高血压治疗研究的回顾与展望
关键词；高血压 治疗
自1896年发明水银柱式血压计并用于临床，人们开始认识高血压与心脑血管病的关系。100多年来随着全球范围内高血压患病率的不断上升和心脑血病致死率的持续增加，高血压对人类健康的威胁越来越受到人们的重视。在新世纪来临之际，回顾过去，审视面临的挑战，展望未来，对于高血压研究将不无裨益。
一、回顾
1.高血压与相关并发症：1990年在7个大规模前瞻性西方人群(40多万人，年龄35～69岁)平均10年随访观察资料的荟萃分析中，证实了诊所血压水平与脑卒中、冠心病事件的相对危险性呈连续的、对数线性正相关关系，即使在所划定的正常血压范围内，这种相关性依然存在。1998年发表的中国13个人群和日本5个人群随访资料荟萃分析也证实诊所血压水平与脑卒中发生密切相关，而且这种关系比西方人群更强；东方人群血压升高对出血性与缺血性脑卒中的相对危险度几乎相同。1996年发表的MRFIT(multiple risk factor intervention trial)资料显示，随着血压分级递增，在随访的16年中终末期肾脏病(ESRD)发生率明显增加，重度高血压患者ESRD发生率是正常血压者的11～22倍，即使血压在正常高值范围也达1.9倍。在一项长达20年的前瞻性观察研究中，50岁年龄组患者的血压值与20年后的认知功能呈负相关，即血压越高，以后的认知功能越差。证实虽然老年性痴呆时常见血压降低，但中老年时的血压水平明显影响10～15年后的痴呆发生率。自从80年代动态血压监测问世以后，初步研究结果提示，动态血压水平与相关并发症危险比诊所血压有更强的相关性。如果诊所血压水平相同，白昼动态血压水平较高者有较大的心脑血管病危险性。1994年Verdecchia报道正常血压与白大衣性高血压之间心脑血管病发生率无显著性差异，动态血压平均值升高者则有较高的心脑血管病发生率。1997年日本Okasama前瞻性10年观察发现，24 h平均收缩压和白昼收缩压水平比诊所血压水平与心脑血管病病死率具有更显著相关性。上述研究成果为确立高血压的临床降压治疗策略提供了理论依据。
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2.降压治疗的益处：20世纪60年代首先在恶性高血压的降压治疗中获得益处。接着在1965～1985年期间有17个大型随机对照临床试验，采用利尿剂、β阻滞剂和其它一些降压药，治疗47 000多例高血压患者，结果显示，经过3～5年治疗舒张压平均下降5～6 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，脑卒中、心脑血管病病死率与冠心病事件分别减少38%、20%、16%；在不同年龄、不同性别、不同血压水平的高血压患者中，均证实降压治疗有益，且未引起非心脑血管病病死率增加。这些研究结果奠定了降压治疗的临床地位。目前认为，上述临床试验的结果可能还低估了降压治疗给患者带来的益处，这是因为临床试验中可能包含了一些低危患者和白大衣高血压者，降压治疗的时间还不够长，患者对治疗的依从性差，以及安慰剂对照组内有不少患者接受了降压治疗等造成所谓的稀释效应。1985年后采用钙拮抗剂和转换酶抑制剂进行的临床试验，证实也能显著减少高血压患者心脑血管病发生率与病死率。近10年来研究的一个重要进展，是发现降压治疗在高危患者中能获得更大益处，例如在老年收缩期高血压(systolic hyperlension in the elderly program, SHEP; systolic hyperlension-Europe, Syst-Eur; systolic hypertension-China, Syst-China)和合并糖尿病的高血压(United Kingdom prospective diabetes study, UKPDS; hypertension optimal treatment, HOT)；在糖尿病患者中降压治疗不仅减少大血管并发症，而且显著减少微血管并发症。
