免疫抑制剂在器官移植中的应用进展
免疫抑制剂在器官移植中用于防治排斥反应，即干扰受体对外来抗原的识别和对非自身细胞的清除。常用的免疫抑制剂有环孢素、肾上腺皮质激素、烷化剂和抗代谢药。这些药物的特点是选择性差，对正常和异常的免疫反应均有抑制作用。免疫抑制剂的发展过程可划分为3个时代，每个时代都以当时最安全、最有效的免疫抑制剂为其特征。
1硫唑嘌呤时代
1954年，人类第1例同卵双生子间肾脏移植的手术取得成功以后，至今40多年，医学家们在器官移植方面的研究有了许多重大的突破。1963年，人类施行了第1例成功的人体肝脏移植，但在之后的10年内肝脏移植未能广泛开展。原因在于器官移植后，随之而来的是移植受者的血液淋巴系统识别移植物，并视其为外来异物而引发的免疫反应，这种效应称排斥反应或宿主抗移植物的应答。后果是导致移植物被破坏，因而移植物的排斥反应仍然是影响移植受者长期存活的重要因素。为了防止排斥，科学家们努力寻找调整受体免疫应答的有效措施，全身性放射治疗是最早采取的抗排斥手段，人们试着运用全身X线照射处理移植受体，但临床疗效甚微。1960年，早期开始应用氨甲蝶呤和环磷酰胺于活体肾移植病人，排斥时则给予泼尼松，但病人5个月后因药物毒、副作用而死亡。同年，6-硫基嘌呤被用作抗排斥药物，但它会导致造血机能受损，此后被硫唑嘌呤取代。硫唑嘌呤与强的松联用具有协同作用，可干扰免疫反应的不同阶段，可逆转已经产生的排斥反应。硫唑嘌呤的开发利用使器官移植取得了第1次突破性进展，这2种药物成为移植手术后的免疫抑制剂近20年之久。期间，许多发达国家成立了多个肾移植中心，尽管那时的观察结果还不够深入，但已为肾移植，甚至为所有器官移植奠定了基础。但是，直到70年代末，硫唑嘌呤和强的松联合应用作为维持免疫抑制治疗肾移植的1年存活率只有50%左右，且它们联用的结果还不足以使肝脏和其它一些器官移植成功，仅适用于肾移植的病人。另外，这类药物由于选择性不高，有一定的毒性——主要为骨髓造血系统的抑制和胃肠道粘膜损害。
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2 环孢素A时代
2.1 环孢素A
1978年，英国首次将环孢素A用于临床肾移植，取得了令人满意的结果，存活率明显提高。环孢素A的问世是现代器官移植的一座新的里程碑，它的临床应用是20年来器官移植的最重大进展。1981年，在肝脏移植中联合应用环孢素A和强的松，突破性地使多数接受移植者存活了相当长的时间。在环孢素A时代出现了各种器官移植，除肝脏移植得以广泛开展之外，心脏、心肺联合、胰、骨髓等器官的移植也不断涌现。
2.1.1 应用于肾移植：环孢素A可治疗肾移植病人，移植1年存活率比传统用药(硫唑嘌呤+强的松)提高20%～30%以上，3年和5年存活率也明显提高。据报道，由于环孢素A的应用，肾移植患者肾的1年存活率由52%提高到72%。在第二届国际环孢素A会议上，人们比较了单用和多联用药方法，结果各有利弊。单用或联用均有约10%～20%的移植肾因排斥反应在术后1年内丧失功能。自从1984年环孢素A开始在我国应用，至1992年底，我国共有9594例肾移植患者接受了环孢素A治疗，肾移植受者的1年和2年存活率分别达到93.7%及78.8%。
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2.1.2 应用于肝移植：在开展肝移植的早期，术后第1年的肝移植死亡率相当惊人。直到1980年，环孢素A和激素的联合应用，才使存活率比以前提高了1倍，从35%提高到72%。
2.1.3 应用于心脏和心肺移植：由于环孢素A的问世，使过去不能进行的心脏和心肺联合的高危移植变成了现实。在悉尼的Stvincent医院，环孢素A的联合治疗方案使心脏移植1年存活率达到85%～90%。
2.1.4 应用于胰腺移植：由于环孢素A的临床应用，使得胰腺移植取得显著成效。在有些移植中心，胰、肾联合移植的移植物存活率超过80%，受者存活率超过85%，术后多应用环孢素A+硫唑嘌呤+强的松三联用药。
