠道的停留时间，也可将药放制剂定位于胃肠道的病变部位，发挥靶向局部治疗作用。
结肠部位疾病等要求在结肠定位释药，对在胃肠道上段稳定性差或吸收利用差而在结肠吸收较好的药物，可应用生物粘附作用实现结肠定位释药。
②鼻腔粘膜给药：药物由鼻腔毛细血管进入体循环，不经门静脉进入肝脏，可避免肝首过作用，在胃肠液与胃肠壁中代谢的或有首过作用的尤为适用。
鼻腔中的粘液与纤毛将药物从鼻甲部向鼻咽部清除，大大缩短了药物与吸附部位的接触时间，影响药物的吸收及生物利用度。
鼻粘膜吸收制剂发展较快，除了一些常规制剂，如滴鼻剂、喷雾剂外，一些新型给药系统也在鼻粘膜给药中得到应用，如微球缓释、控释制剂等。鼻粘附型的片剂、膜剂、凝胶剂研究也较多。
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鼻粘膜吸收促进剂：大分子药物通过鼻粘膜吸收比较困难，可通过一些吸收促进剂来增强其对鼻粘膜的穿透作用，提高其生物利用度。
良好的鼻粘膜吸收促进剂应该对鼻粘膜刺激小，促进作用强，对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。常用的鼻粘膜吸收促进剂有：胆盐，如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐，以及牛磺二氢褐霉酸钠、聚氧已乙烯一月桂醇醚等。
③眼粘膜给药：药物通过眼部给药而吸收进入体循环的优点是简单、经济，有此药物通过眼粘膜吸收与注射给药同样有效。眼部给药可以避免肝脏首过作用。眼部组织对免疫反应不敏感，适用于蛋白质类、肽类药物。
但药物通过眼部吸收仍存在许多问题，如刺激性问题、药物剂量损失问题、药物在眼部的停留时间问题。
眼部给药量有限，且药物停留时间短，容易流失，因而生物利用度低。为了提高眼角膜吸收的生物利用度低，常需要使用吸收促进剂。眼吸收促进剂对刺激性方面要求较高。
眼部长效制剂的发展将更多的药物能够有效地从眼粘膜吸收，如眼用膜剂和以亲水性高分子材料为基质的凝胶剂等。这些剂型能有效地延长药物与眼部的接触时间，并有效地控制药物的释放效率。, http://www.100md.com