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3.降压治疗的策略：回顾以往众多临床试验，高血压治疗的益处主要来自血压降低本身。相对获益率(终末事件减少百分率)在不同临床试验中大致相近；CAPPP(captopril prevention project)、UKPDS、STOP-H2(Swedish trial in old patients with hypertension-2)试验显示，不同类型降压药为主的治疗方案在相对获益率方面相互之间比较并无显著性差异；HOT研究表明，血压长期控制在正常范围可使心脑血管病发生率达最大程度减少。绝对获益率(预防并发症发生的例数)在不同临床试验中相差很大，绝对获益的大小主要取决于被治疗对象可能患心脑血管病的危险程度，以及平均降压幅度或血压控制水平。因此，积极地长期有效地将高血压患者的血压控制在目标水平成为主要的治疗策略。这种治疗策略推动了60年代以来降压药物研制的迅速发展，形成目前利尿剂、β阻滞剂、α阻滞剂、钙拮抗剂、转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂6类主流降压药，也推动了降压药联合治疗方案的普及。
过去的研究同时表明，单纯降低血压并没有能完全保护和逆转器官或组织的损害。可能原因是高血压时存在许多与血压升高相互独立或一定程度上独立的危险因素，例如胰岛素抵抗、血脂代谢异常等。因此，高血压治疗还应采取不同危险性分层指导和控制多危险因素的策略。
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二、挑战
高血压治疗尽管取得了较快发展，但在治疗效果、治疗策略、治疗药物与方案，以及临床实践方面仍面临许多问题和挑战。第一，血压水平对于相关并发症来说，既是一种危险性标志，又是致危险因素，然而在临床实践中发现，单血压水平本身并不是一个敏感和特异的判断预后的指标。即并非所有血压水平相同者均处在相同的危险中，有些正常血压者发生并发症危险性可能比高血压患者高，正常血压者与高血压患者发生并发症的可能危险性有较大重叠；心脑血管病从绝对数上更多的常发生在所谓的正常血压者中，血压升高者仅占人群的一部分；更为重要的是血压升高通常不是孤立存在，常伴随一些其它危险因素(如血糖升高、血脂异常等)，血压升高增强了其它危险因素的有害作用。第二，高血压患者在降压治疗后仍有较高心脑血管病发生率与病死率，最近一组8 690例降压治疗20年的随访观察报道中，心脑血管病病死率仍占总死亡率的68%，治疗10年后心力衰竭成为主要的并发症。降压治疗的获益率相对也较低，尤其在轻型高血压患者，需要治疗大量患者才能预防少数患者发生心脑血管病事件。降压治疗在预防冠心病事件和肾功能衰竭方面尚不理想。第三，由于认识和治疗水平的原因，目前的降压治疗对收缩压和脉压的控制相对较差，达到目标值较为困难。HOT研究中90%以上患者舒张压<90 mm Hg，但平均收缩压>140 mm Hg。在ALLHAT(antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial)和CONVINCE(controlled onset verapamil investigation of cardiovascular event)试验发表的中期结果分析中，约90%患者舒张压<90 mm Hg，但仅60%患者收缩压<140 mm Hg。值得注意的是，近年来大量的调查资料显示，脉压与心脑血管病之间存在独立而极显著的相关性，尤其对冠心病事件和心力衰竭。1994年Madhavan在临床随访中发现，脉压≥63 mm Hg患者心肌梗死、脑卒中发生率与病死率的相对危险性分别是脉压≤46 mm Hg的2.6倍与4.3倍。SAVE(survival and ventricular enlargement)和SOLVD(studies of left ventricular dysfunction)研究表明，脉压与心血管病病死率、总死亡率之间呈独立的显著性相关。SHEP、MRC(medical reseach council)、Syst-Eur试验再分析的结果也发现，脉压是冠心病事件的强力危险因素。1999年Framinham研究指出，在中老年人脉压增大在预测冠心病危险上优于收缩压或舒张压。
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三、展望
面临上述挑战和许多未知领域，随着新世纪到来，高血压治疗研究将有一些观点、策略的转变，对临床实践和人群防治产生重要影响。