2.1.5 应用于骨髓移植：骨髓移植后，出现GVHD是主要并发症之一，应用环孢素A预防GVHD的发生，已广泛推广。实践证明，环孢素A与甲强龙合用降低了GVHD的发生率和严重程度，提高了患者的生存率。 虽然环孢素A的出现是20年来器官移植的最重大进展，且直到80年代中期，大部分免疫抑制治疗方案是以环孢素A作为基础的，但环孢素A具有明显的毒性，这就是为什么至今仍用三联用药防治排斥反应的主要原因。临床上多用环孢素A、硫唑嘌呤、强的松或环孢素A、骁悉、强的松，其目的是减少剂量和降低个别药物的毒性。环孢素A常见副作用是肾毒性、肝毒性、高血糖、神经损害、诱发感染和引起肿瘤。虽然以环孢素A为基础的免疫抑制方案在移植物1年存活率方面取得了较好的效果，但不可逆的慢性排斥反应问题仍然不能解决。大剂量应用免疫抑制剂虽有进一步的效果，但副作用的增加、免疫系统过度抑制和伴随的感染限制了它的应用。
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2.2 骁悉 骁悉(霉酚酸酯)是霉酚酸的酯类衍生物，具有较强的免疫抑制作用。1996年，欧洲、加拿大和澳洲联合多中心双盲随机临床试验表明，骁悉+强的松+环孢素A组与硫唑嘌呤+强的松+环孢素A组比较，骁悉组使肾移植急性排斥反应发生率降低近50%，并显著降低肾移植治疗的失败率。美国临床应用骁悉发现，骁悉可逆转常规免疫抑制治疗无效的血管性排斥，从而避免移植肾失功。骁悉无其它免疫抑制剂具有的肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用，无高血压、糖尿病、胰腺炎、骨质疏松等副反应。骁悉与其他免疫抑制剂协同增强抗排斥能力的同时可减少皮质类固醇、抗淋巴细胞抗体的用药次数，降低其他药物的非免疫反应类毒性。由于上述种种原因，尽管环孢素A的发现及临床应用在器官移植中取得了肯定的成效，但探索新的、有效的、安全的、毒副作用小的免疫抑制剂的工作一直在继续。
3 普乐可复时代
1984年，日本首次从土壤“筑波链霉菌”的肉汤发酵物中提取出FK506，其化学结构属23元环内酯类抗生素。1989年，第1篇有关普乐可复(FK506)临床应用文献的发表，宣告新免疫抑制剂的发现，使器官移植进入了另一个新时代。它的出现是器官移植的第3个重要进展。FK506早期临床研究在日本和美国进行。日本首先用FK506成功地逆转肝移植受体的免疫排斥反应，在110例肝移植受体中，将FK506作为主要的免疫抑制剂，除10例需进行第2次或第3次移植外，92%的患者术后存活6个月～12个月，与环孢素A治疗组进行历史对照，患者存活率明显增高，并且排斥反应发生较少，同时还可以减少类固醇的用量。1989年，1篇有关10例肝移植受者的应用文献报道，这10例受者发生了环孢素A、类固醇激素或其他药物所不能控制的排斥反应，但在应用FK506后，其中7例排斥反应被逆转。1991年，另有1篇文献对140例病人应用FK506成功逆转环孢素A治疗无效而产生的排斥反应进行了报道。直至1995年，大约有100篇文献对多种器官(包括肝脏、肾脏、心脏、心肺联合和胰腺)移植应用FK506逆转排斥反应进行了报道。这些文献均显示，应用环孢素A后所出现的排斥反应，有65%～80%可被FK506逆转，没有1篇文献否认这一药物的显著疗效。FK506的优点还在于它对肝细胞的增生作用使之对肝移植更为有利，并且不会产生如环孢素A那样的一些组织增生的副作用。普乐可复的应用不仅使肾脏、肝脏、心脏和肺的移植效果得到较大的改善，它还使小肠及其他所有的腹腔脏器移植首次成为可能。尽管这些技术还不够完善，但存活率已超过50%，且在不断提高。如果采用环孢素A，这些外科手术是不可能实施的。FK506的临床应用适应症有：移植后立即应用预防急性排斥反应；当环孢素A导致肝、肾毒性损害时转换用药；当发生急性肾小管坏死或难治性排斥反应而激素冲击治疗无效时，作抢救性治疗；当发生移植肾慢性排斥反应时。
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美国匹茨堡进行了FK506和环孢素A最早的随机对照试验，结果证明，FK506具有许多优点，并且没有增加肾衰、感染、糖尿病等并发症及其他主要副作用的发生率。应用FK506治疗的患者急性排斥反应的发生率、再次移植率降低，类固醇激素的用量减少，这一结论在近期的研究中也得到证实。
3.1 应用于肝移植 美国12个研究中心筛选598例首次肝脏移植的病人进行研究，其中FK506组263例，环孢素A组266例，结果均显示，FK506相对于传统的以环孢素A为基础的免疫抑制治疗方案来讲，具有明显的优势——表现在急性耐皮质类固醇性、难治性急性和慢性排斥反应的低发生率上。在排斥反应明显减少的同时，皮质类固醇的用量也明显减少。FK506组较低的皮质类固醇用量，也可显著降低与这些药物相关的危险性。而且FK506组较低的感染发生倾向，对进行免疫抑制治疗的患者大有裨益。研究证实，以FK506为基础的治疗方案，运用于预防肝脏移植的排斥反应效果较环孢素A优越，且FK506有亲肝效应，可促进肝细胞的再生和修复。
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3.2 应用于肾移植 在肾移植中，欧洲多中心就FK506的有效性和安全性，比较了在首次肾移植术后6周环孢素A与FK506分别联用低剂量强的松及硫唑嘌呤之间的差别。试验表明了预防排斥反应的临床成绩，特别是与环孢素A比较，FK506显示较低的急性排斥发生率和较少需要降血压治疗。美国多中心肾脏研究在美国肾移植领域开展，该研究比较以FK506为基础的和以环孢素A为基础的免疫抑制治疗，所选用的为尸体供肾。研究结果表明，以FK506为基础的免疫抑制疗法较传统的以环孢素A为基础的疗法有较多潜在的优势，如对辅助免疫抑制治疗需要的减少，急性排斥反应和激素抵抗的排斥反应的发生率降低。这些对排斥反应、对移植物存活的影响具有深远的、重要的预后意义。
总之，与常规免疫抑制剂治疗相比，应用FK506具有移植患者生存率和移植物存活率高、急性排斥反应发生率低、对类固醇相对无依赖性、低感染率及副作用较少等特点，使FK506在器官移植中具有广阔的应用前景。在过去的10多年中，器官移植数目不断增长，总体来讲，器官移植已越来越成为一种常规手段。科学家们正在努力研究高效、低毒的免疫抑制剂，新免疫抑制剂的开发和应用，必将对器官移植起到重要的推动作用。, http://www.100md.com
1硫唑嘌呤时代
1954年，人类第1例同卵双生子间肾脏移植的手术取得成功以后，至今40多年，医学家们在器官移植方面的研究有了许多重大的突破。1963年，人类施行了第1例成功的人体肝脏移植，但在之后的10年内肝脏移植未能广泛开展。原因在于器官移植后，随之而来的是移植受者的血液淋巴系统识别移植物，并视其为外来异物而引发的免疫反应，这种效应称排斥反应或宿主抗移植物的应答。后果是导致移植物被破坏，因而移植物的排斥反应仍然是影响移植受者长期存活的重要因素。为了防止排斥，科学家们努力寻找调整受体免疫应答的有效措施，全身性放射治疗是最早采取的抗排斥手段，人们试着运用全身X线照射处理移植受体，但临床疗效甚微。1960年，早期开始应用氨甲蝶呤和环磷酰胺于活体肾移植病人，排斥时则给予泼尼松，但病人5个月后因药物毒、副作用而死亡。同年，6-硫基嘌呤被用作抗排斥药物，但它会导致造血机能受损，此后被硫唑嘌呤取代。硫唑嘌呤与强的松联用具有协同作用，可干扰免疫反应的不同阶段，可逆转已经产生的排斥反应。硫唑嘌呤的开发利用使器官移植取得了第1次突破性进展，这2种药物成为移植手术后的免疫抑制剂近20年之久。期间，许多发达国家成立了多个肾移植中心，尽管那时的观察结果还不够深入，但已为肾移植，甚至为所有器官移植奠定了基础。但是，直到70年代末，硫唑嘌呤和强的松联合应用作为维持免疫抑制治疗肾移植的1年存活率只有50%左右，且它们联用的结果还不足以使肝脏和其它一些器官移植成功，仅适用于肾移植的病人。另外，这类药物由于选择性不高，有一定的毒性——主要为骨髓造血系统的抑制和胃肠道粘膜损害。
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2 环孢素A时代
2.1 环孢素A