1.血压指标：在血压测量方面进一步改进动态血压监测和自测血压手段，确立动态血压、自测血压、血压变异与预后的关系。除了从临床角度强调危险性分层策略，从研究角度探索比血压水平更敏感、更特异的指标，根据已经提出的亚临床血管病(subclinical vascular disease)概念，从动脉结构与功能改变预测心脑血管病发生。
2.治疗策略:通过临床试验进一步确立脉压与心脑血管病之间的关系，降压治疗的重点从舒张压转移到收缩压和脉压。在降压治疗实施过程中，血压下降的平稳程度有可能对预后产生影响。血管保护将是新世纪的治疗目标。
3.高危患者治疗:由于降压治疗的绝对获益率与患者的危险程度密切相关，在高危患者中采用药物治疗具有较好的效益/成本比值。因此，在高龄老年人和脑卒中、肾功能不全、糖尿病、冠心病患者进行临床试验将有较重要的临床意义。正在进行的预防老年性痴呆研究也将开拓降压治疗的新用途。
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4.心血管危险因素联合干预治疗：高血压患者常有多种危险因素“个体聚集性”，研究降压药与降脂药联合，降压药与抗血小板、抗粘附剂联合，降压药与叶酸、抗氧化剂联合有可能提高治疗效果。
5.新型降压药物和非降压药物研究：随着高血压基础研究深入，一些新型抗高血压药物将不断问世。中枢I1受体激动剂、血管多肽酶抑制剂(VPI)、内皮素转换酶抑制剂或受体拮抗剂、短效降压药定时控制释放制剂正在开发、研究应用中。另一个值得注意的动向，就是某些特殊类型高血压可采用一些非降压的药物进行治疗。例如，长效硝酸酯类能选择性地作用于大动脉，改善大动脉顺应性，降低脉压而不降低舒张压，适宜于治疗老年收缩期高血压；在伴胰岛素抵抗的顽固性高血压患者，双胍类降糖药或胰岛素增敏剂联合原来的治疗方案能显著降低血压提高疗效；在妇女绝经后的高血压患者，雌激素替代治疗能有效地降低24 h血压，并恢复非杓型者的血压昼夜节律。通过深入研究这些治疗方案有可能成为一种个体化的临床治疗途径。
6.基因预测：随着高血压相关基因及其与环境因素相互作用研究的深入，有可能采用基因检测手段在高血压患者或易患者中预测心脑血管病事件和治疗效果。, http://www.100md.com
自1896年发明水银柱式血压计并用于临床，人们开始认识高血压与心脑血管病的关系。100多年来随着全球范围内高血压患病率的不断上升和心脑血病致死率的持续增加，高血压对人类健康的威胁越来越受到人们的重视。在新世纪来临之际，回顾过去，审视面临的挑战，展望未来，对于高血压研究将不无裨益。
一、回顾
1.高血压与相关并发症：1990年在7个大规模前瞻性西方人群(40多万人，年龄35～69岁)平均10年随访观察资料的荟萃分析中，证实了诊所血压水平与脑卒中、冠心病事件的相对危险性呈连续的、对数线性正相关关系，即使在所划定的正常血压范围内，这种相关性依然存在。1998年发表的中国13个人群和日本5个人群随访资料荟萃分析也证实诊所血压水平与脑卒中发生密切相关，而且这种关系比西方人群更强；东方人群血压升高对出血性与缺血性脑卒中的相对危险度几乎相同。1996年发表的MRFIT(multiple risk factor intervention trial)资料显示，随着血压分级递增，在随访的16年中终末期肾脏病(ESRD)发生率明显增加，重度高血压患者ESRD发生率是正常血压者的11～22倍，即使血压在正常高值范围也达1.9倍。在一项长达20年的前瞻性观察研究中，50岁年龄组患者的血压值与20年后的认知功能呈负相关，即血压越高，以后的认知功能越差。证实虽然老年性痴呆时常见血压降低，但中老年时的血压水平明显影响10～15年后的痴呆发生率。自从80年代动态血压监测问世以后，初步研究结果提示，动态血压水平与相关并发症危险比诊所血压有更强的相关性。如果诊所血压水平相同，白昼动态血压水平较高者有较大的心脑血管病危险性。1994年Verdecchia报道正常血压与白大衣性高血压之间心脑血管病发生率无显著性差异，动态血压平均值升高者则有较高的心脑血管病发生率。1997年日本Okasama前瞻性10年观察发现，24 h平均收缩压和白昼收缩压水平比诊所血压水平与心脑血管病病死率具有更显著相关性。上述研究成果为确立高血压的临床降压治疗策略提供了理论依据。