1978年，英国首次将环孢素A用于临床肾移植，取得了令人满意的结果，存活率明显提高。环孢素A的问世是现代器官移植的一座新的里程碑，它的临床应用是20年来器官移植的最重大进展。1981年，在肝脏移植中联合应用环孢素A和强的松，突破性地使多数接受移植者存活了相当长的时间。在环孢素A时代出现了各种器官移植，除肝脏移植得以广泛开展之外，心脏、心肺联合、胰、骨髓等器官的移植也不断涌现。
2.1.1 应用于肾移植：环孢素A可治疗肾移植病人，移植1年存活率比传统用药(硫唑嘌呤+强的松)提高20%～30%以上，3年和5年存活率也明显提高。据报道，由于环孢素A的应用，肾移植患者肾的1年存活率由52%提高到72%。在第二届国际环孢素A会议上，人们比较了单用和多联用药方法，结果各有利弊。单用或联用均有约10%～20%的移植肾因排斥反应在术后1年内丧失功能。自从1984年环孢素A开始在我国应用，至1992年底，我国共有9594例肾移植患者接受了环孢素A治疗，肾移植受者的1年和2年存活率分别达到93.7%及78.8%。
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2.1.2 应用于肝移植：在开展肝移植的早期，术后第1年的肝移植死亡率相当惊人。直到1980年，环孢素A和激素的联合应用，才使存活率比以前提高了1倍，从35%提高到72%。
2.1.3 应用于心脏和心肺移植：由于环孢素A的问世，使过去不能进行的心脏和心肺联合的高危移植变成了现实。在悉尼的Stvincent医院，环孢素A的联合治疗方案使心脏移植1年存活率达到85%～90%。
2.1.4 应用于胰腺移植：由于环孢素A的临床应用，使得胰腺移植取得显著成效。在有些移植中心，胰、肾联合移植的移植物存活率超过80%，受者存活率超过85%，术后多应用环孢素A+硫唑嘌呤+强的松三联用药。
2.1.5 应用于骨髓移植：骨髓移植后，出现GVHD是主要并发症之一，应用环孢素A预防GVHD的发生，已广泛推广。实践证明，环孢素A与甲强龙合用降低了GVHD的发生率和严重程度，提高了患者的生存率。 虽然环孢素A的出现是20年来器官移植的最重大进展，且直到80年代中期，大部分免疫抑制治疗方案是以环孢素A作为基础的，但环孢素A具有明显的毒性，这就是为什么至今仍用三联用药防治排斥反应的主要原因。临床上多用环孢素A、硫唑嘌呤、强的松或环孢素A、骁悉、强的松，其目的是减少剂量和降低个别药物的毒性。环孢素A常见副作用是肾毒性、肝毒性、高血糖、神经损害、诱发感染和引起肿瘤。虽然以环孢素A为基础的免疫抑制方案在移植物1年存活率方面取得了较好的效果，但不可逆的慢性排斥反应问题仍然不能解决。大剂量应用免疫抑制剂虽有进一步的效果，但副作用的增加、免疫系统过度抑制和伴随的感染限制了它的应用。
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2.2 骁悉 骁悉(霉酚酸酯)是霉酚酸的酯类衍生物，具有较强的免疫抑制作用。1996年，欧洲、加拿大和澳洲联合多中心双盲随机临床试验表明，骁悉+强的松+环孢素A组与硫唑嘌呤+强的松+环孢素A组比较，骁悉组使肾移植急性排斥反应发生率降低近50%，并显著降低肾移植治疗的失败率。美国临床应用骁悉发现，骁悉可逆转常规免疫抑制治疗无效的血管性排斥，从而避免移植肾失功。骁悉无其它免疫抑制剂具有的肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用，无高血压、糖尿病、胰腺炎、骨质疏松等副反应。骁悉与其他免疫抑制剂协同增强抗排斥能力的同时可减少皮质类固醇、抗淋巴细胞抗体的用药次数，降低其他药物的非免疫反应类毒性。由于上述种种原因，尽管环孢素A的发现及临床应用在器官移植中取得了肯定的成效，但探索新的、有效的、安全的、毒副作用小的免疫抑制剂的工作一直在继续。
3 普乐可复时代
1984年，日本首次从土壤“筑波链霉菌”的肉汤发酵物中提取出FK506，其化学结构属23元环内酯类抗生素。1989年，第1篇有关普乐可复(FK506)临床应用文献的发表，宣告新免疫抑制剂的发现，使器官移植进入了另一个新时代。它的出现是器官移植的第3个重要进展。FK506早期临床研究在日本和美国进行。日本首先用FK506成功地逆转肝移植受体的免疫排斥反应，在110例肝移植受体中，将FK506作为主要的免疫抑制剂，除10例需进行第2次或第3次移植外，92%的患者术后存活6个月～12个月，与环孢素A治疗组进行历史对照，患者存活率明显增高，并且排斥反应发生较少，同时还可以减少类固醇的用量。1989年，1篇有关10例肝移植受者的应用文献报道，这10例受者发生了环孢素A、类固醇激素或其他药物所不能控制的排斥反应，但在应用FK506后，其中7例排斥反应被逆转。1991年，另有1篇文献对140例病人应用FK506成功逆转环孢素A治疗无效而产生的排斥反应进行了报道。直至1995年，大约有100篇文献对多种器官(包括肝脏、肾脏、心脏、心肺联合和胰腺)移植应用FK506逆转排斥反应进行了报道。这些文献均显示，应用环孢素A后所出现的排斥反应，有65%～80%可被FK506逆转，没有1篇文献否认这一药物的显著疗效。FK506的优点还在于它对肝细胞的增生作用使之对肝移植更为有利，并且不会产生如环孢素A那样的一些组织增生的副作用。普乐可复的应用不仅使肾脏、肝脏、心脏和肺的移植效果得到较大的改善，它还使小肠及其他所有的腹腔脏器移植首次成为可能。尽管这些技术还不够完善，但存活率已超过50%，且在不断提高。如果采用环孢素A，这些外科手术是不可能实施的。FK506的临床应用适应症有：移植后立即应用预防急性排斥反应；当环孢素A导致肝、肾毒性损害时转换用药；当发生急性肾小管坏死或难治性排斥反应而激素冲击治疗无效时，作抢救性治疗；当发生移植肾慢性排斥反应时。
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美国匹茨堡进行了FK506和环孢素A最早的随机对照试验，结果证明，FK506具有许多优点，并且没有增加肾衰、感染、糖尿病等并发症及其他主要副作用的发生率。应用FK506治疗的患者急性排斥反应的发生率、再次移植率降低，类固醇激素的用量减少，这一结论在近期的研究中也得到证实。
3.1 应用于肝移植 美国12个研究中心筛选598例首次肝脏移植的病人进行研究，其中FK506组263例，环孢素A组266例，结果均显示，FK506相对于传统的以环孢素A为基础的免疫抑制治疗方案来讲，具有明显的优势——表现在急性耐皮质类固醇性、难治性急性和慢性排斥反应的低发生率上。在排斥反应明显减少的同时，皮质类固醇的用量也明显减少。FK506组较低的皮质类固醇用量，也可显著降低与这些药物相关的危险性。而且FK506组较低的感染发生倾向，对进行免疫抑制治疗的患者大有裨益。研究证实，以FK506为基础的治疗方案，运用于预防肝脏移植的排斥反应效果较环孢素A优越，且FK506有亲肝效应，可促进肝细胞的再生和修复。
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3.2 应用于肾移植 在肾移植中，欧洲多中心就FK506的有效性和安全性，比较了在首次肾移植术后6周环孢素A与FK506分别联用低剂量强的松及硫唑嘌呤之间的差别。试验表明了预防排斥反应的临床成绩，特别是与环孢素A比较，FK506显示较低的急性排斥发生率和较少需要降血压治疗。美国多中心肾脏研究在美国肾移植领域开展，该研究比较以FK506为基础的和以环孢素A为基础的免疫抑制治疗，所选用的为尸体供肾。研究结果表明，以FK506为基础的免疫抑制疗法较传统的以环孢素A为基础的疗法有较多潜在的优势，如对辅助免疫抑制治疗需要的减少，急性排斥反应和激素抵抗的排斥反应的发生率降低。这些对排斥反应、对移植物存活的影响具有深远的、重要的预后意义。
总之，与常规免疫抑制剂治疗相比，应用FK506具有移植患者生存率和移植物存活率高、急性排斥反应发生率低、对类固醇相对无依赖性、低感染率及副作用较少等特点，使FK506在器官移植中具有广阔的应用前景。在过去的10多年中，器官移植数目不断增长，总体来讲，器官移植已越来越成为一种常规手段。科学家们正在努力研究高效、低毒的免疫抑制剂，新免疫抑制剂的开发和应用，必将对器官移植起到重要的推动作用。, http://www.100md.com