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2.降压治疗的益处：20世纪60年代首先在恶性高血压的降压治疗中获得益处。接着在1965～1985年期间有17个大型随机对照临床试验，采用利尿剂、β阻滞剂和其它一些降压药，治疗47 000多例高血压患者，结果显示，经过3～5年治疗舒张压平均下降5～6 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，脑卒中、心脑血管病病死率与冠心病事件分别减少38%、20%、16%；在不同年龄、不同性别、不同血压水平的高血压患者中，均证实降压治疗有益，且未引起非心脑血管病病死率增加。这些研究结果奠定了降压治疗的临床地位。目前认为，上述临床试验的结果可能还低估了降压治疗给患者带来的益处，这是因为临床试验中可能包含了一些低危患者和白大衣高血压者，降压治疗的时间还不够长，患者对治疗的依从性差，以及安慰剂对照组内有不少患者接受了降压治疗等造成所谓的稀释效应。1985年后采用钙拮抗剂和转换酶抑制剂进行的临床试验，证实也能显著减少高血压患者心脑血管病发生率与病死率。近10年来研究的一个重要进展，是发现降压治疗在高危患者中能获得更大益处，例如在老年收缩期高血压(systolic hyperlension in the elderly program, SHEP; systolic hyperlension-Europe, Syst-Eur; systolic hypertension-China, Syst-China)和合并糖尿病的高血压(United Kingdom prospective diabetes study, UKPDS; hypertension optimal treatment, HOT)；在糖尿病患者中降压治疗不仅减少大血管并发症，而且显著减少微血管并发症。
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3.降压治疗的策略：回顾以往众多临床试验，高血压治疗的益处主要来自血压降低本身。相对获益率(终末事件减少百分率)在不同临床试验中大致相近；CAPPP(captopril prevention project)、UKPDS、STOP-H2(Swedish trial in old patients with hypertension-2)试验显示，不同类型降压药为主的治疗方案在相对获益率方面相互之间比较并无显著性差异；HOT研究表明，血压长期控制在正常范围可使心脑血管病发生率达最大程度减少。绝对获益率(预防并发症发生的例数)在不同临床试验中相差很大，绝对获益的大小主要取决于被治疗对象可能患心脑血管病的危险程度，以及平均降压幅度或血压控制水平。因此，积极地长期有效地将高血压患者的血压控制在目标水平成为主要的治疗策略。这种治疗策略推动了60年代以来降压药物研制的迅速发展，形成目前利尿剂、β阻滞剂、α阻滞剂、钙拮抗剂、转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂6类主流降压药，也推动了降压药联合治疗方案的普及。
过去的研究同时表明，单纯降低血压并没有能完全保护和逆转器官或组织的损害。可能原因是高血压时存在许多与血压升高相互独立或一定程度上独立的危险因素，例如胰岛素抵抗、血脂代谢异常等。因此，高血压治疗还应采取不同危险性分层指导和控制多危险因素的策略。
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二、挑战
高血压治疗尽管取得了较快发展，但在治疗效果、治疗策略、治疗药物与方案，以及临床实践方面仍面临许多问题和挑战。第一，血压水平对于相关并发症来说，既是一种危险性标志，又是致危险因素，然而在临床实践中发现，单血压水平本身并不是一个敏感和特异的判断预后的指标。即并非所有血压水平相同者均处在相同的危险中，有些正常血压者发生并发症危险性可能比高血压患者高，正常血压者与高血压患者发生并发症的可能危险性有较大重叠；心脑血管病从绝对数上更多的常发生在所谓的正常血压者中，血压升高者仅占人群的一部分；更为重要的是血压升高通常不是孤立存在，常伴随一些其它危险因素(如血糖升高、血脂异常等)，血压升高增强了其它危险因素的有害作用。第二，高血压患者在降压治疗后仍有较高心脑血管病发生率与病死率，最近一组8 690例降压治疗20年的随访观察报道中，心脑血管病病死率仍占总死亡率的68%，治疗10年后心力衰竭成为主要的并发症。降压治疗的获益率相对也较低，尤其在轻型高血压患者，需要治疗大量患者才能预防少数患者发生心脑血管病事件。降压治疗在预防冠心病事件和肾功能衰竭方面尚不理想。第三，由于认识和治疗水平的原因，目前的降压治疗对收缩压和脉压的控制相对较差，达到目标值较为困难。HOT研究中90%以上患者舒张压<90 mm Hg，但平均收缩压>140 mm Hg。在ALLHAT(antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial)和CONVINCE(controlled onset verapamil investigation of cardiovascular event)试验发表的中期结果分析中，约90%患者舒张压<90 mm Hg，但仅60%患者收缩压<140 mm Hg。值得注意的是，近年来大量的调查资料显示，脉压与心脑血管病之间存在独立而极显著的相关性，尤其对冠心病事件和心力衰竭。1994年Madhavan在临床随访中发现，脉压≥63 mm Hg患者心肌梗死、脑卒中发生率与病死率的相对危险性分别是脉压≤46 mm Hg的2.6倍与4.3倍。SAVE(survival and ventricular enlargement)和SOLVD(studies of left ventricular dysfunction)研究表明，脉压与心血管病病死率、总死亡率之间呈独立的显著性相关。SHEP、MRC(medical reseach council)、Syst-Eur试验再分析的结果也发现，脉压是冠心病事件的强力危险因素。1999年Framinham研究指出，在中老年人脉压增大在预测冠心病危险上优于收缩压或舒张压。
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三、展望
面临上述挑战和许多未知领域，随着新世纪到来，高血压治疗研究将有一些观点、策略的转变，对临床实践和人群防治产生重要影响。
1.血压指标：在血压测量方面进一步改进动态血压监测和自测血压手段，确立动态血压、自测血压、血压变异与预后的关系。除了从临床角度强调危险性分层策略，从研究角度探索比血压水平更敏感、更特异的指标，根据已经提出的亚临床血管病(subclinical vascular disease)概念，从动脉结构与功能改变预测心脑血管病发生。
2.治疗策略:通过临床试验进一步确立脉压与心脑血管病之间的关系，降压治疗的重点从舒张压转移到收缩压和脉压。在降压治疗实施过程中，血压下降的平稳程度有可能对预后产生影响。血管保护将是新世纪的治疗目标。
3.高危患者治疗:由于降压治疗的绝对获益率与患者的危险程度密切相关，在高危患者中采用药物治疗具有较好的效益/成本比值。因此，在高龄老年人和脑卒中、肾功能不全、糖尿病、冠心病患者进行临床试验将有较重要的临床意义。正在进行的预防老年性痴呆研究也将开拓降压治疗的新用途。
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4.心血管危险因素联合干预治疗：高血压患者常有多种危险因素“个体聚集性”，研究降压药与降脂药联合，降压药与抗血小板、抗粘附剂联合，降压药与叶酸、抗氧化剂联合有可能提高治疗效果。
5.新型降压药物和非降压药物研究：随着高血压基础研究深入，一些新型抗高血压药物将不断问世。中枢I1受体激动剂、血管多肽酶抑制剂(VPI)、内皮素转换酶抑制剂或受体拮抗剂、短效降压药定时控制释放制剂正在开发、研究应用中。另一个值得注意的动向，就是某些特殊类型高血压可采用一些非降压的药物进行治疗。例如，长效硝酸酯类能选择性地作用于大动脉，改善大动脉顺应性，降低脉压而不降低舒张压，适宜于治疗老年收缩期高血压；在伴胰岛素抵抗的顽固性高血压患者，双胍类降糖药或胰岛素增敏剂联合原来的治疗方案能显著降低血压提高疗效；在妇女绝经后的高血压患者，雌激素替代治疗能有效地降低24 h血压，并恢复非杓型者的血压昼夜节律。通过深入研究这些治疗方案有可能成为一种个体化的临床治疗途径。
6.基因预测：随着高血压相关基因及其与环境因素相互作用研究的深入，有可能采用基因检测手段在高血压患者或易患者中预测心脑血管病事件和治疗效果。, http://www.100md.com